1. 沙门氏菌研究释放细菌治疗肠癌的潜力

李永洁

这项发表在《EMBO分子医学》杂志上的新研究研究了结直肠癌小鼠T细胞对一种特殊设计的安全形式沙门氏菌的反应。利用沙门氏菌（Salmonella）等细菌来治疗癌症一直是先前研究的重点，以寻找对抗这种疾病的新方法。然而，细菌治疗的成功率有限，因为虽然它们确实对肿瘤细胞的生长有抑制作用，但它们也抑制了我们免疫系统中对抗肿瘤必不可少的一部分。现在，这项新的研究已经确定了导致免疫系统受到抑制的机制，并提供了克服问题的解决方案。 研究小组发现，沙门氏菌可以阻止T细胞发挥作用，阻止结直肠癌细胞的生长。T细胞是帮助保护身体免受感染和癌症的关键免疫细胞。在英国，肠癌是导致癌症死亡的第二大常见原因。英国每年约有16800人死亡。寻找新的方法来应对这种疾病至关重要。苏格兰受该病影响较大，每年约有4000人被诊断出患有该病。 研究小组发现，沙门氏菌消耗了一种称为天冬酰胺的氨基酸，这种氨基酸可以抑制肿瘤的生长，但也可以通过阻止T细胞的代谢过程来抑制T细胞。研究人员认为，沙门氏菌可以进一步工程化，与人体免疫系统一起工作，使T细胞可以攻击细菌旁边的癌细胞。

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发布时间: 2024-11-21

2. 血清纤维蛋白原/白蛋白比值预测急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后住院期间新发房颤的风险:一项回顾性研究

黄雅兰

背景:新发心房颤动(NOAF)是急性心肌梗死(AMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的常见不良后果，并与住院时间和预后密切相关。近年来，血清纤维蛋白原/白蛋白比(FAR)作为炎症和血栓形成的新生物标志物，已被用于预测冠状动脉疾病的严重程度和预后。我们的研究旨在调查AMI患者PCI术后住院期间FAR和NOAF的关系。 方法:回顾性分析670例急性心肌梗死患者PCI术后住院期间和随访期间NOAF的发生率。收集的数据包括患者年龄、性别、体重指数、病史、当前药物治疗、心力衰竭、实验室检查、罪犯血管、超声心动图特征和AMI类型。入选患者被分为NOAF组和非NOAF组。比较两组患者的基线特征，并使用logistic回归分析和受试者工作特征曲线评估FAR和NOAF之间的预测相关性。 结果:53名(7.9%)患者在住院期间发生NOAF。除了年龄较大、中性粒细胞计数较高、左心房较大、入院时Killip分级较差、体重指数较低、血小板计数较低、左心室射血分数较低和目标性左旋支动脉疾病外，NOAF的发生与FAR较高独立相关。FAR对住院期间NOAF的发生表现出更好的预测值(曲线下面积，0.732；95%置信区间，0.659-0.808)。 结论:FAR是预测急性心肌梗死患者PCI术后住院期间NOAF风险的可靠工具，比单独使用血清纤维蛋白和血清白蛋白水平具有更好的预测价值。

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发布时间: 2023-09-12

3. SLC25A48控制线粒体胆碱的输入和代谢

黄雅兰

胆碱是磷脂、神经递质和一碳代谢的生物合成的必需营养素，其关键步骤是将其输入线粒体。然而，潜在的机制和生物学意义仍然知之甚少。在这里，我们报道了SLC25A48，一种以前未被鉴定的线粒体内膜载体蛋白，控制线粒体胆碱转运和胆碱衍生的甲基供体的合成。我们发现SLC25A48是棕色脂肪产热、线粒体呼吸和线粒体膜完整性所必需的。胆碱通过SLC25A48摄取到线粒体基质中促进了甜菜碱和嘌呤核苷酸的合成，而SLC25A48的缺失导致了线粒体活性氧物质的产生增加和线粒体脂质失衡。值得注意的是，携带SLC25A48基因单核苷酸多态性的人类细胞和缺乏SLC25A48的癌细胞表现出线粒体胆碱输入减少、氧化应激增加和细胞增殖受损。总之，这项研究表明SLC25A48调节线粒体胆碱分解代谢、生物能学和细胞存活。

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发布时间: 2024-09-29

4. 避免在医院接受皮下注射速尿治疗恶化的心力衰竭:一项初步研究(家庭-心力衰竭)

黄雅兰

背景 慢性心力衰竭(HF)患者需要在不住院的情况下治疗充血恶化。 目标 这项初步研究评估了一种新型皮下(SC)呋塞米制剂与常规治疗相比对充血恶化的门诊患者的疗效。 方法 与常规治疗(UC)相比，慢性心力衰竭和充血恶化的参与者被随机开放标签2:1地SC呋塞米。通过追踪体重来估计减充血。主要终点是30天心血管死亡、心力衰竭事件和N-末端B型利钠肽前体变化分层复合的胜率。次要终点包括呼吸困难严重程度、功能能力和生活质量。 结果 34名参与者随机接受速尿SC治疗，17名接受UC治疗。皮下注射呋塞米导致体重下降幅度更大:第3天组间最小均方变化差异为2.02kg(95% CI:3.9至0.14；P = 0.035)。SC呋塞米与UC的比值为1.11 (95%可信区间:0.48-2.50；P = 0.806)。在7点呼吸困难评分(P = 0.017)和6分钟步行试验(P = 0.032)中出现了有利于SC呋塞米的显著组间最小二乘均值差异，堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)-12总体汇总评分趋势为9.15(95% CI:1.95-20.3；P = 0.106)。SC呋塞米最常见的相关不良事件是轻度输注部位疼痛(11.8%)。 结论 SC呋塞米可增加心力衰竭和充血恶化患者的体重减轻。在这项试点研究中，复合主要终点没有统计学意义。然而，呼吸困难评分和功能能力改善的发现，以及KCCQ-12评分的有利趋势，保证了进一步的调查，以进一步证明SC呋塞米作为住院治疗替代方案的临床价值(在家-HF[避免在医院使用呋塞米治疗心力衰竭充血-一项试点研究]；NCT04593823)

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发布时间: 2024-11-21

5. BL-B01D1，一种首个EGFR-her 3双特异性抗体-药物缀合物，用于局部晚期或转移性实体瘤患者:一项人类首次、开放、多中心、1期研究

黄雅兰

背景 抗体-药物缀合物在实体瘤的治疗中具有有前途的临床活性。BL-B01D1是一种一流的EGFR-her 3双特异性抗体-药物缀合物。我们旨在评估BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。 方法 这项首次在人类中进行的、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩大的1期试验在中国的七家医院进行，招募了18-75岁的患者(剂量递增；1a期)或18岁以上(剂量扩大；1b)期，预期寿命至少为3个月，东部肿瘤协作组的表现状态为0-1，组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性实体瘤，在当前的标准治疗中有所进展。在1a期i3+3设计中，患者以三种不同的方案静脉注射BL-B01D1:每周0.27mg/kg、1.5mg/kg和3.0mg/kg；在每3周每个周期的第1天和第8天分别给药2±5毫克/千克、3±0毫克/千克和3±5毫克/千克；或每3周在每个周期的第1天服用5 0 mg/kg和6 0 mg/kg。1a期的主要目标是确定安全性、最大耐受剂量和剂量限制毒性。在1b期，患者接受两种方案的治疗:每3周第1天和第8天2 5和3 0 mg/kg，或每3周第1天4 5、5 0和6 0 mg/kg。1b期的主要目的是评估BL-B01D1的安全性和推荐的2期剂量，客观缓解率是一个关键的次要终点。对所有有安全性记录且至少接受一剂BL-B01D1的患者进行了安全性分析。在活性分析集中评估抗肿瘤活性，该分析集包括每3周接受至少一剂BL-B01D1的所有患者。该试验在中国药物试验中心(CTR20212923)和ClinicalTrials.gov(NCT 05194982)注册，招募正在进行中。 发现 在2021年12月8日至2023年3月13日期间，195名患者(133名[65%]男性和62名[32%]女性；1a期25例，1b期170例)，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌，1例颌下淋巴上皮瘤样癌。在1a期，观察到四种剂量限制性毒性(两种为每周3.0毫克/千克，两种为每3周第1天和第8天3.5毫克/千克；全部为发热性中性粒细胞减少症)，因此最大耐受剂量在每3周的第1天和第8天达到3 0 mg/kg，在每3周的第1天达到6 0 mg/kg。195名患者中有139名(71%)发生了3级或更严重的治疗相关不良事件；最常见的是中性粒细胞减少症(91例[47%])、贫血(76例[39%])、白细胞减少症(76例[39%])和血小板减少症(63例[32%])。52名(27%)患者减少了剂量，5名(3%)患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。一名患者被报告患有间质性肺病。3例(2%)患者出现治疗相关死亡(1例因肺炎，1例因感染性休克，1例因骨髓抑制)。在174名接受活动性评估的患者中，中位随访时间为6 9个月(IQR 45–89)和60个月(34%；95%的CI 27–42)患者有客观反应。 解释 我们的结果表明，BL-B01D1在广泛和重度治疗的晚期实体瘤中具有初步的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。基于1a期和1b期的安全性和抗肿瘤活性数据，选择每3周第1天和第8天的2 5 mg/kg作为中国患者的推荐2期剂量。

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发布时间: 2024-06-13

6. 研究人员发现香烟烟雾会改变微生物群落，并加重流感的严重程度

李永洁

研究人员早就知道，香烟烟雾有害健康，且与多种呼吸道疾病有关。香烟烟雾会促进慢性肺部疾病的发展，并增加患流感相关疾病的风险。最近，科学家们已经证明，香烟烟雾也与口咽微生物群组成的紊乱有关，但这种紊乱的相关性尚不清楚。口咽包括软腭、喉咙的侧壁和后壁、扁桃体和舌背。 在一项新研究中，研究人员发现，长期暴露于香烟环境中的小鼠，其肠道和口咽微生物群落发生了变化。为了探究吸烟与微生物群落紊乱之间的关系，研究人员将小鼠暴露于香烟烟雾中，然后将暴露于香烟烟雾的小鼠和暴露于空气中的小鼠（对照组）与无菌小鼠进行共同饲养。这样，微生物群落就可以从供体小鼠转移到无菌小鼠身上。原始无菌小鼠被来自暴露于烟雾或空气中的小鼠的细菌定植。随后，科学家们用甲型流感病毒感染这些受体小鼠，并监测疾病的进程。研究人员发现，那些从暴露于烟雾的小鼠身上接受细菌的原始无菌小鼠，其疾病进程更为严重，这通过体重减轻的增加来衡量。此外，还发现病毒感染与口咽微生物群组成的显著变化有关，特别是在感染后的第四天和第八天。该研究设计使得我们能够将紊乱微生物群的影响与实际香烟烟雾暴露的免疫调节作用区分开来。

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发布时间: 2024-11-21

7. 阻力训练和中等至高强度体力活动与男性气流受限患者临床结果的关系

李永洁

建议慢性病患者进行有氧中高强度体力活动（MVPA）。然而，除了中高强度体力活动（MVPA）外，阻力训练（RT）与慢性阻塞性肺疾病患者的睡眠持续时间以及呼吸道症状之间的关系尚未得到深入探究。本研究采用基于人群的横断面研究，数据来源于2014年至2019年的韩国国家健康与营养调查。共确定了61754名个体，并选择了从事有氧MVPA且存在气流受限（FEV1/FVC<0.7）的男性（n=794）。对睡眠问题（≤5或≥9小时）、慢性咳嗽和慢性痰的加权百分比和比值比（OR）进行了估计。采用多变量校正的复杂样本逻辑回归模型计算OR和95%置信区间（CI）。使用预测值（%pred）≥80与<80的用力呼气量（FEV1）%进行亚组分析。与仅进行有氧MVPA的男性相比，进行有氧MVPA+RT的男性出现睡眠问题、慢性咳嗽和慢性痰的比例更低。与仅进行有氧MVPA的男性相比，进行有氧MVPA+RT的男性出现睡眠问题的多变量校正OR为0.44（95%CI 0.25-0.77）。慢性咳嗽和痰的OR分别为0.35（95%CI 0.13-0.94）和0.51（95%CI 0.30-0.87）。这些关联仅在FEV1<80%pred的个体中具有显著性。与仅进行有氧MVPA的男性相比，进行有氧MVPA+RT的男性睡眠时间更合适，且慢性咳嗽和痰减少。这在FEV1<80%pred的个体中更为明显。

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发布时间: 2024-11-21

8. CDC调查禽流感变异是否会影响疫苗储备

李永洁

美国疾病控制与预防中心正在调查，在发现最近的病毒突变后，美国禽流感疫苗库存是否仍与病毒相匹配。 美国疾病控制与预防中心（CDC）周五表示，在对加利福尼亚州三名感染者的样本进行测序后，他们发现了这种通常被称为H5N1的病毒中存在的基因变化。美国最大的乳制品州本月已确认六例人类病例，使美国今年感染病例总数达到20例。几乎所有病例都是与患病动物接触过的工人。这些病毒与目前在奶牛中传播的病毒密切相关，它们携带的突变可能会对国家禽流感疫苗的储备产生影响。疾病预防控制中心表示，正在检查其现有的候选疫苗储备是否仍与这些病毒相匹配。 随着全国家禽和奶牛中禽流感疫情的蔓延，美国一直在加大禽流感疫苗的供应量。目前，已有14个州的约300个奶牛群受到影响。尽管尚未发现人与人之间的传播，但政府已经建立了480万剂疫苗的储备库，以防病毒带来的风险增加。政府的目标是在2025年第一季度内拥有1000万剂疫苗。此外，政府还支持Moderna股份有限公司开发mRNA禽流感疫苗。

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发布时间: 2024-11-21

9. 碰撞遗传过程如何驱动侵袭性癌症

李永洁

芝加哥大学和加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的癌症研究人员发现，某些基因的突变会导致DNA错误的积累，从而导致一种特定类型的遗传变化，称为大串联重复（TDs），这可能是由两个关键细胞过程（转录和DNA复制）的碰撞引起的。 了解导致TDs的特定类型的DNA损伤可能为开发针对具有这些特定遗传改变的癌症的治疗开辟新途径。 芝加哥大学本·梅癌症研究系助理教授杨立兴博士与加州大学旧金山分校的研究人员合作，试图鉴定TRC水平高的肿瘤，以探索针对复制、转录和DNA损伤修复的治疗选择。通过全基因组测序通过对数千个肿瘤样本的分析，研究人员发现了多种结构变异，包括核苷酸缺失、重复和易位（DNA的一部分被重新定位到另一部分）。每个肿瘤都有多种结构变异，但这些变化往往发生在亚群中，因为产生这些变异的方法很多。例如，黑色素瘤是由紫外线照射引起的,烟草致癌物或紫外线引起的突变是不同的，因为许多不同的因素和细胞机制有助于突变的发展。

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发布时间: 2024-11-21

10. PAK3通过SREBP1c加重肥胖性心肌病患者的心脏脂肪毒性

黄雅兰

肥胖诱导的心肌细胞脂质超载导致深度氧化应激和心肌病，最终导致心力衰竭。在本研究中，我们研究了脂质在心肌细胞中积聚的新机制，并寻求相关的治疗策略。P21活化激酶3 (PAK3)在肥胖的人心肌，鼠心脏和心肌细胞中分别在饮食或脂肪酸诱导的应激下升高。心脏特异性过度表达PAK3的小鼠在饮食应激时更易发生心脏功能障碍，至少部分原因是心肌内毒性脂质沉积增加。在机制上，PAK3通过激活心肌细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖体蛋白S6激酶β-1 (S6K1)途径，促进固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP1c)的核表达，导致脂质基因谱异常，脂质过量积累和氧化应激。更重要的是，PAK3基因敲除减弱了脂肪酸诱导的大鼠和人类心肌细胞的脂毒性和细胞死亡。更重要的是，S6K1或SREBP1c抑制剂减轻了肥胖应激下PAK3触发的细胞内脂质超载和心脏功能障碍。总的来说，我们已经证明PAK3损害心肌脂质稳态，而抑制心脏脂肪毒性减轻心脏功能障碍。我们的研究为改善肥胖性心肌病提供了一个有希望的治疗策略。 文章亮点 肥胖会增加心脏功能障碍的风险；然而，有效的治疗仍然缺乏。在这里，我们研究了肥胖性心肌病的潜在机制。 我们发现，在肥胖人类和小鼠模型的心肌中，PAK3的表达增加。PAK3上调通过激活mTOR和S6K1介导核SREBP1c，导致心肌脂质超载。 抑制PAK3和S6K1途径或SREBP1c可防止脂毒性，并对心肌细胞存活产生有益影响。 体内药理学抑制S6K1和SREBP1c被证明在调节心脏脂质稳态和延缓肥胖性心肌病进展方面是有效的。

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发布时间: 2024-11-21

11. 运动中相对能量缺乏小鼠模型的多器官转录组图谱

黄雅兰

能量摄入不足以满足身体活动的能量消耗需求会导致全身神经内分泌和代谢异常，表现为活动依赖性厌食症和运动中的相对能量缺乏(red)。red影响超过40%的运动员，然而缺乏潜在的分子变化一直是更好地了解red及其治疗的障碍。为了评估对能量缺乏反应的分子变化，我们实施了“运动换食物”的范式，其中食物奖励的大小由转轮运动决定。通过使用这种范式，我们在高体力活动并逐渐减少食物摄入的雌性和雄性小鼠中复制了red的几个方面，这导致体重减轻，骨骼健康受损，器官特异性质量变化，以及静息-活动模式改变。通过整合19个不同器官的转录组，我们提供了一个全面的数据集，这将指导未来对red的理解，并可能为代谢健康和(运动)表现提供重要的意义。

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发布时间: 2024-09-29

12. 葡萄糖通过调节胰腺α细胞中脂肪酸的氧化来控制胰高血糖素的分泌

黄雅兰

全身葡萄糖稳态通过胰岛分泌胰高血糖素和胰岛素来协调。当葡萄糖水平低时，α细胞释放出胰高血糖素来刺激肝脏产生葡萄糖。然而，调节胰腺α细胞分泌胰高血糖素的机制仍不清楚。在这里，我们表明在α细胞中，脂肪酸氧化和葡萄糖代谢之间的相互作用控制着胰高血糖素的分泌。胰高血糖素分泌的葡萄糖依赖性抑制依赖于丙酮酸脱氢酶和肉毒碱棕榈酰转移酶1a活性以及通过增加葡萄糖降低线粒体脂肪酸氧化。这导致细胞内ATP减少，并导致膜复极和胰高血糖素分泌抑制。这些发现为α细胞的代谢调节提供了一个新的框架，其中葡萄糖对脂肪酸氧化的调节解释了胰高血糖素分泌的刺激和抑制。 文章亮点 已经清楚的是，胰高血糖素分泌和α细胞功能的失调在糖尿病的发展中起重要作用，但是我们不知道胰高血糖素的分泌是如何调节的。 这里我们问葡萄糖是否抑制α细胞中脂肪酸的氧化来调节胰高血糖素的分泌。 我们发现脂肪酸氧化是葡萄糖通过减少ATP抑制胰高血糖素分泌所必需的。 这些发现为葡萄糖调节胰高血糖素分泌提供了一个新的框架。

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发布时间: 2023-10-12

13. 编码血清素受体 17619600B （HTR2B） 的基因中的变体 rs2 增加了妊娠糖尿病的风险：病例对照研究

黄雅兰

背景： 在怀孕期间，母体胰岛素抵抗的增加通过母体胰腺β细胞的增生和功能增加来补偿;这种代偿机制的失败与妊娠糖尿病（GDM）有关。血清素参与β细胞适应，作用于催乳素途径的下游;怀孕小鼠中血清素受体B（HTR2B）信号传导的阻断损害了β细胞扩增并导致葡萄糖耐受不良。因此，鉴于血清素能系统对β细胞适应怀孕期间增加的胰岛素需求的重要性，我们假设编码HTR2B的基因中的遗传变异（单核苷酸多态性[SNPs]）可能会影响发生GDM的风险。 方法： 这是一项病例对照研究。采用实时聚合酶链反应对4973377例GDM女性和765458例无GDM孕妇进行基因分型，对HTR10187149B中的10194776个SNPs（rs17619600、rs2、rs453、rs443和s<>）进行基因分型。 结果： 在共显模型中，只有SNP rs17619600的次要等位基因C增加了GDM的风险（比值比[OR] 2.15;95%置信区间[CI] 1.53-3.09;P < 0.0001）和罕见的显性模型（OR 2.32;置信区间 1.61-3.37;P < 0.0001）。SNPs与胰岛素使用、母亲体重增加、新生儿体重或产后口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果之间没有发现关联。在整个人群中，与 rs17619600 的 TT 基因型携带者相比，XC 基因型（罕见显性模型）的携带者在 OGTT 期间表现出更高的血浆葡萄糖曲线下面积 （AUC），用于诊断目的。 结论： HTR17619600B基因中的SNP rs2影响葡萄糖稳态，可能影响胰岛素释放，次要等位基因C的存在与GDM风险较高有关。

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发布时间: 2023-08-01

14. 通过巨噬细胞吞噬作用抑制肿瘤细胞乳酸生成信号通路根除鼠PTEN/p53缺陷型侵袭性变异型前列腺癌

黄雅兰

目的: 约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌患者出现PTEN功能丧失/PI3K通路过度激活，导致多种恶性肿瘤的治疗效果不佳和对免疫检查点抑制剂的耐药性。我们之前在前列腺特异性PTEN/p53基因工程小鼠(p B- Cre；PTENfl/flTrp53fl/fl GEM)在40%对雄激素剥夺治疗(ADT)/PI3K抑制剂(PI3Ki)/PD-1抗体(aPD-1)组合耐药的小鼠中证实了反馈Wnt/β-连环蛋白信号激活，导致肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)之间乳酸盐串扰、组蛋白乳酸化(H3K18lac)和TAM内吞噬细胞抑制的恢复。在这里，我们针对ADT/PI3Ki/aPD-1联合耐药的免疫代谢机制，目的是在PTEN/p53缺陷型前列腺癌中实现持久的肿瘤控制。 实验设计: p B- Cre；PTENfl/flTrp53fl/fl GEM用ADT(地加瑞克)、PI3Ki (copanlisib)、aPD-1、MEK抑制剂(曲马替尼)或豪猪抑制剂(LGK`974)作为单一药物或其组合进行治疗。MRI用于监测肿瘤动力学，对前列腺肿瘤或已建立的GEM衍生细胞系进行免疫/蛋白质组学分析/离体共培养机制研究。 结果: 我们测试了在degarelix/copanlisib/aPD-1治疗中加入LGK`974抑制Wnt/β-catenin通路是否增强了GEM中的肿瘤控制，并观察了由于MEK信号反馈激活而产生的新耐药。基于我们的观察，即degarelix/aPD-1治疗导致MEK信号的部分抑制，我们用曲马替尼替代degarelix/aPD-1治疗，并在TME通过H3K18lac抑制和完全TAM激活在100%小鼠中观察到PI3Ki/MEKi/PORCNi的持久肿瘤生长控制。 结论: 在PTEN/p53缺陷的AVPC中，消除癌细胞和TAM之间乳酸介导的串扰导致持久的ADT非依赖性肿瘤控制，并保证在临床试验中进一步研究。

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发布时间: 2023-10-31

15. 在妊娠期糖尿病患者中，随机选择复合碳水化合物含量较高的饮食与传统饮食相比，会导致相似的新生儿肥胖

黄雅兰

目标 妊娠期糖尿病(GDM)的营养治疗通常集中在碳水化合物的限制上。在一项随机对照试验(RCT)中，我们测试了一个假设，即含有自由复合碳水化合物(60%)和低脂肪(25%)(选择性饮食)的饮食(提供的所有膳食)可以改善母亲的胰岛素抵抗和24小时血糖，从而减少新生儿肥胖(NB %脂肪；与传统的低碳水化合物(40%)和高脂肪(45%) (LC/CONV)饮食相比。 研究设计和方法 诊断后(孕28-30周), 59名饮食控制型GDM妇女(平均SEM身体质量指数32±1kg/m2)通过分娩被随机分配到提供的LC/CONV或选择饮食(身体质量指数匹配热量)。在孕30-31周和36-37周，进行2小时75克口服葡萄糖耐量试验(OGTT ),并佩戴连续血糖监测器(CGM)72小时。分娩时收集脐带血样本。通过空气置换体积描记法(13.4±0.4天)测量NB %脂肪。 结果 每组有23名女性(LC/CONV [214克/天碳水化合物]和CHOICE [316克/天碳水化合物])。对于LC/CONV和CHOICE，分别为(平均SEM)、NB %脂肪(10.1±1 vs . 10.5±1)、出生体重(3，303±98 vs . 3，293±81g)和脐带C肽水平没有差异。分娩时体重增加、体力活动和胎龄相似。孕36-37周时，CGM空腹(86±3 vs . 90±3mg/dL)，餐后1小时(119±3 vs . 117±3mg/dL)，餐后2小时(106±3 vs . 108±3mg/dL)，范围内的百分比时间(% TIR92±1 vs . 91±1)，并且不同饮食之间的24小时葡萄糖曲线下面积值相似。选择> 120 mg/dL的时间百分比在统计学上较高(8%)，夜间血糖AUC也是如此；然而，夜间TIR百分比(63–100毫克/分升)并无不同。孕36-37周的OGTT葡萄糖和胰岛素水平没有组间差异。 结论 在饮食控制的GDM，100g/天的碳水化合物摄入量差异不会导致NB %脂肪、脐带C肽水平、母体24小时血糖、%TIR或胰岛素抵抗指数的组间差异。

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发布时间: 2023-11-24

16. 糖酵解的生物学和遗传学决定因素:磷酸果糖激酶亚型促进储存红细胞的能量状态和输血结果

黄雅兰

成熟红细胞(RBCs)缺乏线粒体，因此在体内老化或储存在血库中时，完全依赖糖酵解产生三磷酸腺苷(ATP)。在这里，我们利用来自受者流行病学和供者评估研究的13，029名志愿者来确定糖酵解代谢物储存末期水平与供者年龄、性别和编码磷酸果糖激酶1、血小板(在成熟红细胞中检测到)区域的祖先特异性遗传多态性之间的关系；己糖激酶1(HK1)；和ADP-核糖基环化酶1和2 (CD38/BST1)。在来自525只多样性远交小鼠的新鲜和储存的RBC中，并通过储存期间来自643个人类RBC单位的1，929个样品的多组学表征，验证了基因-代谢物关联。ATP和次黄嘌呤(HYPX)水平——以及与它们相关的遗传特征——与体外和体内溶血相关，在健康自体输血受者和接受异源输血的5816名危重患者中均如此，这表明它们具有作为改善输血结果的标志物的潜力。

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发布时间: 2024-09-29

17. 心肌细胞中Latrophilin-2缺失破坏细胞连接，导致D-CMP

黄雅兰

背景: 在我们以前的研究中，发现Latrophilin-2 (Lphn2)是一种粘附性GPCR (G蛋白偶联受体)，是多能干细胞分化为心肌细胞或胚胎心脏发育过程中心脏祖细胞的特异性标记物。然而，它在成人心脏生理学中的作用仍不清楚。 方法: Lphn2缺失导致的胚胎致死性需要建立心肌细胞特异性的、他莫昔芬诱导的Lphn2敲除小鼠，这是通过将Lphn2 flox/flox小鼠与在α-肌球蛋白重链启动子下具有MerCreMer(他莫昔芬诱导的Cre[环化重组酶]重组酶)的小鼠杂交来实现的。 结果: 几天的他莫昔芬治疗完全抑制了Lphn2的表达，特别是在心肌中，并诱导了扩张型心肌病(D-CMP)表型，在短时间内伴有严重的心律失常和猝死。透射电子显微镜显示线粒体异常、模糊的Z-盘和裂开的肌原纤维。D-CMP表型或心力衰竭在心肌梗死期间恶化。在D-CMP的机制研究中，Lphn2敲除抑制PGC-1α(过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1-α)和线粒体功能障碍，导致活性氧积累和连接分子的全面抑制，如n-钙粘蛋白(粘附分子连接)、DSC-2(桥粒蛋白-2；桥粒)和连接蛋白-43(间隙连接)，导致心肌纤维开裂和严重的心律失常。在一项实验性治疗试验中，p38-MAPK (p38丝裂原活化蛋白激酶)的激活剂(Lphn2的下游信号分子)通过恢复PGC-1α和线粒体功能以及恢复全局连接蛋白，显著挽救了心脏中Lphn2敲除的D-CMP表型。 结论: Lphn2通过控制心肌细胞中的线粒体功能和细胞间连接，是心脏完整性的关键调节因子。它的缺乏导致D-CMP，可以通过p38-MAPK途径的激活剂来拯救。

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发布时间: 2024-11-21

18. 加拿大发现首例冠状病毒变异体 BA.2.86

李永洁

加拿大卫生官员周二表示，加拿大在不列颠哥伦比亚省发现了第一例由 Omicron 高度突变的 BA.2.86 变种感染的冠状病毒感染病例，该人没有去过太平洋省以外的地方。 不列颠哥伦比亚省首席医生邦妮·亨利 (Bonnie Henry) 和卫生部长阿德里安·迪克斯 (Adrian Dix) 在一份联合声明中表示，该人没有住院，BA.2.86 病毒的检测也没有改变该省人民面临的风险。 “BA.2.86 出现在加拿大和该省并不意外，”他们说。 “COVID-19 继续在全球传播，病毒也在不断适应。” BA.2.86 谱系于上个月在丹麦首次检测到，与 2023 年大部分时间的主要变体 XBB.1.5 相比，该病毒的关键部分携带超过 35 个突变。美国、瑞士和以色列也记录了病例 新的变体。 美国疾病控制与预防中心上周表示，BA.2.86 变种可能更容易引起先前感染过 COVID-19 或已接种预防性疫苗的人感染。 科学家表示，虽然监测 BA.2.86 很重要，但鉴于全球范围内通过疫苗接种和先前感染建立的免疫防御，它不太可能造成毁灭性的严重疾病和死亡浪潮。 加拿大卫生部在周二早些时候的每周更新中表示，加拿大卫生当局注意到最近几周新冠病毒感染人数有所增加，但病毒活动仍然相对较低。

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发布时间: 2023-09-12

19. C反应蛋白的剪切感应:主动脉狭窄和炎症的联系

黄雅兰

背景: CRP (C反应蛋白)是典型的急性期反应物。在五聚体异构体(pCRP[五聚体CRP])分解成其单体亚单位(mCRP[单体CRP])时，它表现出促血栓形成和促炎症活性。在主动脉瓣狭窄(as)中观察到的病理生理学剪切速率可以影响在vWF(血管性假血友病因子)中观察到的蛋白质构象和功能。鉴于游离CRP的促炎功能和炎症在AS发病机制中的重要作用，我们研究了剪切应力是否可以改变CRP的构象并诱导与AS相关的炎症效应。 方法: 为了确定病理切变率对人CRP功能的影响，pCRP经受病理生理学相关的切变率并使用生物物理和生物化学方法进行分析。为了研究剪切对体内CRP构象的影响，我们使用了动脉狭窄的小鼠模型。测量经导管主动脉瓣植入前后严重主动脉瓣狭窄患者的mCRP和pCRP水平，并研究接受主动脉瓣置换术治疗严重主动脉瓣狭窄患者的切除瓣膜中CRP的存在。然后使用AS的微流体模型来重现AS患者的剪切速率，并研究pCRP的剪切依赖性解离及其炎症功能。 结果: 暴露在高剪切速率下，pCRP分解成其促炎单体(mCRP ),并聚集成大颗粒。我们的体外发现在小鼠颈动脉狭窄模型中得到进一步证实，其中施用人pCRP导致狭窄后mCRP沉积。接受经导管主动脉瓣植入术的患者在经导管主动脉瓣植入术前与经导管主动脉瓣植入术后相比，表现出明显较高的与循环微泡结合的mCRP。切除的人类狭窄主动脉瓣显示mCRP沉积。pCRP在AS的微流控模型中解离，并诱导内皮细胞活化，如ICAM-1(细胞间粘附分子1)和P-选择素表达增加所测量的。mCRP还诱导血小板活化和血小板上TGF-β(转化生长因子β)的表达。 结论: 我们发现了一种剪切诱导pCRP解离的新机制，这种机制导致对AS发展至关重要的细胞活化。pCRP解离成mCRP的这种新的机械感应机制也可能与涉及剪切速率增加的其他病理学相关，例如动脉粥样硬化和损伤的动脉。

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发布时间: 2024-11-21

20. 单核转录组学鉴定不同类别的UCP1和无效周期脂肪细胞

黄雅兰

脂肪组织可以招募利用化学能散热的分解代谢脂肪细胞。这一过程要么通过解偶联蛋白1 (UCP1)的解偶联呼吸发生，要么通过利用ATP依赖的无效循环(FCs)发生。然而，尚不清楚这些途径如何共存，因为这两个过程都依赖于线粒体膜电位。利用单核RNA测序来消除小鼠和人类皮下脂肪组织的异质性，我们确定了至少2种不同的米色脂肪细胞亚群:FC-脂肪细胞和UC P1-米色脂肪细胞。重要的是，我们证明了FC-脂肪细胞亚群是高度代谢活性的，并利用FCs来消耗能量，因此有助于独立于Ucp1的产热。此外，FC-脂肪细胞是全身能量稳态的重要驱动因素，并与人类的葡萄糖代谢和肥胖抗性相关。综上所述，我们的发现确定了一个非正常产热脂肪细胞亚群，它可能是哺乳动物体内能量稳态的重要调节者。

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发布时间: 2024-09-29

21. 英国的口腔癌病例

李永洁

一份新的报告显示，英格兰和苏格兰的口腔癌症病例已经创下历史新高。去年，新增病例超过10,000例。在过去十年中，口腔癌症的发病率增加了38%，与20年前相比增加了133%。去年，英国有超过3500人死于口腔癌症。口腔癌症病例的增加不能仅仅归因于人口数量的增加，这意味着有更多的病例发生。尽管英国人口在过去二十年里确实有所增长，但口腔癌症病例的增长速度远远超过了这一增长。所谓的“年龄标准化发病率”，它考虑了人口变化，也显示出上升趋势，这意味着这种影响是非常真实的。口腔癌症病例的增加背后可能有几个因素。改变生活习惯，特别是那些与已知风险因素相关的，起着重要作用。烟草使用，包括吸烟和嚼烟，仍是主要原因，约三分之二的病例与吸烟直接相关。过量饮酒是另一个主要诱因，约占所有口腔癌病例的三分之一。酗酒和吸烟的双重影响会使风险惊人地增加30倍。此外，人乳头瘤病毒（HPV）已成为一个日益重要的风险因素，特别是对于口咽癌，这是一种影响喉咙的口腔癌。

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发布时间: 2024-11-21

22. 尿液的AI分析可以提前一周预测肺部疾病的发作

李永洁

根据《ERJ Open Research》发表的一项研究，研究人员利用人工智能（AI）分析患者尿液样本，并预测慢性阻塞性肺疾病（COPD）的症状何时会发作。参与研究的病人在日常生活中使用试纸对尿液进行简单检测，并通过手机将检测结果发送给研究人员。通过使用人工智能分析结果，研究人员能够提前一周“预测”症状的恶化。这可能使得采取措施（如改变治疗方式）以最小化甚至预防症状的突然恶化成为可能。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重且长期的肺部疾病，包括肺气肿和慢性支气管炎。据世界卫生组织称，COPD是全球第三大死因。症状的突然加重，如呼吸困难和咳嗽，被称为病情恶化。

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发布时间: 2024-11-21

23. 抗结核治疗期间代谢紊乱与药物性肝损伤相关:韩国的一项多中心前瞻性观察队列研究

黄雅兰

背景:药物性肝损伤(DILI)可能导致抗结核治疗的中断(ATT)。一些研究表明，代谢紊乱会增加ATT期间发生DILI的风险。本研究旨在确定ATT期间发生DILI的危险因素，尤其是代谢紊乱。 方法:2019年至2021年在韩国进行了一项多中心前瞻性观察队列研究，以评估ATT期间的不良事件。接受标准ATT治疗6个月的结核药物敏感患者也包括在内。根据是否存在一种或多种代谢状况，如胰岛素抵抗、高血压、肥胖和血脂异常，将患者分为两组。我们监测了ATT相关的不良事件，包括帝力事件和治疗结果。比较有和没有代谢紊乱的个体间DILI的发生率，并评估相关因素。 结果:684例患者中，52例(7.6%)发生DILI，其中92.9%有代谢异常。在多变量分析中，潜在代谢紊乱(校正风险比[aHR]，2.85；95%可信区间1.01-8.07)和血清白蛋白< 3.5克/分升(aHR，2.26；95% CI，1.29-3.96)是ATT期间DILI的危险因素。在为期1个月的标志性分析中，代谢紊乱与DILI风险增加相关，尤其是丙氨酸转氨酶显著升高。治疗结果不受代谢紊乱的影响。 结论:与对照组相比，代谢紊乱患者发生ATT诱发肝损伤的风险增加。代谢紊乱和低白蛋白血症对ATT患者的肝脏有不良影响。

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发布时间: 2023-09-12

24. 功能性米色脂肪细胞系的发展揭示了表达UCP1和无效肌酸循环的细胞的独立亚类

黄雅兰

尽管解偶联蛋白1 (UCP1)被确定为脂肪产热的主要贡献者，但最近的数据显示了替代途径的重要作用，特别是无效的肌酸循环(FCC)。这些途径如何在细胞和组织中共存还没有被探索。米色细胞脂肪形成发生在体内，但很难在体外模拟；在这里，我们描述了一个鼠米色细胞系的发展，它执行一个强大的呼吸反应，包括非偶联呼吸和FCC。关键的FCC酶，组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)，几乎只存在于这些细胞的线粒体中。令人惊讶的是，来自该细胞系的单细胞克隆显示，具有最高水平UCP1的细胞几乎不表达TNAP，而具有最高水平TNAP表达的细胞几乎不表达UCP1。冷暴露小鼠皮下脂肪的免疫荧光分析证实，这些关键产热成分的最高水平在不同的脂肪细胞群体中表达。

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发布时间: 2024-09-29

25. 靶向KRAS突变抗原的免疫治疗策略的事实和希望

黄雅兰

在这篇评论中，我们提出了突变KRAS（MK ras）是一种理想的肿瘤新抗原，可被适应性免疫系统靶向。最近的进展突出了各个方面的关键进展，这些进展验证了mKRAS作为分子靶标的有效性，并支持进一步作为免疫学靶标进行研究。由于mKRAS是一种胞膜定位蛋白，通常不在细胞表面表达，我们推测蛋白酶体降解将产生短肽，与内质网中的HLA-I类分子结合，通过高尔基体转运到细胞表面。已经分离出t细胞受体（TCR）αβ和抗体，它们特异性识别肿瘤细胞HLA-I背景下的mKRAS编码表位或半抗原化mKRAS肽。使用过继T细胞疗法的病例报告提供了KRAS G12D可以成功地被癌症患者的免疫系统靶向的原理证明。研究人员面临的挑战之一是精准医学需要识别患者并将其与可用的mKRAS肽/HLA疗法相匹配，并通过靶向额外的mKRAS表位来增加人群覆盖率。最终，我们设想mKRAS导向的免疫疗法作为选定患者的有效治疗选择，将与小分子mKRAS抑制剂和靶向mKRAS降解剂互补并可能协同作用。

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发布时间: 2024-06-13

26. 与皮肤癌相关的成纤维细胞亚型可能导致新的免疫疗法

李永洁

成纤维细胞是结缔组织中的特化细胞，在伤口愈合和组织修复中起重要作用。它们产生并组织所谓的细胞外基质，一种由胶原蛋白等蛋白质组成的网络，使组织稳定而有弹性，但也执行许多其他任务。 癌症相关成纤维细胞（CAF）是实体瘤的重要组成部分。它们在癌症发展中起着决定性的作用，并对治疗的成功产生重大影响。MedUni Vienna皮肤科的这项研究首次在单细胞分析中从分子和空间水平研究了各种类型皮肤癌基底细胞癌，鳞状细胞癌和黑色素瘤中CAF的先前未知多样性。 通过对肿瘤环境中成纤维细胞的全面研究，包括它们与其他细胞如上皮细胞，间充质细胞和免疫细胞的相互作用，鉴定出三种明显可区分的CAF亚型（癌症相关成纤维细胞）：肌成纤维细胞样RGS5+CAF，基质CAF（MCAF）和免疫调节CAF（ICAF）。特别令人惊讶的是，这些亚型的分布随着肿瘤侵袭性的增加而变化。

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发布时间: 2024-11-21

27. 解读早期糖尿病视网膜病变中微血管损伤和神经变性之间的联系

黄雅兰

糖尿病性视网膜病变(DR)是一种导致视力丧失的常见糖尿病并发症，呈现与视网膜血管系统损伤相关的早期临床体征，在晚期影响神经视网膜。然而，在临床诊断为DR之前，血管变化和对神经细胞的潜在影响还不太清楚。为了研究糖尿病视网膜病变的早期阶段，我们对10例患有糖尿病且无糖尿病视网膜病变体征(如微动脉瘤、出血)的供体，加上3只对照眼和1只患有糖尿病视网膜病变的供体眼进行了组织学表型分型和定量分析。我们重点研究了深层血管丛(DVP)和浅层血管丛(SVP)的毛细血管损失，以及神经视网膜效应。患有晚期DR的眼睛有严重的血管和神经损伤，而随机选择的10名糖尿病供体的眼睛表面上看起来正常。SVP与对照组的眼睛难以区分。相比之下，超过一半的糖尿病供体视网膜DVP毛细血管脱落，毛细血管直径增加。然而，我们在脱落的毛细血管附近没有检测到任何局部的神经细胞丢失。相反，我们在所有糖尿病病例中观察到内核层细胞的细微泛视网膜损失(P < 0.05)，与微血管损伤无关。总之，我们的发现证明了人类死后视网膜早期糖尿病相关损伤的一种新的组织学生物标志物；该生物标志物在临床DR诊断前的糖尿病人中是常见的。此外，毛细血管脱落和神经丢失之间的不匹配导致我们质疑微血管丢失直接导致DR早期神经变性的概念，因此糖尿病可能独立影响这两个读数。 文章亮点 在这项早期糖尿病视网膜病变(DR)的研究中，我们对患有糖尿病但没有DR的供体的死后视网膜进行了组织学分析。 我们在许多供体中发现，在浅丛没有变化或其他明显的DR体征的情况下，视网膜血管系统的深层丛有血管损伤。 我们还发现泛视网膜神经缺失与局部微血管非灌注在空间上没有相关性，甚至在没有血管损伤的组织中也是如此。 因此，视网膜神经变性似乎与DR早期的微血管缺失没有直接联系。 更深的神经丛灌注可以作为评估DR的一个有用的早期生物标志物。

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发布时间: 2024-11-21

28. EPHB4-RASA1抑制压电1 Ras激活驱动淋巴瓣膜发生

黄雅兰

背景: EPHB4(肝配蛋白受体B4)和rasa 1(p120 Ras GTP酶激活蛋白)是淋巴管(LV)瓣膜发育所必需的。然而，EPHB4和RASA1是如何精确调节左心室瓣膜发育的还不清楚。在这项研究中，我们研究了EPHB4和RASA1调节左心室瓣膜发育的机制。 方法: 我们使用LV特异性诱导型EPHB4缺陷小鼠和EPHB4敲入小鼠，它们表达一种不能结合RASA1但保留蛋白酪氨酸激酶活性的EPHB4(Eph B4 2YP ),研究Eph B4和RASA1在胚胎LV瓣膜发育和成人LV瓣膜维持中的作用。我们还在体外使用人真皮淋巴管内皮细胞来研究EPHB4和RASA1作为振荡剪切应力诱导的LV瓣膜规范的调节剂的作用，振荡剪切应力被认为是体内LV瓣膜规范的触发因素。 结果: 由于诱发左心室EPHB4丢失，左心室瓣膜规范、继续瓣膜开发后规范和左心室瓣膜维护被阻止。EPHB4 2YP小鼠的左心室瓣膜规格和维持也受损。通过抑制Ras-MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路，可以逆转左心室瓣膜发育的缺陷。在人类真皮淋巴管内皮细胞中，EPHB4或其ephrin b2配体的表达缺失、RASA1的表达缺失以及EPHB4和RASA1之间物理相互作用的抑制导致失调的振荡剪切应力诱导的Ras-MAPK激活和LV特异性标记物的表达受损，这些标记物可以通过Ras-MAPK途径抑制来挽救。当用压电1振荡剪切应力传感器的Yoda1激动剂刺激人真皮淋巴管内皮细胞时，观察到相同的结果。尽管当给予野生型胚胎时，Yoda1增加了LV瓣膜的数量，但当给予EPHB4 2YP胚胎时，它没有增加LV瓣膜的数量。 结论: EPHB4是LV阀门规范、后续阀门开发后规范和阀门维护所必需的。LV瓣膜规格需要EPHB4和RASA1之间的物理相互作用来限制淋巴管内皮细胞中Ras-MAPK途径的激活。具体来说，EPHB4-RASA1物理相互作用对于抑制通过压电1振荡剪切应力传感器诱导的Ras-MAPK激活是必要的。这些发现揭示了EPHB4和RASA1调节左心室瓣膜发育的机制。

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发布时间: 2024-11-21

29. 试验表明同时接种新冠疫苗和流感疫苗是安全的

李永洁

该研究纳入了335名在2021年10月至2023年6月期间，于美国三个研究地点之一接种疫苗的人员。所有参与者的年龄均在5岁及以上，并计划同时接种流感和mRNA新冠肺炎疫苗。参与者的平均年龄为33.4岁，其中63%为女性。共有169人同时接种了疫苗，而166人则是分批接种的。该研究的主要结果是疫苗接种后7天内出现的反应原性，包括发热、发冷、肌肉酸痛和/或中度或更严重的关节疼痛。对严重不良事件和特殊关注的不良事件进行了为期121天的评估。超过一半的参与者（57.0%）报告有SARS-CoV-2感染史，或在研究入组时检测到该病毒抗体。

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发布时间: 2024-11-21

30. 齐波坦治疗微血管性心绞痛:一项随机、安慰剂对照、交叉试验

黄雅兰

背景: 微血管性心绞痛与内皮素系统的失调和心肌血流量、运动能力和健康相关生活质量的损害有关。非编码单核苷酸多态性RS9349379的G等位基因增强人血管细胞中内皮素-1基因(EDN1)的表达，潜在地增加内皮素-1 (ET-1)的循环浓度。口服ET-A受体选择性拮抗剂zibotentan治疗微血管性心绞痛是否有效和安全尚不清楚。 方法: 微血管性心绞痛患者参加了这一双盲、安慰剂对照、连续交叉试验。对试验人群进行富集，以确保RS9349379单核苷酸多态性的G等位基因频率为50%。参与者和研究者不知道基因型。主要结果是使用Bruce方案的踏车运动持续时间(秒)。初步分析评估了服用齐波坦与安慰剂治疗后参与者之间运动持续时间的平均差异。 结果: 共有118名参与者(平均值±标准差；年龄63.5岁[9.2岁]；71名[60.2%]女性；25例[21.2%]患有糖尿病)被随机分组。在103名有完整数据的受试者中，与安慰剂相比，使用齐波坦治疗的平均运动持续时间没有差异(治疗间差异为4.26秒[95% CI为19.60-11.06]P = 0.5871)。次要结果显示使用齐波坦没有改善。齐波坦降低血压并增加血浆ET-1浓度。与安慰剂组(14.4%)相比，齐波坦组(60.2%)的不良事件更常见；P<0.001)。 结论: 在微血管性心绞痛患者中，短期使用相对高剂量(每天10毫克)的齐波坦治疗没有益处。与目标相关的副作用很常见。

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发布时间: 2024-11-21

31. 实验性治疗药物比现有疗法更快地降低了晚期流感病毒载量

李永洁

单次鼻内注射由Eradivir研发的双特异性小分子EV25，其作用速度比当前的标准治疗更快，能在24小时内清除可检测到的病毒。此外，EV25的有效期为感染后96小时，比当前的标准治疗更广。“定向招募免疫效应细胞以快速根除流感病毒感染”的研究论文已在《美国国家科学院院刊》上发表。EV25是在由普渡大学理学院的药品发现总统学者、拉尔夫·C·科利杰出化学教授菲利普·洛创建的平台上构建的。最近，EV25获得了欧洲和比利时监管机构的批准，将用于一项将于明年初结束的1期人体试验。在1期试验结束后不久，将进行2a期试验，以进一步确定EV25的安全性，并开始评估其疗效。2a期试验的数据将于2025年7月公布。

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发布时间: 2024-11-21

32. CD40激动剂米他扎利单抗联合mFOLFIRINOX治疗既往未经治疗的转移性胰腺导管腺癌（OPTIMIZE-1）:一项单臂、多中心1b/2期研究

黄雅兰

背景 目前转移性胰腺导管腺癌的全身治疗效果不佳，5年总生存率低于5%。我们旨在评估米他扎利单抗（一种人类CD40激动剂IgG1抗体）与改良的FOLFIRINOX（mfolirinox；氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）。 方法 OPTIMIZE-1是一项单臂、多中心、1b/2期研究，该研究招募了比利时、法国和西班牙14所大学医院中组织学证实为转移性胰腺导管腺癌且欧洲肿瘤协作组表现状态为0或1的成年人。1b期的主要终点是确定静脉注射米他扎利单抗（450 μg/kg或900 μg/kg）与静脉注射mFOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、氟尿嘧啶2400 mg/m2）联用时的2期推荐剂量。在第一个21天的治疗周期中，在第1天和第10天给予米他扎利单抗，在第8天给予mFOLFIRINOX。在随后的14天周期中，米他扎利单抗在mFOLFIRINOX后2天给药。2期主要终点是客观缓解率。分别对全分析集（接受推荐2期剂量的米他扎利单抗和至少两个治疗周期的mFOLFIRINOX组合的所有患者）和安全性集（接受任何研究治疗的所有患者）进行了活性和安全性分析。登记完成，数据代表了正在进行的试验的初步分析。该试验在Clinicaltrials.gov注册（NCT04888312）。 调查的结果 在2021年9月29日至2023年3月28日期间，88名患者接受了筛查，70名患者入组（40名【57%】女性和30名【43%】男性）。在1b期，900 μg/kg的米他扎利单抗被确定为推荐的2期剂量。总体而言，5名患者接受了450 μg/kg的米他沙利单抗；65人接受了900微克/千克的米他沙利单抗。在450微克/千克时未观察到剂量限制性毒性，在900微克/千克时观察到一种剂量限制性毒性。对57名患者进行了活动评估，所有70名患者均被纳入安全性集合。在2023年11月14日数据截止时，中位随访时间为12±7个月（95%置信区间为11±1–15±7）。在57名患者中，29名（51%）仍在研究中，18名（32%）仍在治疗中。达到主要终点（客观缓解率》30%）（客观缓解率为23例【40%】；57名患者中单侧90% CI ≥32）。最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（70例患者中的18例【26%】）、低钾血症（11例患者【16%】）以及贫血和血小板减少症（8例患者【11%】。70例患者中有29例（41%）报告了严重不良事件，最常见的是呕吐（70例患者中有5例【7%】）、食欲下降（4例【6%】）以及腹泻和胆管炎（70例患者中各有3例【4%】），均被认为与米他扎利单抗无关。没有治疗相关死亡的报告。 解释 米他扎利单抗和mFOLFIRINOX显示出可控的安全性和令人鼓舞的活性，保证了3期随机对照试验的继续开发。来自OPTIMIZE-1的结果为进一步探索和确认转移性胰腺导管腺癌的新型免疫治疗方案铺平了道路，转移性胰腺导管腺癌是一种复杂的侵袭性癌症，生存率非常低，治疗选择有限。

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发布时间: 2024-06-13

33. II型糖尿病危险因素强化学习的因果发现方法

黄雅兰

背景： 统计相关性分析是目前调查2型糖尿病（T2DM）危险因素最常用的方法。然而，这种方法并不容易揭示风险因素之间的因果关系，也很少直观地描述因果关系。 结果： 考虑到强化学习在预测中的优越性，该文提出一种基于强化学习的T2DM危险因素因果发现方法。首先，针对T2DM危险因素构建强化学习模型;其次，详细介绍了T2DM危险因素因果发现方法所涉及的过程。最后，基于糖尿病数据集设计了几个实验，并用于验证所提出的方法。 结论： 实验结果表明，所提方法提高了T2DM危险因素之间因果关系挖掘的准确性，为从事T2DM防治研究的研究人员提供了新的证据。

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发布时间: 2023-08-01

34. 结合基因组生物标志物指导非小细胞肺癌的免疫治疗

黄雅兰

目的: STK11、KEAP1和EGFR改变在非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）中指导免疫检查点阻断（ICB）治疗的临床价值仍有争议，因为一些具有这些拟议耐药生物标志物的患者显示出持久的ICB反应。对于这种疾病，迫切需要更特异的组合生物标志物方法。 实验设计: 为了开发一种对非小细胞肺癌ICB无反应性具有更高特异性的组合生物标志物策略，我们对254例接受配体程序性死亡-配体1（PD-L1）阻断单药治疗的非小细胞肺癌患者进行了全面分析，包括75例接受全基因组测序（WGS）的发现队列和169例接受肿瘤正常大样本测序的独立验证队列。在低（《10 muts/Mb）或高（≥10 muts/Mb）肿瘤突变负荷（TMB）的情况下评估了STK11/KEAP1/EGFR改变对ICB无应答的特异性。 结果: 在低TMB病例中，STK11/KEAP1/EGFR改变是ICB耐药的高度特异性生物标志物，在发现和验证队列中，分别有0/15（0.0%）和1/34（2.9%）生物标志物阳性患者显示治疗获益。这与高TMB病例形成对比，在发现和验证队列中，分别有11/13（85%）和15/34（44%）的患者至少有一个STK11/KEAP1/EGFR改变显示出持久的治疗获益。这些发现得到了无进展生存期和总生存期分析的支持。 结论: 在携带STK11、KEAP1和EGFR耐药生物标志物的患者中，意外的ICB反应几乎只在高TMB患者中观察到。考虑到背景中的这些变化，TMB为限制非小细胞肺癌的过度治疗提供了一种高度特异性的组合生物标志物策略。

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发布时间: 2024-06-13

35. 结核病蛋白质亚单位疫苗的研究进展

黄雅兰

结核病(TB)，又称“白色瘟疫”，是由结核分枝杆菌(Mtb)引起的。在新冠肺炎疫情之前，结核病的死亡率是所有单一传染病中最高的。疫苗接种被认为是控制结核病最有效的策略之一。尽管卡介苗(BCG)疫苗在预防成人结核病方面存在局限性，但它是目前唯一获得许可的结核病疫苗。最近，随着生物信息学和结构生物学技术的发展，以筛选和优化结核分枝杆菌的保护性抗原，蛋白亚单位疫苗的巨大潜力正在被开发。通过融合来自结核感染不同阶段的免疫显性抗原获得的多阶段亚单位疫苗正被用于预防和治疗结核。此外，新型佐剂的发展弥补了免疫原性的不足，这有助于亚单位疫苗的蓬勃发展。随着动物模型发展的进步，临床前疫苗保护评估变得越来越准确。本文综述了近几十年来蛋白亚单位结核疫苗的研究进展，为进一步优化可能根除结核的蛋白亚单位疫苗提供参考。

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发布时间: 2023-09-12

36. 筛查发现糖尿病、慢性阻塞性肺病患者的心血管疾病发病率较高

李永洁

初级保健医生对高危成人——患有 2 型糖尿病、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或两者兼而有之的心血管疾病 (CVD) 进行系统筛查——与常规护理相比，诊断出的 CVD 事件发生率增加了一倍多 荷兰的一项研究涉及 1200 多人和 25 个初级保健机构。 Amy Groenewegen 医学博士在 2023 年欧洲心脏病学会大会上表示，考虑到患有 2 型糖尿病和慢性阻塞性肺病的成年人数量众多，将该计划扩大到更大的人群可能会发现大量目前未被识别的 CVD 患者。 艾米·格罗内韦根博士 格罗内韦根在新闻发布会上说：“我认为这种筛查已经准备好常规使用，但随后可能会进行前瞻性研究，调查它是否会对以患者为中心的结果产生更多益处。” 她强调，尚未明确证明患有这些慢性疾病的患者如果使用经过测试的方法更早地检测出 CVD，其长期健康状况会更好。 拉斯·科伯博士 大会指定讨论者、丹麦哥本哈根大学医院 Rigshospitalet 心脏病专家兼教授 Lars Koher 医学博士评论道，“我们需要简单的方法来识别相关患者，以进行额外的 CVD 筛查和潜在治疗”。 “非常简单”的症状问卷。 科伯指出，这项研究很重要，因为它测试了“非常简单”的症状问卷作为初始筛查阶段，但 CVD 诊断率比常规护理的对照患者高出两到三倍。 恢复 CVD 早期诊断 (RED-CVD) 试验对荷兰的 14 家初级保健诊所进行了随机分组，对患有 2 型糖尿病或慢性阻塞性肺病 (COPD) 的成人患者应用结构化筛查方案，另外 11 家诊所则作为对照，为患者提供常规治疗 关心。 该研究包括筛查组 624 人和常规护理组 592 人。 他们的平均年龄约为68岁。 在筛查组中，87% 患有 2 型糖尿病，20% 患有慢性阻塞性肺病，其中 6.3% 患有这两种疾病。 在常规治疗组中，86% 患有 2 型糖尿病，21% 患有慢性阻塞性肺病，7.4% 患有这两种疾病。 研究队列中大约四分之一的人有心血管疾病诊断史，但他们被纳入研究是因为他们有可能发展成另一种形式的心血管疾病。 该研究考虑了三种类型的心血管疾病：冠状动脉疾病、心力衰竭和心房颤动。 CVD 筛查方案首先由患者完成一项包含 11 个问题的调查，询问他们的症状。 这项调查是由荷兰格罗宁根大学医学中心的一个研究小组设计的，他们参与了这项研究。 对于有提示症状的人，第二阶段是体检、测量血清 N 末端脑钠肽前体（水平升高表明发生心力衰竭）和心电图。 在此阶段继续表现出与 CVD 一致的结果的患者随后由主治医生酌情转诊给专家。 CVD 诊断率提高一倍以上。 该筛查计划在筛查队列中总共产生了 50 例新的 CVD 诊断 (8%)，在对照组、常规护理组中总共产生了 18 例新的 CVD 诊断 (3%)，作为该研究的主要终点。 最多的事件涉及心力衰竭，其次是冠心病。 筛查问卷发现，70% 的完成问卷调查的人有提示性症状，例如呼吸短促、跛行或心悸。 第二阶段的后续评估将可能出现新发 CVD 的人群缩小至该组的 44%，参与的医生将 39% 的人转诊给专科医生。 乌得勒支大学医学中心的流行病学家 Groenewegen 报告称，一项针对若干人口统计和临床变量进行调整并排除非阻塞性冠心病作为新的 CVD 诊断的分析表明，系统筛查方法导致的新诊断比常规治疗多 2.4 倍。

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发布时间: 2023-09-12

37. 人工免疫辅助肿瘤双调蛋白和表调蛋白IHC与转移性结直肠癌常规治疗中抗EGFR治疗结果之间的关系

黄雅兰

目的: 在对临床试验数据的回顾性分析中，EGFR配体双调蛋白(AREG)和表调蛋白(EREG)的高肿瘤产量预测了转移性结直肠癌(mCRC)抗EGFR治疗的益处。在这里，AREG/EREG IHC在接受抗EGFR治疗作为常规治疗一部分的患者队列中进行分析，包括在以前的分析中没有调查的关键临床背景。 实验设计: 在八个英国癌症中心接受帕尼单抗或西妥昔单抗化疗治疗RAS野生型mCRC的患者符合条件。使用以前开发的人工智能技术，在六个地区实验室对存档的福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤组织进行了AREG和EREG IHC的分析。主要终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 结果: 总共541名患者中的494名(91.3%)有足够的组织用于分析。总共有45名患者在中心延伸RAS测试后被排除，剩下449名患者在主要分析人群中。在调整了额外的预后因素后，高AREG/EREG表达(n = 36080.2%)与显著延长的PFS相关[中位数:8.5比4.4个月；HR，0.73；95%置信区间(CI)，0.56–0.95；P = 0.02]和OS[中位数:16.4对8.9个月；HR，0.66 95%可信区间，0.50–0.86；P = 0.002】。在原发肿瘤位置正确的患者(PTL)、接受西妥昔单抗或帕尼单抗的患者、接受奥沙利铂或伊立替康为主的化疗的患者以及通过活检或手术切除获得肿瘤组织的患者中，显著的OS获益得以维持。 结论: 高肿瘤AREG/EREG表达与mCRC患者抗EGFR治疗的高生存率相关，包括右PTL病。AREG/EREG IHC评估有助于常规实践中的治疗决策。

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发布时间: 2023-10-31

38. 基于迁移学习和临床实践的超声图像痛风识别

黄雅兰

痛风是一种常见的代谢性疾病，其特征在于软组织中尿酸单钠盐一水合物晶体(痛风石)的沉积，引发剧烈急性关节炎，伴有无法忍受的疼痛以及关节和关节周围炎症。痛风石还可以促进慢性炎症和糜烂性关节炎。2015 ACR/EULAR痛风分类标准包括临床、实验室和影像学检查结果，其中痛风病例的阈值得分≥ 8。一些与影像学相关的发现，如超声中的双轮廓征，双能计算机断层扫描中的尿酸盐，或与痛风相关的放射影像学侵蚀，最高可得4分。显然，痛风的诊断在很大程度上是由影像学发现辅助的；然而，双能计算机断层扫描是昂贵的，并且使患者暴露在高水平的辐射下。虽然肌肉骨骼超声是非侵入性和廉价的，但结果的可靠性取决于专家的经验。在当前的研究中，我们应用迁移学习训练卷积神经网络来识别超声图像中的痛风石。预测的准确性随卷积神经网络模型而变化，如下:InceptionV3(0.871±0.020)、resnet 101(0.913±0.015)和vgg 19(0.918±0.020)。灵敏度如下:InceptionV3(0.507±0.060)，resnet 101(0.680±0.056)，vgg 19(0.747±0.056)。精度如下:InceptionV3(0.767±0.091)、resnet 101(0.863±0.098)和vgg 19(0.825±0.062)。我们的结果表明，有可能重新训练深度卷积神经网络，以高精度识别超声图像中痛风石的模式。

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发布时间: 2023-10-12

39. 增加对合并症和社会经济因素的关注有助于改善COPD患者的健康公平性

李永洁

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种炎症性肺部疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿等多种病症，可能由遗传因素和烟雾、污染等刺激物引起。研究表明，贫困与慢性阻塞性肺疾病（COPD）及其相关并发症之间存在关联，对于许多COPD患者来说，这些并发症包括心血管疾病、骨质疏松症以及糖尿病等代谢性疾病。这篇新社论提供了证据，表明有必要将慢性阻塞性肺疾病（COPD）归类为一种流行病——在特定人群中存在两种（或更多）疾病，这些疾病具有共同的社会因素，增加了疾病负担。作者认为，对COPD采用流行病理论的方法将鼓励更全面的护理，有助于识别和解决导致个人患COPD风险的社会经济因素，并表明需要积极招募少数族裔人群作为研究参与者。这一框架应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD），将鼓励更多的干预点，以帮助解决COPD的风险因素，如接触二手烟、空气污染和营养不良，这些因素与边缘化和较低的社会经济地位有关。

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发布时间: 2024-11-21

40. 专家们争论糖尿病患者的低碳水化合物饮食

李永洁

糖尿病界一直在争论：摄入极低碳水化合物的饮食是否理想，还是摄入适量的健康碳水化合物更好？ 在最近举行的美国糖尿病协会 (ADA) 第 83 届科学会议上，卡罗尔·F·柯克帕特里克 (Carol F. Kirkpatrick) 博士、RDN 首先发言，主张包含适量、优质碳水化合物的饮食。 Dina Hafez Griauzde 医学博士反驳说，极低碳水化合物饮食对糖尿病患者（主要是 2 型糖尿病患者）更有益。 两位发言者的论点均基于已发表的证据，但最终一致认为，与患者讨论个人饮食偏好应在最终决定中发挥重要作用。 适量摄入碳水化合物是最好的。 柯克帕特里克首先解释说，文献中“低碳水化合物”的定义各不相同，这使得研究之间的比较变得困难。 根据她在 2019 年与人合着的一篇评论，“适度”碳水化合物摄入被定义为每日总热量的 26% 至 44% 来自碳水化合物的饮食。 “低”碳水化合物消耗被定义为其中 10% 至 25% 的卡路里来自碳水化合物的饮食。 摄入量低于10%被定义为极低碳水化合物饮食（即生酮饮食）。 她指出，通过研究，文献显示，在最初 6 个月内，限制碳水化合物饮食的体重减轻通常比高碳水化合物饮食的效果更大，但到 1 年后及以后，体重减轻效果相似。 “这可能部分是由于人们很难维持非常严格的饮食限制，尽管……我们都承认患者很难坚持任何饮食模式，所以可以肯定的是，到 12 个月时，体重的差异 两者之间的损失已经消失，”爱达荷州波卡特洛中西部生物医学研究中心的柯克帕特里克说。 最近一项对 35 项试验进行的荟萃分析检查了碳水化合物限制对 2 型糖尿病患者的剂量依赖性影响，结果发现，随着碳水化合物的减少，体重显着下降。 但到了 12 个月（17 项试验）时，碳水化合物摄入量达到 35% 时体重减轻幅度最大。 “这可能只是人们能够更好地坚持适度的摄入量，”她解释道。 关于脂质，在她 2019 年的综述和此后的几次荟萃分析中，对低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的影响各不相同。 对于一些患者来说，坚持低碳水化合物饮食会导致 LDL-C 降低，特别是如果参与者体重也减轻的话，而在其他患者中，低碳水化合物饮食会导致 LDL-C 升高。 柯克帕特里克指出，无论哪种方式，大量摄入饱和脂肪酸都是 LDL-C 增加的关键。 “因此，重要的是，如果患者选择遵循极低碳水化合物饮食或任何限制碳水化合物的饮食模式，他们应该用不饱和脂肪和非饱和脂肪酸食物代替碳水化合物，以避免 LDL-C 增加。 ” 一般来说，证据还表明，碳水化合物限制通常会导致甘油三酯水平降低和高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇水平升高。 然而，同一项荟萃分析表明，LDL-C 的最大降低发生在碳水化合物摄入量约为 40% 时。 最近的另一项荟萃分析显示，极低碳水化合物（3% 至 30%）饮食的 LDL-C 平均显着升高 12.4 mg/dL，但中等碳水化合物（40% 至 45%）饮食的 LDL-C 仅有轻微上升 0.4 mg/dL。 ％） 录取。 与摄入中等碳水化合物饮食相比，摄入极低碳水化合物饮食确实可以更大程度地降低甘油三酯（23.9 mg/dL vs 8.9 mg/dL）。 “然而，就心血管健康而言，我们并不完全确定这意味着什么......我们必须考虑甘油三酯降低和低密度脂蛋白胆固醇降低的总体结果，”柯克帕特里克指出。 对于碳水化合物含量为 40%、30% 和 15% 的饮食，碳水化合物限制确实会导致 A1c 水平在 6 个月时平均分别降低 0.4、0.6 和 1.0 个百分点。 然而，到 12 个月时，A1c 的影响已减弱至 0.15、0.2 和 0.4 个百分点。 柯克帕特里克说：“再说一遍，碳水化合物的限制，尤其是严格的碳水化合物限制，人们很难坚持，而适度的碳水化合物摄入量可以让我们的患者摄入适量的碳水化合物，同时仍能改善血糖控制。” 两项大型随机对照试验——PREDIMED 和 CORDIOPREV——研究了地中海饮食对预防心血管疾病的影响。 两者都显示，地中海饮食（包括摄入适量的碳水化合物）可以减少心血管事件。

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发布时间: 2023-09-12

41. Kras 杂合性丧失促进 MAPK 依赖性胰腺导管腺癌并诱导治疗敏感性

李永洁

胰腺癌的特征是KRAS中致癌突变的患病率。以前的研究已经报道，改变的Kras基因剂量驱动胰腺癌的进展和转移发生率。虽然致癌性KRAS突变的作用已得到很好的表征，但合作野生型KRAS等位基因在胰腺癌中的相关性尚不清楚和争议。使用胰腺癌的体内小鼠模型，我们证明野生型Kras抑制突变Kras的致癌影响，并显着影响Kras介导的肿瘤发生和治疗反应。从机制上讲，野生型 Kras 的缺失增加了通过下游 MAPK 效应通路的致癌 Kras 信号传导，从而驱动胰腺上皮内瘤变 （PanIN） 的启动。此外，在KPC小鼠模型中，一种更具侵略性的胰腺癌模型，野生型KRAS的丢失导致加速启动但延迟肿瘤进展。这些肿瘤改变了基质，下调了Myc水平，并富集了免疫原性基因特征。重要的是，野生型Kras的缺失使Kras突变肿瘤对MEK1 / 2抑制敏感，尽管肿瘤最终变得耐药，然后迅速进展。这项研究证明了野生型KRAS在胰腺肿瘤发生过程中的抑制作用，并强调了野生型KRAS的存在对胰腺癌肿瘤发生和治疗反应的关键影响。

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发布时间: 2023-10-31

42. 空气污染对急性上呼吸道感染儿童住院的短期影响:中国兰州的时间序列分析

黄雅兰

目标 短期空气污染暴露与儿童急性上呼吸道感染(AURI)住院相关。我们调查了2014年1月1日至2019年12月31日兰州市0-14岁儿童AURI住院与空气污染物浓度之间的关系。 方法 我们收集了研究期间空气污染物浓度和儿童AURI住院的数据。采用分布滞后非线性模型评估空气污染物对儿童AURI住院的短期影响。我们还进行了亚组分析和敏感性分析。 结果 在研究期间，共有15，881名儿童因AURI住院。结果显示，在lag0-6时，PM2.5、SO2和NO2浓度每增加10 g/m3，因AURI而住院的儿童的相对风险(RR)值为RR = 1.0247 (95% CI: 1.0092，1.0405)，RR = 1.0928 (95% CI: 1.0562，1.1308)，RR = 1.0715 (95% CI: 1.0495，1.0940仅在lag0时，PM10与儿童AURI住院显著相关，RR = 1.0028 (95% CI: 1.0000，1.0056)。 结论 短期暴露于PM2.5、PM10、SO2和NO2都会不同程度地增加儿童AURI住院的风险。

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发布时间: 2023-10-31

43. 低性激素结合球蛋白和二型糖尿病风险增加之间的联系是由内脏脂肪和肝脏脂肪增加介导的:来自观察性和孟德尔随机化分析的结果

黄雅兰

本研究的目的是调查性激素结合球蛋白(SHBG)、内脏脂肪组织(VAT)、肝脏脂肪含量和二型糖尿病风险(T2D)之间的关系。在荷兰肥胖流行病学研究中，纳入了5690名未患糖尿病的女性(53%)和男性(47%)并随访其T2D事件。测量所有参与者的SHBG浓度，使用MRI测量VAT，使用质子磁共振波谱测量1822名参与者的肝脏脂肪含量。我们使用线性回归和双向孟德尔随机化分析检测了SHBG和肝脏脂肪之间的联系，使用校正了混杂因素的Cox回归检测了SHBG和T2D之间的联系，另外还校正了VAT和肝脏脂肪以检测中介作用。平均年龄为56 (SD 6)岁，平均身体质量指数为30 (SD 4) kg/m2，女性SHBG中位数为47(四分位间距[IQR]34–65)nmol/L，男性为34(26–43)nmol/L，女性肝脏脂肪中位数为3.4%(IQR 1.6–8.2%)，男性为6.0%(2.9–13.5%)。与最高的SHBG四分位数相比，女性肝脏脂肪增加2.9倍(95% CI 2.4，3.4)，男性增加1.6倍(95% CI 1.3，1.8)，T2D风险比为女性4.9 (95% CI 2.4，9.9)，男性1.8 (1.1，2.9)。遗传预测的SHBG与肝脏脂肪含量相关(女性:SD 0.45[95% CI 0.55，0.35]；男性:自然对数，0.25 [95%置信区间0.34，0.16])。VAT和肝脏脂肪共同介导了43%(女性)和60%(男性)的SHBG-T2D关联。总之，在超重的中年人群中，低SHBG和T2D风险增加之间的联系，在很大程度上，是由增加的VAT和肝脏脂肪介导的。 文章亮点 这项研究的目的是揭示性激素结合球蛋白(SHBG)和二型糖尿病(T2D)之间的联系。 对内脏脂肪组织(VAT)和肝脏脂肪介导的低SHBG和T2D风险增加之间的关联程度进行了研究。 增值税和肝脏脂肪被发现介导了SHBG和T2D之间的大部分联系。 增加SHBG的生活方式和医疗干预可能会减少增值税、肝脏脂肪和T2D风险。

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发布时间: 2024-11-21

44. 某些群体乳腺癌受体检测的差距

李永洁

一项对超过 300,000 名浸润性乳腺癌患者进行的横断面研究发现，乳腺癌受体状态检测在某些人群中存在滞后，包括老年女性、黑人女性、农村地区的女性以及患有远处或未分期癌症的患者。指南普遍建议进行雌激素、孕激素和 HER2 受体状态检测来指导乳腺癌治疗。 为了评估接受情况，研究人员回顾了 2012 年至 2016 年监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库中 321,913 名患有浸润性乳腺癌女性的信息。  结果：总体而言，4.7% 的女性缺少受体状态的组成部分。 与 49 岁以下的女性相比，80 岁或以上的女性受体状态缺失成分的几率更高（调整后的比值比 [aOR]，1.75），黑人女性与白人女性相比（aOR，1.09），以及分期较远的女性 或诊断时未知/未分期癌症与局部分期相比（aOR，对于远处癌症为3.33；aOR，对于未知/未分期癌症为19.39）。  与医院相比，实验室、疗养院/疗养院/临终关怀中心或医生办公室报告的病例更有可能缺失受体状态的组成部分（分别为aOR 1.42、aOR、9.37、aOR、2.32）。 与城市地区相比，居住在农村的女性（aOR，1.08）以及诊断时保险状况未知的女性（aOR，1.27）也更有可能缺失受体状态的组成部分。 

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发布时间: 2023-10-31

45. 尿液检测生物标志物无需肾脏活检即可进行诊断

李永洁

急性肾小管间质性肾炎（AIN）是一种难以诊断的肾脏过敏反应，患者尿液中CXCL9蛋白显着增加，这表明一种必不可少的，快速且易于测试的生物标志物可以替代更耗时的肾脏活检。 “我们的数据显示，在疑似AIN的患者中，尿液生物标志物CXCL9可以通过帮助排除或排除大部分患者的疾病，从而显着改善临床护理，肾脏活检可以保留给生物标志物值模棱两可的较窄子集，”作者报告，来自约翰·霍普金斯医学院与耶鲁医学院合作，最近在《临床调查杂志》上在线发表的一项研究。 AIN引起肾脏炎症，可能导致急性肾损伤（AKI），据信与用于治疗胃食管反流病，细菌感染和癌症的常见药物的过敏反应有关。 虽然这种情况可以通过停用疑似药物和给予皮质类固醇治疗来治疗，但一个主要挑战是将AIN与AKI的其他原因区分开来，因为大多数AIN患者没有疾病特异性体征或症状，目前可用的诊断测试准确性较差。 因此，经常需要进行肾脏活检，增加了风险以及护理延误，事实上，多达一半的患者在AIN发作后遭受严重的永久性肾脏损伤，这通常部分是由于诊断延迟，作者指出。 为了避免这些延误，临床医生通常会简单地认为AIN是原因，而不是经历肾脏活检的风险，并停止怀疑是罪魁祸首的药物，并给予皮质类固醇治疗以预防AKI。 然而，如果患者确实没有AIN，则该过程可能会产生严重后果，停止使用可能挽救生命的药物，同时引入皮质类固醇的各种风险，包括高血糖，骨质流失，胃肠道出血和感染。 为了尝试鉴定一种可以为准确诊断AIN提供更好手段的生物标志物，资深作者Chirag Parikh，MBBS，PhD，马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯医学院肾脏科主任及其同事测试了204名AKI医院患者的尿液，并在验证CXCL9为顶级蛋白之前评估了180种潜在的生物标志物。

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发布时间: 2023-08-01

46. 免疫疗法显示出治疗致命性甲状腺癌的潜力

李永洁

在这项研究中，49名患有不同类型侵袭性甲状腺癌的患者每两周服用一次药物，最长持续两年。根据这项研究，只有9%的分化型甲状腺癌患者对治疗有反应，而甲状腺髓样癌患者对治疗没有反应迹象。然而，考虑到目前还没有有效的治疗方法，甲状腺未分化癌患者的有效率为30%，这是一个相当大的数字。在甲状腺未分化癌中，在10名患者中看到了3名深刻的反应，这是一个相对较小的探索性队列再生障碍性甲状腺癌是最具侵袭性的癌症之一，中位生存期约为四个月，无治愈率。如此高的反应率令人震惊。虽然免疫疗法对所有类型的甲状腺癌都无效，但甲状腺未分化癌患者的反应值得进一步研究。在这一发现的基础上，研究人员启动了额外的治疗临床试验。

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发布时间: 2024-11-21

47. 在二型糖尿病症状缓解的直接和DIADEM-I随机临床试验中，通过血浆蛋白变化预测心脏代谢健康

黄雅兰

目标 在两项糖尿病缓解试验中，确定血浆蛋白变化(以前预测心脏代谢结果)预测变化的程度。 研究设计和方法 我们对试验干预组(糖尿病缓解临床试验[DiRECT]，n = 118，糖尿病干预强调饮食和增强代谢[DIADEM-I]，n = 66)和对照组(DiRECT，n = 144，DIADEM-I，n = 76)的基线和1年样本应用了体信号预测测试(每项测试均来自基于适体的蛋白质组学分析的5000次血浆蛋白测量)。 结果 DiRECT(英国)和DIADEM-I(卡塔尔)的平均(SD)体重减轻分别为10.2 (7.4) kg和12.1 (9.5) kg，而对照组分别为1.0 (3.7) kg和4.0 (5.4) kg。心脏代谢躯体信号测试结果显示，DiRECT和DIADEM-I(表示为相对差异，干预减去对照)分别有显著改善(Bonferroni调整的P < 0.05):肝脂肪(26.4%，37.3%)，葡萄糖耐量(36.6%，37.4%)，体脂百分比(8.6%，8.7%)，静息能量率(8.0%，5.1%)，内脏脂肪(34.3%，26.1%)和心肺适应性相对于对照组，干预组的心血管风险(通过躯体信号测试测量)也有所改善，但这仅在直接风险(直接风险为44.2%，DIADEM-I为9.2%)中有显著性。然而，体重减轻> 10 kg预测心血管风险显著降低，直接降低19.1%(95% CI 33.4-4.91)，DIADEM-I降低33.4%(95% CI 57.3，9.6)，DIADEM-I也显示3个月时代谢改善迅速出现。 结论 在近期发作的二型糖尿病中，有意减肥可快速诱导基于蛋白质的风险模型发生变化，这与广泛的心脏代谢改善(包括心肺适应性)相一致。体重减轻幅度较大(> 10公斤)的蛋白质变化也预示着心血管风险较低，这为正在进行的相关试验提供了积极的前景。

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发布时间: 2023-11-24

48. 肝细胞精氨酸酶2对三羧酸循环的分级调节将尿素循环与氧化代谢联系起来

黄雅兰

尿素循环障碍及其与肥胖和炎症的关系仍不清楚，部分原因是经典尿素循环缺陷的戏剧性临床表现。我们产生了肝细胞特异性精氨酸酶2缺失(Arg2LKO)的小鼠，并揭示了轻度代偿性尿素循环缺陷。稳定同位素示踪和呼吸测定显示，尽管成年早期能量和葡萄糖稳态正常，但肝细胞尿素和TCA循环流量缺陷、线粒体氧化代谢受损和谷氨酰胺回补。然而，在成年中期，食物和饮食诱导的肥胖Arg2LKO小鼠出现过度的葡萄糖和脂质紊乱，这可以通过替换TCA循环氧化底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸来逆转。此外，以血清为基础的尿素、TCA循环和线粒体紊乱的标志可以提前近十年预测106，606例患者的纤维炎症性肝病。该数据揭示了通过ARG2驱动氧化代谢的分级尿素-TCA循环控制。此外，这一回路中的扰动可能导致尿素循环受损与纤维炎症性肝病相关联。

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发布时间: 2024-09-29

49. 牙周炎与糖尿病前期患病率和预后之间的关联：一项基于人群的研究

黄雅兰

背景： 糖尿病前期的诊断和干预是一种预防糖尿病进展和并发症的新兴方法。据报道，牙周炎与葡萄糖代谢失调密切相关。尽管如此，牙周状态与糖尿病前期患病率及其预后之间的关系仍然难以捉摸。本研究旨在探讨牙周炎与糖尿病前期患病率的相关性，进一步探讨糖尿病前期患者不同牙周状态的全因死亡率。 方法： 我们的研究使用了国家健康和营养检查调查（NHANES）的日期集。参与者被分为两组（有或没有牙周炎），并按不同等级的牙周炎进一步分为亚组，以分析牙周炎与糖尿病前期患病率之间的关联。然后，我们分析了糖尿病前期患者的全因死亡率与牙周炎之间的关联。本研究采用加权多元逻辑/Cox回归模型。 结果： 共纳入15390名受试者，分为牙周炎组（n = 5033）和非牙周炎组（n = 10357）。结果显示，患有牙周炎的参与者患糖尿病前期的风险更高。调整协变量后，更严重的牙周炎与糖尿病前期呈正相关（中度与无牙周炎：OR = 1.46，95% CI：1.29-1.65;严重与无牙周炎：OR = 1.62，95% CI 1.31-2.01）。此外，我们探讨了糖尿病前期诊断患者的全因死亡率与牙周状态（n = 4518）之间的关联，发现重度（HR = 1.806，95%CI 1.19-2.74）和中度牙周炎（HR = 2.42，95%CI 1.95-3.01）与糖尿病前期患者的全因死亡率升高有关。 结论： 一般来说，结果表明牙周炎与糖尿病前期的患病率和死亡率呈正相关。这些结果表明，对牙周状态的良好管理可能是减少糖尿病前期发生和发展的潜在策略。

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发布时间: 2023-08-01

50. 瘦素激活中缝背核神经元抑制摄食行为

黄雅兰

瘦素是一种稳态调节元素，它发出脂肪细胞能量储存存在的信号，减少食物摄入，增加能量消耗。同样，血清素(5-HT)，一种在中枢和外周神经系统中都存在的信号分子，也控制着食物的摄入。使用神经元束示踪、药理学和光遗传学方法、体内微透析、结合行为终点，我们检验了瘦素不仅通过激活下丘脑瘦素受体(lepr)而且通过激活向弓状核(ARC)发送投射的5-羟色胺能中缝神经元表达的lepr来控制食物摄入的假设。我们的研究表明，将瘦素直接微量注射到中缝背核(DRN)可以减少大鼠的食物摄入量。这种效应是由DRN中的LepR表达神经元介导的，因为这些神经元在其DRN细胞体或弧末端的选择性光遗传激活减少了食物摄入。在解剖学上，我们发现了一个独特的表达麻风的5-羟色胺能中缝神经元群体，这些神经元向ARC发出投射。最后，通过使用体内微透析，我们发现瘦素对DRN的给药增加了5-HT流入ARC，ARC中5-HT2C受体的特异性拮抗作用减弱了瘦素的减食欲作用。总的来说，这项研究通过DRN弧途径确定了瘦素介导的食物摄入控制的新回路，确定了瘦素和血清素之间控制食物摄入的新水平的相互作用。这种新通路的特征为理解大脑如何控制饮食行为创造了机会，并为治疗饮食障碍开辟了替代途径。 文章亮点 中缝背核中一半的5-羟色胺能神经元表达瘦素受体mRNA。 这些表达瘦素受体的中缝神经元的激活具有厌食效应。 这些中缝神经元弓形末端的光遗传激活减少了食物摄入。 瘦素直接作用于中缝背核可增加弓状核内5-羟色胺的流出。弓状核中5-羟色胺能受体的阻断减弱了注射入中缝的瘦素的减食欲作用。

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发布时间: 2024-11-21

51. 某些群体乳腺癌受体检测的差距

李永洁

一项对超过 300,000 名浸润性乳腺癌患者进行的横断面研究发现，乳腺癌受体状态检测在某些人群中存在滞后，包括老年女性、黑人女性、农村地区的女性以及患有远处或未分期癌症的患者。指南普遍建议进行雌激素、孕激素和 HER2 受体状态检测来指导乳腺癌治疗。 为了评估接受情况，研究人员回顾了 2012 年至 2016 年监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库中 321,913 名患有浸润性乳腺癌女性的信息。  结果：总体而言，4.7% 的女性缺少受体状态的组成部分。 与 49 岁以下的女性相比，80 岁或以上的女性受体状态缺失成分的几率更高（调整后的比值比 [aOR]，1.75），黑人女性与白人女性相比（aOR，1.09），以及分期较远的女性 或诊断时未知/未分期癌症与局部分期相比（aOR，对于远处癌症为3.33；aOR，对于未知/未分期癌症为19.39）。  与医院相比，实验室、疗养院/疗养院/临终关怀中心或医生办公室报告的病例更有可能缺失受体状态的组成部分（分别为aOR 1.42、aOR、9.37、aOR、2.32）。 与城市地区相比，居住在农村的女性（aOR，1.08）以及诊断时保险状况未知的女性（aOR，1.27）也更有可能缺失受体状态的组成部分。 

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发布时间: 2023-09-12

52. 不确定潜能的克隆性造血细胞(CHIP)和偶发二型糖尿病风险

黄雅兰

目标 无限潜能的克隆性造血(CHIP)是造血干细胞中与衰老相关的体细胞突变的积累，导致克隆性扩增。CHIP的存在与动脉粥样硬化性冠心病(CHD)和全因死亡率有关，但其与二型糖尿病(T2D)的相关性尚不清楚。我们假设芯片与T2D风险增加有关。 研究设计和方法 CHIP来源于美国国家心脏、肺和血液研究所精准医学跨组学(TOPMed)前瞻性队列的血液DNA全基因组测序。我们对来自六个队列的17，637名参与者进行了分析，这些参与者之前没有T2D、心血管疾病或癌症。我们评估了基线CHIP与无CHIP的T2D发病率，包括与DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2和TP53变异的相关性。我们通过固定效应荟萃分析，对年龄、性别、身体质量指数、吸烟、饮酒、教育、自我报告的种族/民族以及组合队列的估计进行了多变量调整后的风险比(HRs)和95% ci进行了估计。 结果 平均(SD)年龄为63.4 (11.5)岁，76%为女性，基线时CHIP患病率为6.0%(n = 1055)。在平均9.8年的随访中，有2467人被诊断为T2D。有芯片的参与者比没有芯片的参与者患T2D的风险高23% (CI 1.04，1.45)。具体来说，TET2的风险更高(HR 1.48CI 1.05，2.08)和asxl 1(HR 1.76；CI 1.03，2.99)突变；DNMT3A无显著性(风险比1.15；CI 0.93，1.43)。JAK2和TP53分析的统计能力有限。 结论 CHIP与较高的T2D发病率相关。位于与冠心病和死亡率相关的基因上的芯片突变也与T2D相关，表明共同的衰老相关病理。

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发布时间: 2023-11-24

53. 肽基精氨酸脱亚胺酶4依赖的巨噬细胞胞外陷阱形成在1型糖尿病发病中的作用

黄雅兰

巨噬细胞细胞外陷阱(MET)的过度形成与几种自身免疫性疾病的病因有关；然而，它对1型糖尿病(T1D)和相关机制的影响仍然是谜。我们证明了肽基精氨酸脱亚胺酶4 (PAD4)在NOD小鼠肠道炎症中驱动大量MET形成和巨噬细胞M1极化的关键作用。PAD4的基因敲除或METs的过继转移改变了肠道中促炎性T细胞的比例，从而影响它们向胰腺的迁移。结合RNA测序和CUT&Tag分析，我们发现激活的PAD4转录调节CXCL10表达。这项研究全面研究了结肠中过量的PAD4介导的MET形成如何增加肠道炎症和促炎性T细胞迁移的恶化，并最终参与T1D进展，这表明抑制MET形成可能是T1D的一个潜在治疗靶点。 文章亮点 巨噬细胞细胞外陷阱(MET)形成在1型糖尿病(T1D)病理中的作用仍不清楚。 我们旨在研究MET形成对肠道炎症的影响及其对NOD小鼠T1D发病机制的后续影响。 活化的肽基精氨酸脱亚胺酶4 (PAD4)促进MET形成并转录调节CXCL10表达，通过促炎性T细胞经由肠/胰腺轴的活化和迁移导致T1D加速。 研究结果表明，靶向PAD4介导的MET形成可能成为一种潜在的治疗策略。

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发布时间: 2024-11-21

54. 肥胖背景下的脓毒症存活率导致持续性脂肪性肝炎和代谢功能障碍

黄雅兰

背景:随着重症监护实践的发展，脓毒症幸存者的数量持续增加，通常在许多器官(包括肝脏)中存在炎症。考虑到NAFLD患者人数的同时增加，在本研究中，我们旨在了解脓毒症对已有NAFLD和高血糖的长期影响。 方法:雄性小鼠随机分为高脂饮食组和对照组。饮食24周后，小鼠接种肺炎克雷伯氏菌(Kpa)。在感染前1周以及感染后2周和6周进行一系列葡萄糖耐量试验、胰岛素和丙酮酸激发试验。对肝脏进行全组织RNA测序和组织学评估。为了测试持续炎症是否可以在其他异常肝脏环境中复制，小鼠在暴露于甲硫氨酸胆碱缺乏的高脂肪饮食后也用Kpa进行攻击。最后，对65，139名患者进行回顾性队列分析，以评估肥胖是否与脓毒症后肝损伤相关。 结果:接种Kpa后，高脂饮食小鼠的空腹血糖正常，胰岛素敏感性没有变化，但丙酮酸利用率显著下降。肝脏检查显示局灶性巨噬细胞聚集和独特的炎症基因信号RNA分析。在临床队列中，超重、1级和2级肥胖与脓毒症后1-2年转氨酶水平升高的几率增加相关。 结论:在小鼠模型中，饮食诱导的肥胖和脓毒症存活率的结合导致了糖异生和肝脏炎症的独特变化，与良性脂肪变性进展为脂肪性肝炎一致。在一项队列研究中，肥胖患者在脓毒症后1-2年转氨酶水平升高的风险增加。

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发布时间: 2023-09-12

55. 发现新的潜在癌症驱动基因，为精准治疗开辟新途径

李永洁

该团队分析了英国100000个基因组计划的遗传数据，以确定导致细胞癌变的DNA变化，即广泛的癌症类型（包括结直肠癌，乳腺癌，肺癌和子宫癌）的驱动突变。他们研究了作为项目一部分读取DNA的人的全基因组序列。全基因组测序越来越被视为精确癌症治疗的重要工具，可以对标准癌症测试方法可能无法捕获的突变进行全面分析。通过使用人类肿瘤最大的全基因组测序数据集（确切地说是10478），研究人员能够检测到早期研究中尚未报道的驱动突变。 数据显示，在鉴定出的330个驱动基因中，有74个以前没有与任何癌症类型相关，这为各种癌症的新治疗靶点创造了潜力。总体而言，卵巢癌，膀胱癌和肠癌的新发现驱动基因数量最多。值得注意的是，MAP3K21，USP17L22和TPTE等基因分别成为肠癌，乳腺癌和肺癌发展中潜在的重要基因。 研究人员还评估了哪些新发现的驱动基因可以帮助指导未来的治疗决策。他们发现，在所有研究的样本中，有55%具有至少一种可操作或生物学相关的改变，可以指导使用批准的疗法。肿瘤具有与DNA修复缺陷相关的突变特征（例如同源重组缺陷）的患者可能会受益于一种称为PARP抑制剂的靶向癌症药物，其中一些已经用于某些乳腺癌和卵巢癌。对于主要的癌症类型，样本均来自英国人群。此外，这些患者往往比英国普通患者年轻，并且患有早期肿瘤。

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发布时间: 2024-11-21

56. 心力衰竭患者的坐位肺动脉压力监测:PROACTIVE-HF试验的结果

黄雅兰

背景 监测仰卧位肺动脉压力以指导心力衰竭(HF)治疗减少了部分患者的HF住院率。 目标 本研究的目的是评估使用Cordella肺动脉传感器管理坐位平均肺动脉压(mPAP)对心力衰竭患者预后的影响。 方法 继GUIDE-HF(血流动力学引导的心力衰竭管理试验)之后，在美国美国食品药品监督管理局的参与下，PROACTIVE-HF(一项前瞻性、多中心、开放标签、单组临床试验，评估Cordella肺动脉传感器系统在NYHA III级心力衰竭患者试验中的安全性和有效性)从随机试验改为单组、开放标签试验，在美国和欧洲的75个中心进行。符合条件的慢性心力衰竭患者具有NYHA功能III级症状，不考虑射血分数、近期心力衰竭住院和/或利钠肽升高。6个月时的主要疗效终点要求心衰住院率或全因死亡率低于0.43事件/患者的绩效目标，该目标是根据以前的血液动力学监测试验建立的。6个月时的主要安全性终点是无装置或系统相关并发症或压力传感器故障。 结果 从2020年2月7日到2023年3月31日，456名患者成功植入改良意向性治疗队列。6个月的事件发生率为0.15 (95% CI: 0.12-0.20)，显著低于绩效目标(0.15比0.43；P < 0.0001)。6个月内，装置或系统相关并发症的发生率为99.2%，传感器故障的发生率为99.8%。 结论 坐位mPAP的远程管理是安全的，并且导致低心衰住院率和死亡率。这些结果支持使用坐位mPAP监测，并扩展了越来越多的证据，即肺动脉压力引导管理改善心力衰竭的结果。(多中心、开放性、单组临床试验，评估Cordella肺动脉传感器系统在NYHA III级心力衰竭患者试验中的安全性和有效性[PROACTIVE-HF]；NCT04089059)

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发布时间: 2024-11-21

57. 肺癌抗生素治疗的临床试验研究

李永洁

肺癌是美国最常见的癌症类型之一； 非小细胞肺癌是一种常见的亚型，很难治疗，而且往往是致命的。 研究人员想知道治疗肺部细菌是否有帮助。 由胸腔和胃肠道恶性肿瘤科 Stadtman 研究员陈钊医学博士领导的一项临床试验正在研究非小细胞肺癌的联合疗法。 该试验将在马里兰州贝塞斯达的 NIH 临床中心进行，并且无需支付参与费用。 背景： 非小细胞肺癌癌症（NSCLC）可能很难治疗，而且往往是致命的。非小细胞肺癌患者肺部的细菌通常会发生变化。这些细菌变化可能有助于肿瘤生长。研究人员想知道治疗细菌是否也能帮助癌症治疗更好地发挥作用。 目标： 在NSCLC患者中测试2种吸入抗生素（氨曲南和万古霉素），并结合标准的癌症治疗。 资格： 18岁及以上的NSCLC患者，在治疗后复发或进展，无法进行手术治疗。 设计： 参与者将接受筛选。他们将进行体检和验血。它们可能会对着机器吹气，以测试它们的肺部工作情况。他们将进行成像扫描。他们可能需要从肿瘤上切下一小块组织（活组织检查）。 参与者将分六个21天周期接受治疗。他们将在每个月的第一天到诊所接受癌症治疗药物

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发布时间: 2023-10-31

58. SNAIL抑制LRP1导致血管疾病遗传风险中的细胞外基质重塑

黄雅兰

背景: 全基因组关联研究表明，LRP1(低密度脂蛋白受体相关蛋白1基因)基因座的常见遗传变异可能导致多种血管疾病和特征。然而，潜在的生物学机制尚不清楚。 方法: 精细绘图分析包括贝叶斯共同定位，以确定最有可能的因果变异。使用CRISPR-Cas9(成簇的规则间隔短回文重复序列-CRISPR相关蛋白9)对人类诱导多能干细胞进行基因组编辑，以删除或修饰候选增强子区域并产生LRP1敲除细胞系。细胞通过中胚层谱系分化成平滑肌细胞。使用荧光素酶报告基因检测、转录因子敲除和染色质免疫沉淀来评估转录调控。使用细胞分析、大量RNA测序和质谱法进行细胞表型变化。 结果: 多轨道共定位分析指出rs11172113是LRP1中纤维肌发育不良、偏头痛、脉压和自发性冠状动脉夹层最可能的致病变异。我们发现rs11172113-T等位基因与较高的LRP1表达相关。诱导多能干细胞来源的平滑肌细胞中的基因组缺失支持rs11172113位于调节LRP1表达的增强子区域。我们发现转录因子MECP2(甲基CpG结合蛋白2)和SNAIL(锌指蛋白SNAI1)通过等位基因特异性机制抑制LRP1表达，涉及SNAIL与疾病风险等位基因的相互作用。LRP1敲除减少诱导多能干细胞来源的平滑肌细胞增殖和迁移。富含胶原蛋白的细胞外基质和结缔组织发育的差异表达基因。LRP1敲除和rs11172113增强子的缺失显示，通过SMAD2/3的磷酸化增强，规范的TGF-β(转化生长因子β)信号增强。脱细胞提取物的蛋白质含量分析表明，部分细胞外基质重塑涉及CYR61(富含半胱氨酸的血管生成蛋白61)的分泌增加，cyr 61是一种已知的参与血管完整性的LRP1配体，TIMP3(金属蛋白酶抑制剂3)涉及细胞外基质维持，也已知与LRP1相互作用。 结论: 我们的发现支持内皮细胞间充质转化调节因子SNAIL对等位基因特异性LRP1表达的抑制。我们提出平滑肌细胞中LRP1表达的降低来重塑TGF-β增强的细胞外基质，这是血管疾病多效性位点的潜在机制。

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发布时间: 2024-11-21

59. 肠道微生物疗法对非酒精性脂肪性肝病患者血脂谱的影响:一项总括荟萃分析研究

黄雅兰

背景:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的肝病，与肥胖和糖尿病等代谢疾病密切相关，这些疾病严重影响人类健康。在NAFLD个体中观察到的脂质谱受损可进一步导致心血管事件。尽管NAFLD发病率很高，但目前还没有批准对其治疗的明确干预措施。本研究旨在总结随机对照试验的荟萃分析研究结果，评估肠道微生物疗法(益生菌、合生元和益生元)对NAFLD患者血脂谱的影响。 方法:在PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library上进行系统搜索，直到2022年11月1日。荟萃分析调查了非酒精性脂肪性肝病人群中微生物治疗对血脂谱参数(甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和总胆固醇(TC))的影响。估计最终效应大小，并进行敏感性和亚组分析以探索异质性。 结果:15项研究被纳入该综述。微生物治疗显著降低NAFLD患者的甘油三酯(ES - 0.31，95% CI - 0.51，- 0.11，P < 0.01)、总胆固醇(ES - 1.04，95% CI - 1.46，- 0.61，P < 0.01)和低密度脂蛋白(ES - 0.77，95% CI - 1.15，- 0.39，P < 0.01)。然而，对高密度脂蛋白的影响没有统计学意义(ES-0.06；95% CI - 0.19，0.07，P = 0.39)。 结论:考虑到非酒精性脂肪性肝病缺乏批准的治疗方法，以及微生物疗法在改善非酒精性脂肪性肝病个体的三种脂质成分方面的有希望的作用，可以推荐使用这些药物作为替代治疗方案。这些发现强调了肠道微生物疗法(包括益生菌、合生元和益生元)在控制NAFLD及其相关代谢并发症方面的潜力。

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发布时间: 2023-10-12

60. 重新构想 PCP 的肥胖护理

李永洁

专门用于肥胖管理的时间：实施专门的 60 分钟减肥问诊。这种方法可以进行全面的医疗和体重评估，了解患者之前的经历和偏好，并考虑成本和保险限制。密歇根医学院的 WNP 医生每周只提供半天的体重问诊。如果他们有未填满的 WNP 时段，这些时段可用于当天的初级保健预约。Griauzde 说，这是对时间和资源的有效利用。诊所可以考虑将未填满的体重问诊时段用于紧急问诊，并以 30 分钟而不是 60 分钟的时段开始问诊。

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发布时间: 2024-07-08

61. 多组学分析揭示了与来自III期Lung-MAP S1400I试验的鳞状细胞肺癌患者免疫治疗获益相关的免疫特征

黄雅兰

目的: 确定分子和免疫特征以指导基于免疫检查点抑制剂（ICI）的方案仍是一个未满足的临床需求。 实验设计: 对III期试验S1400I中接受nivolumab单药治疗（nivo）或nivolumab联合ipilimumab治疗（nivo+ipi）的转移性鳞状非小细胞癌（SqNSCLC）患者的组织和纵向血液标本进行多组学分析，包括多重免疫荧光（mIF）、计数泛癌免疫谱、全外显子组测序和Olink。 结果: 免疫基因表达谱或mIF免疫细胞浸润的较高免疫评分与ICIs反应和生存率提高有关，但调节性T细胞除外，调节性T细胞与接受nivo+ipi患者的较差总生存率（OS）有关。免疫细胞密度和CD8+GZB+ T细胞更接近恶性细胞与较高的无进展生存期和OS相关。非小细胞肺癌的寒冷免疫景观与较高水平的染色体拷贝数变异（CNV）负担有关。LRP1B突变型肿瘤患者的生存期比LRP1B野生型肿瘤患者短。Olink检测显示应答者中LAMP3等可溶性蛋白增加，而无应答者中IL6和CXCL13增加。血清CXCL13、MMP12、CSF-1和IL8的上调与影像学进展前较差的生存率相关。 结论: 免疫细胞相对于恶性细胞的频率、分布和聚集可影响SqNSCLC患者的ICI疗效。高CNV负荷可能有助于冷免疫微环境。血液中的可溶性炎症/免疫相关蛋白有可能监测小细胞肺癌患者接受ICI治疗的疗效。

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发布时间: 2024-06-13

62. 线粒体Na+/Ca2+交换抑制和Ca2+单转运蛋白激活对糖尿病大鼠Ca2+放电和心律失常发生的不同影响

黄雅兰

背景线粒体功能障碍导致2型糖尿病（T2D）引发的心脏重塑。线粒体钙2+浓度（[钙2+]m）调节氧化态和胞质Ca。2+调节。因此，我们研究了T2D如何影响线粒体Ca。2+通量、对肌细胞功能的下游影响以及线粒体钙正常化的影响2+运输。方法和结果 我们比较了转基因大鼠的肌细胞/心脏与迟发性T2D（由于胰腺β细胞[HIP]模型中人淀粉样蛋白杂合表达而发生迟发性T2D的大鼠）及其非糖尿病野生型（WT）同窝动物。[加2+]m与WT细胞相比，糖尿病HIP大鼠的肌细胞显着降低。钙2+通过线粒体Na/Ca挤出+2+与WT肌细胞相比，HIP肌细胞中的交换剂（mitoNCX）升高，特别是在中度和高[Caa2+]m，而线粒体钙2+吸收减少。WT和HIP大鼠肌细胞中的线粒体Na浓度相当，并且在操纵mitoNCX活性时保持显着稳定。下 [Ca+2+]m与氧化应激有关，肌质网Ca增加2+钙形式的泄漏2+T2D 心脏的火花和线粒体功能障碍。用CGP-37157抑制MitoNCX降低氧化应激，Ca2+火花频率和应激引起的心律失常在HIP大鼠心脏中，而对WT大鼠没有显着影响。相反，线粒体Ca的激活2+单转运体与SB-202190增强自发性肌质网Ca2+释放，对WT和HIP大鼠心脏的心律失常没有显着影响。结论 [Ca2+]m由于线粒体 Ca 加重的组合，T2D 大鼠的肌细胞减少2+通过丝分裂NCX和受损的线粒体Ca进行挤出2+吸收。部分丝分裂NCX抑制限制肌质网Ca2+T2D 心脏渗漏和心律失常，而线粒体 Caa2+单转运器激活不会。

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发布时间: 2023-08-01

63. 停用 GLP-1 导致体重增加：怀孕期间的一个问题

李永洁

佛罗里达州奥兰多 — 已知胰高血糖素肽-1受体激动剂（glucagon peptide-1 receptor agonist， GLP-1 RA）药物在停药后体重增加会迅速反弹，因此，按照建议，在怀孕前停止使用这些药物的女性，在体重过度增加会带来额外风险的情况下，其妊娠期体重增加明显高于未接触该药物的女性。 新的研究表明。 “许多人在怀孕期间[停药时]超过了基于体重指数（BMI）的推荐妊娠体重指南，”资深作者，波士顿马萨诸塞州总医院妇产科和生殖生物学副教授Camille E. Powe医学博士告诉Medscape医学新闻。 “临床医生应该告诉他们的病人，如果他们在怀孕前使用这些药物，他们可能会在怀孕期间增加更多的体重，”她说。 该研究在美国糖尿病协会（ADA）第84届科学会议的年会上发表。 这些发现来自 Powe 和她的同事进行的一项回顾性队列研究，该研究在 2016 年至 2022 年间确定了 188 例单胎妊娠，这些女性患有 2 型糖尿病。 既往使用和未使用过 GLP-1 RA 的女性以 1：3 的比例匹配（一次暴露妊娠与三次未暴露妊娠），倾向评分根据包括孕前 BMI、产妇年龄、分娩时胎龄、种族和民族以及健康保险状况等因素进行匹配。 总共有47名孕前暴露于GLP-1受体激动剂，141名没有暴露。 妇女的平均产妇年龄为34.5岁，平均孕前BMI为35.5。 结果显示，GLP-1 RA预暴露组的平均孕期体重增加为24.9磅，而未暴露组为19.1磅（P = .03），GLP-1 RA暴露组为61.7%，超过推荐的孕期体重增加，而未暴露组为41.1%（P = .02）。 同时，GLP-1 RAs在怀孕期间的风险尚未确定，虽然一些涉及小鼠的研究表明了诸如降低胎儿体重或生长速度等效果，但Feghali指出，这些研究存在混杂因素，例如小鼠接受的剂量比人类高10倍;在一些研究中，他们的体重减轻超过 50%，这在人类中并不常见，而且大多数动物模型都没有糖尿病。 在了解真正的风险之前，在怀孕期间不使用GLP-1的建议显然是必要的，但另一个问题是在怀孕期间接触这些药物，不是因为女性故意忽视这些建议，而是因为她们不知道自己已经怀孕。 不仅计划外怀孕已经异常高，估计在美国超过50%，而且如果怀疑GLP-RAs具有提高生育率的额外效果，这一比例可能会进一步上升，这种现象被称为“Ozempic婴儿”。 对于这些女性来说，在怀孕的最初阶段，母体和胎儿可能会接触到这些药物，这可能需要数周的时间。

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发布时间: 2024-07-08

64. MRI引导下II-III期HER2阳性乳腺癌新辅助化疗持续时间的优化（TRAIN-3）:一项多中心、单组、2期研究

黄雅兰

背景 采用新辅助化疗和HER2靶向药物联合治疗的II-III期HER2阳性乳腺癌患者预后良好。尽管增加化疗周期数可提高病理完全缓解率，但早期完全缓解是常见的。我们调查了化疗的持续时间是否可以根据放射反应来调整。 方法 TRAIN-3是一项在荷兰43家医院进行的单组2期研究。年龄在18岁或以上的II-III期HER2阳性乳腺癌患者和世卫组织表现状态为0或1的患者被纳入研究。患者接受新辅助化疗，包括紫杉醇(在每个21天周期的第1天和第8天，80 mg/m2体表面积)、曲妥珠单抗(在第1周期的第1天，负荷剂量为8 mg/kg体重，然后在所有后续周期的第1天，负荷剂量为6 mg/kg)、卡铂(在每个3周周期的第1天，浓度时间曲线下面积为每分钟6 mg/mL)和帕妥珠单抗(在第1周期的第1天，负荷剂量为840 mg，然后在每个后续周期的第1天，负荷剂量为420 mg)，所有每三个周期通过乳房MRI和淋巴结活检监测反应。当观察到完全的放射反应或在最多九个治疗周期后，患者接受手术。主要终点是3年无事件生存率；但是，主要终点的随访仍在进行中。在这里，我们展示了所有接受手术的患者的放射学和病理学反应率(次要终点)以及所有接受至少一个周期治疗的患者的毒性数据。分别对激素受体阳性和激素受体阴性患者进行分析。该试验在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT03820063，招募已结束，主要终点的随访仍在进行中。 调查的结果 2019年4月1日至2021年5月12日期间，235名激素受体阴性癌症患者和232名激素受体阳性癌症患者入选。激素受体阴性患者的中位随访时间为26±4个月(IQR 22±9–32±9)，激素受体阳性患者的中位随访时间为31±6个月(25±6–35±7)。总体而言，平均年龄为51岁(IQR为43-59岁)。在233名激素受体阴性肿瘤患者中，84名患者(36%)出现放射完全反应；95%可信区间30–43)的患者，140例(60%；53–66名)患者，169名(73%；66–78)的患者。在232例激素受体阳性肿瘤患者中，68例(29%)出现放射完全反应；24–36)患者，118例(51%；44–57名)患者，138名(59%；53–66)的患者。在1-9个周期后有放射学完全反应的患者中，147例(87%；95%可信区间81–92 ),在169例激素受体阴性肿瘤患者中有73例(53%;44–61)。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症(467例中的175例[37%])、贫血(75例[16%])和腹泻(57例[12%])。没有治疗相关死亡的报告。 解释 在我们的研究中，三分之一的II-III期激素受体阴性且HER2阳性的乳腺癌患者仅在三个周期的新辅助全身治疗后就出现了完全的病理反应。乳腺磁共振成像的完全反应有助于识别激素受体阴性肿瘤患者的早期完全反应者。如果通过对3年无事件生存期主要终点的分析得到证实，基于影像学的策略可能会限制这些患者的化疗持续时间，减少副作用，并维持生活质量。激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌患者需要更好的监测工具。

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发布时间: 2024-06-13

65. 胰腺外分泌PNLIPRP1甲基化与二型糖尿病和胆固醇代谢相关

黄雅兰

我们假设二型糖尿病(T2D)通过(epi)遗传机制使患者易患胰腺外分泌疾病。我们研究了141名供体外分泌胰腺的甲基化组(使用甲基化基因芯片),评估了T2D的影响。T2D的一项表观基因组关联研究发现，胰腺脂肪酶相关蛋白1 (PNLIPRP1)基因增强子的高甲基化与PNLIPRP1表达降低相关。PNLIPRP1无效变异体(在英国生物银行的191，000名参与者中发现)与高血糖和低密度脂蛋白胆固醇相关。在111名供体中使用2.5M SNP Omni阵列的孟德尔随机化揭示了T2D是PNLIPRP1超甲基化的原因，而pnliprp 1超甲基化又是低密度脂蛋白胆固醇的原因。额外的AR42J大鼠外分泌细胞分析表明，Pnliprp1敲除诱导腺泡-导管化生(一种已知的胰腺前癌症状态)和胆固醇水平升高，可被他汀类药物逆转。这项(epi)遗传学研究表明PNLIPRP1在人类代谢和胰腺外分泌功能中的作用，对胰腺疾病具有潜在的意义。 文章亮点 我们进行了这项研究，以确定胰腺二型糖尿病(T2D)的表观遗传变化。 这项研究解决了T2D是否诱导表观遗传变化，这可以解释为什么T2D患者更容易患胰腺疾病。 我们发现PNLIPRP1基因甲基化与T2D相关，并确定了该基因在胆固醇代谢中的作用。 这项研究对胰腺疾病的预防有重要意义，因为它们的分子机制仍不清楚。

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发布时间: 2024-11-21

66. 共济失调-毛细血管扩张症突变的功能丧失显示不同肿瘤类型的变异和组织特异性差异

黄雅兰

目的: ATM基因突变在多种癌症中很常见，但针对ATM异常癌症的临床研究结果喜忧参半。急需完善ATM功能丧失（LOF）作为反应的预测生物标志物。 实验设计: 我们介绍了一种新型选择性ATR抑制剂ART0380的首次披露和临床前开发，并在多个临床前癌症模型中测试了其抗肿瘤活性。为了完善ATM LOF作为预测性生物标志物，我们对患者肿瘤中的ATM变异体进行了全面的泛癌分析，然后评估了ATM变异体与蛋白质的关系。最后，我们在接受铂类化疗或ATR抑制治疗的患者的回顾性临床数据集中评估了一种新的ATM LOF生物标志物方法。 结果: ART0380在一系列具有不同程度ATM LOF的临床前癌症模型中具有有效的选择性抗肿瘤活性。泛癌分析在8，587例患者肿瘤中发现了10，609种ATM变异。癌症谱系特异性差异见于有害（1级）与未知/良性（2级）变异的患病率、杂合子丢失的选择性压力以及有害变异与ATM蛋白丢失（LOP）之间的一致性。一种新的ATM LOF生物标志物方法，解释了变异分类、与ATM LOP的关系和组织特异性外显率，显著丰富了受益于铂类化疗或ATR抑制的患者。 结论: 这些数据有助于更好地定义跨肿瘤类型的ATM LOF，以优化患者选择并改进针对ATM LOF癌症患者的分子靶向治疗方法。

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发布时间: 2024-06-13

67. Ozempic 等糖尿病药物可降低癌症风险

李永洁

该研究发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上，比较了2005年至2018年间接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者与接受一类称为GLP-1激动剂（如Ozempic）的药物的患者。 研究人员发现，接受GLP-1激动剂的患者患13种癌症中10种癌症的风险显着降低，包括肾癌、胰腺癌、食道癌、卵巢癌、肝癌和结直肠癌。 在风险没有显着变化的癌症中，绝经后妇女的甲状腺癌和乳腺癌是癌症。 “众所周知，肥胖与至少13种癌症类型有关，”该研究的作者Rong Xu在给法新社的一封电子邮件中说。 “我们的研究提供了证据表明，GLP-1RAs有望打破肥胖与癌症之间的联系，”Xu说。 在研究的药物中，有索马鲁肽（在商业上作为Ozempic销售）以及利拉鲁肽等。Ozempic于2017年在美国获得批准。 GLP-1激动剂已经存在了大约20年，但这些药物的新一代，包括Ozempic，因其更显着的减肥效果而受到普及。 Xu认为，该研究中证明的保护作用可能会鼓励医生为糖尿病患者开具GLP-1治疗处方，而不是胰岛素等其他药物。

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发布时间: 2024-07-08

68. 维持性血液透析患者冠状动脉钙化与骨代谢指标的关系

黄雅兰

背景:研究维持性血液透析(MHD)患者冠状动脉钙化(CAC)的影响因素以及CAC与骨代谢指标的关系，试图寻找MHD患者血管钙化与骨代谢的可靠指标。 方法:共纳入123例患者。CAC通过多层螺旋计算机断层扫描(MSCT)进行评估，CAC评分(CACS)通过Agaston方法进行评估。常规实验室参数，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、葡萄糖(Glu)、钙(Ca)、磷(P)、镁(Mg)等。，进行了测量。还测量了骨代谢的血清标记物，如碱性磷酸酶(ALP)、降钙素(CT)、25-羟基维生素D [25-(OH)D]、完整甲状旁腺激素(iPTH)、总I型前胶原氨基端肽(tPINP)、骨钙素的N端中段(N-MID OC)和β-I型胶原交联羧基端肽(β-CTX)。 结果:123例MHD患者中，37例(30.08%)无CAC，86例(69.92%)有CAC，其中轻度钙化41例(47.67%)，中重度钙化45例(52.33%)。钙化组的年龄、体重指数(身体质量指数)、高血压和糖尿病患病率、TC、Glu、P和Ca×P均高于非钙化组，而Mg、iPTH、tPINP、N-MID OC和β-CTX均低于非钙化组(P < 0.05)。与轻度钙化组(0<CACS<400)相比，中重度钙化组(CACS ≥ 400)的P和Ca×P水平较高，ALP、iPTH、N-MID OC、tPINP和β-CTX水平较低(P < 0.05)。相关分析表明，CACS与总胆固醇、LDL-C、磷和钙×磷呈正相关(P < 0.05)，与N-MID OC和β-CTX呈负相关(P < 0.05)。CACS与其他参数之间无显著相关性(P > 0.05)。用logistic回归模型评估CAC的影响因素。结果表明，年龄、身体质量指数、总胆固醇、血糖、磷、钙×磷是MHD患者CAC及其严重程度的危险因素，而糖尿病、Mg、N-MID OC是MHD患者CAC的保护因素。此外，N-MID OC是CAC严重程度的保护因素。在调整了相应的混杂因素后，危险因素的结果是一致的，N-MID OC仍然是CAC及其严重程度的独立保护因素。 结论:血清磷和Ca×P升高是MHD患者CAC的独立危险因素，血清镁可能是CAC的独立保护因素。MHD患者CAC与骨代谢异常和骨代谢指标密切相关。相对较低的骨转换可促进CAC的发生和发展。N-MID OC可能是联系MHD患者血管钙化和骨代谢的可靠骨代谢标志物。

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发布时间: 2023-10-12

69. 锌转运蛋白1在铜吸收和铜下垂中起作用

黄雅兰

铜(Cu)是几种必需代谢酶的辅因子。铜稳态的破坏导致遗传疾病，如威尔逊氏病。在这里，我们表明锌转运蛋白1 (ZnT1)已知将锌(Zn)输出到细胞外，也介导Cu2+进入细胞，并且是Cu2+诱导的细胞死亡(铜下垂)所必需的。结构分析和功能表征表明，Cu2+和Zn2+共享相同的初级结合位点，允许Zn2+竞争Cu2+的摄取。在ZnT成员中，ZnT1含有一个独特的亚基间二硫键，它稳定了两个原型的外向开放构象，从而促进了Cu2+的有效转运。肠上皮中ZnT1基因的特异性敲除导致由于铜缺乏而导致的Lgr5+干细胞的损失。因此，ZnT1起着Zn2+和Cu2+双重转运体的作用，并可能作为使用Zn2+治疗由铜超载引起的威尔逊病的靶标。

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发布时间: 2024-09-29

70. 内脏脂肪细胞衍生的细胞外囊泡miR-27a-5p通过抑制胰腺β细胞胰岛素分泌引起葡萄糖不耐受

黄雅兰

肥胖引起的胰腺β细胞功能障碍可能与miRNAs水平的改变有关。然而，miRNAs在这一过程中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们证明了胰岛miR-27a-5p，其在肥胖小鼠中显著增加并损害胰岛素分泌，主要由内脏脂肪细胞衍生的细胞外泡(EVs)递送。去除miR-27a-5p显著改善了db/db小鼠的胰岛素分泌和葡萄糖不耐受。支持EV miR-27a-5p作为关键致病因子的功能，静脉注射含有miR-27a-5p的EV显示它们在小鼠胰岛中的分布。追踪内脏脂肪中注射的腺相关病毒(AAV)-miR-27a-5p (AAV-miR-27a)或AAV-fab P4-miR-27a-5p(AAV-fab P4-miR-27a)导致EVs和血清中miR-27a-5p上调，并引发小鼠胰腺β细胞功能障碍。在机制上，miR-27a-5p直接靶向L型Ca2+通道亚型CaV1.2 (Cacna1c)并减少β细胞的胰岛素分泌。过度表达小鼠CaV1.2大大消除了miR-27a-5p诱导的胰岛素分泌损伤。这些发现揭示了EV miR-27a-5p在肥胖相关二型糖尿病病中内脏脂肪细胞介导的胰腺β细胞功能障碍中的致病作用。 文章亮点 肥胖相关糖尿病小鼠模型中胰岛中miR-27a-5p的表达增加。 在体外和体内，β细胞中miR-27a-5p过表达损害β细胞功能。 内脏脂肪细胞衍生的细胞外泡及其货物miR-27a-5p通过靶向L型Ca2+通道亚型CaV1.2导致β细胞胰岛素分泌损伤和葡萄糖不耐受 阻断内脏脂肪细胞细胞外囊泡miR-27a-5p表达可改善db/db小鼠的β细胞胰岛素分泌和葡萄糖耐量。

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发布时间: 2024-11-21

71. 肝脏BMAL1和HIF1α调节时间依赖性低氧反应并预防肝肺样综合征

黄雅兰

对低氧的转录反应是暂时调节的，但其分子基础和生理意义尚不清楚。我们研究了肝脏Bmal1和Hif1α在小鼠缺氧昼夜反应中的作用。我们发现大多数对缺氧的转录反应依赖于Bmal1或Hif1α，通过白天决定的共享和不同的作用。我们进一步表明缺氧诱导因子(HIF)1α在缺氧时的积聚是暂时调节的，并且是Bmal1依赖性的。出乎意料的是，缺乏肝脏Bmal1和Hif1α的小鼠缺氧，并在缺氧暴露时以日间依赖的方式表现出死亡率增加。这些小鼠表现出轻度肝功能障碍，肺血管扩张，可能是由于细胞外信号调节激酶(ERK)激活、内皮型一氧化氮合酶和一氧化氮在肺中积聚，提示肝肺综合征。我们的发现表明，肝脏BMAL1和HIF1α是低氧反应的关键时间依赖性调节因子，可以为肝肺综合征的病理生理学提供分子水平的见解。

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发布时间: 2024-09-29

72. 胰腺导管腺癌的自动预后模型

李永洁

尽管检测和治疗方法取得了进步，但胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是癌症相关死亡的主要原因。 虽然计算机断层扫描 (CT) 是当前 PDAC 初步评估的金标准，但其预后价值仍然有限，因为它依赖于包括肿瘤大小、淋巴结受累和转移在内的诊断分期参数。 放射组学最近在预测 PDAC 患者术后生存方面显示出了希望。 然而，他们依赖于临床医生的手动胰腺和肿瘤勾画。 在这项研究中，我们收集了 40 名 PDAC 患者的术前 CT 扫描数据集，以评估用于生存预测的全自动流程。 利用在外部数据集上训练的 nnU-Net，我们生成了自动化的胰腺和肿瘤分割。 随后，我们从每个分割中提取了 854 个放射组学特征，并通过特征选择将其范围缩小到 29 个。 然后，我们将这些特征与肿瘤、淋巴结、转移 (TNM) 系统分期参数以及患者的年龄相结合。 我们训练了一个随机生存森林模型来执行随时间推移的总体生存预测，以及一个随机森林分类器来对两年生存进行二元分类，并使用重复交叉验证进行评估。 我们的结果显示出希望，生存模型的平均 C 指数为 0.731，两年生存预测的平均准确度为 0.76，为 PDAC 预测的全自动流程的可行性和潜在功效提供了证据。 通过消除劳动密集型的手动分割过程，我们简化的流程展示了高效、准确的预测过程，为未来的研究工作奠定了基础。

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发布时间: 2023-10-31

73. 报告表明肺癌存活率有很大提高

李永洁

美国肺癌协会（ALA）主席兼首席执行官哈罗德·维默（HaroldWimmer）表示：“还有更多的工作要做，但我对肺癌治疗的未来非常乐观。”该协会在2024年的“肺癌状况”报告中记录了提高生存率和做更多工作的机会。 据报道，在过去的五年中，肺癌的存活率提高了26%。它认为生物标志物测试的部署是寻找肿瘤DNA变化的关键因素。它指出，生物标志物测试可以帮助为个体患者量身定制治疗方法。但是，报告指出，获得测试（也称为分子，基因组或基因测试）的机会不均衡。只有15个州要求为其提供全面的保险，另有5个州要求一些保险计划将其包括在内。维默在阿拉巴马州新闻发布会上说，今年的肺癌状况’报告为各州和联邦政府提供了一条改善这种毁灭性疾病患者生活的途径。。提高肺癌筛查率和扩大生物标志物检测是早期发现癌症并为确诊患者提供最佳治疗的巨大机会。

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发布时间: 2024-11-21

74. 从禁止垃圾食品广告到糖税：随着糖尿病的上升，澳大利亚不能忽视这些证据

李永洁

近日人们再次呼吁澳大利亚政府实施一系列旨在改善饮食的措施。这些措施包括限制垃圾食品广告、改进食品标签以及对含糖饮料征税。 这次的建议来自议会对澳大利亚糖尿病的调查。该调查的最终报告于周三提交议会，由来自各个政治派别的成员组成的议会委员会编写。 这份报告的发布可能表明澳大利亚最终将实施公共卫生专家多年来一直建议的循证健康饮食政策。 但我们知道，澳大利亚政府历来不愿意出台强大的食品行业反对的政策。问题是现任政府是否会将澳大利亚人的健康置于销售不健康食品的公司的利润之上。 澳大利亚的糖尿病 糖尿病是澳大利亚增长最快的慢性疾病之一，受影响人数超过 130 万。预测显示，未来几十年被诊断出患有这种疾病的澳大利亚人数将迅速增加。 2 型糖尿病占糖尿病病例的绝大多数。这种疾病在很大程度上是可以预防的，肥胖是最大的风险因素之一。 这份最新报告明确指出，我们需要紧急关注肥胖预防，以减轻糖尿病的负担。2 型糖尿病和肥胖每年给澳大利亚经济造成数十亿美元的损失，预防解决方案具有很高的成本效益。 这意味着花在预防肥胖和糖尿病上的钱将为政府节省大量的医疗保健费用。预防对于避免我们的卫生系统在未来不堪重负也至关重要。 报告提出了什么建议？ 报告提出了 23 项解决糖尿病和肥胖问题的建议。其中包括： 限制向儿童推销不健康食品，包括通过电视和网络推销 改进食品标签，让人们更容易了解产品的添加糖含量 对含糖饮料征税，含糖量较高的产品将征收更高的税率（通常称为糖税）。 这些关键建议与过去十年一系列关于肥胖预防的报告中优先考虑的建议相呼应。有充分证据表明这些措施很可能奏效。 限制不健康食品营销 委员会普遍支持政府考虑规范针对儿童的不健康食品营销。 公共卫生组织一直呼吁制定全面的强制性立法，以保护儿童免受不健康食品和相关品牌营销的影响。

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发布时间: 2024-07-08

75. 年轻人的胰腺癌发病率真的在上升吗？

李永洁

年轻美国人中胰腺癌发病率的增加主要是由于早期内分泌癌症的检测得到改善，而不是胰腺腺癌的增加。研究人员表示，鉴于这一人群的死亡率保持稳定，发病率的增加可能反映了以前未被发现的病例，而不是新病例的真实增加。 来自几个登记处的数据显示，在美国和全世界范围内，年轻人群，尤其是女性中，胰腺癌的发病率正在上升。在一项新的分析中，研究人员想要了解，在年轻的美国人中观察到的胰腺癌发病率增加，是癌症发病率真实上升的表现，还是表明了更严格的诊断审查。研究人员解释说，如果胰腺癌的发病率真的在增加，“发病率和死亡率预计会同时增加，早期和晚期诊断也会随之增加。”。 研究人员从美国癌症统计数据库中收集了15-39岁人群的胰腺癌发病率、组织学和分期分布的数据。该数据库涵盖了2001年至2020年几乎整个美国的人口。同一时间段的胰腺癌死亡率数据来自国家生命统计系统。 研究人员观察了四种组织学类别：腺癌，这是主要的胰腺癌组织学类型，以及更罕见的亚型——内分泌和实性假乳头状瘤——以及“其他”类别。研究人员还将特定阶段的发病率分为早期（原位或局部）或晚期（区域性或远处）。 在2001年至2019年期间，年轻女性患癌症的发病率增加了2.1倍（发病率为每百万人3.3-6.9例），而年轻男性的发病率增加了1.6倍（发病率为每百万人3.9-6.2例）。然而，在此期间，女性的死亡率保持稳定（每百万人1.5例死亡；年百分比变化[AAPC]，-0.5%；95%置信区间，-1.4%至0.5%），男性的死亡率也保持稳定（每百万人2.5例死亡；AAPC，-0.1%；95%置信区间，-0.8%至0.6%）。 在癌症亚型方面，发病率的增加主要是由于女性早期内分泌癌症和实性假乳头状肿瘤，而不是腺癌（在研究期间保持稳定）。从癌症分期来看，发病率的大部分增长来自较小肿瘤（<2厘米）和早期癌症的检测，在女性中从每百万人0.6例上升到3.7例，在男性中从每百万人0.4例上升到2.2例。作者还发现，在女性和男性中，晚期癌症的发病率没有统计学上的显著变化。胰腺癌的手术治疗率有所增加，女性增加了两倍多（从每百万人中的1.5例增加到4.7例），而男性增加了一倍多（从每百万人中的1.1例增加到2.3例）。

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发布时间: 2024-11-21

76. 研究发现，儿童、青少年流感患者对抗病毒治疗的使用不足

李永洁

亚特兰大疾病预防控制中心的Aaron M. Fr Frutos博士及其同事利用来自美国两个流感监测网络的数据，计算了18岁以下儿童和青少年中接受治疗的儿童比例，这些儿童和青少年患有经医学诊断和实验室确诊的流感，并建议对其进行抗病毒治疗。还研究了2017-2018年至2023-2024年流感季节因流感住院的儿童和青少年抗病毒治疗趋势。 研究人员发现，在2017年至2018年期间，70%至86%的住院儿童和青少年流感患者接受了抗病毒治疗；自那以后，接受治疗的患者比例有所下降。 在2023至2024年期间，因流感住院的患者中有52%至59%接受了治疗。在一个网络中，2023至2024年期间，门诊中观察到流感并发症风险较高的患者中有31%接受了抗病毒治疗。

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发布时间: 2024-11-21

77. 雌激素治疗诱导ER+乳腺癌中PARP抑制增强的受体依赖性DNA损伤

黄雅兰

目的:临床证据表明，在30%的晚期内分泌抵抗雌激素受体α(ER)阳性乳腺癌患者中，雌激素治疗产生抗癌作用。尽管雌激素疗法已被证实有效，但其作用机制尚不清楚，这种疗法仍未得到充分利用。机械论的理解可以提供提高治疗效果的策略。 实验设计:我们在长期雌激素缺乏(LTED) ER+乳腺癌细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选和转录组分析，以确定对雌激素17β-雌二醇(E2)治疗反应所需的途径。我们验证了在细胞系、患者来源的异种移植物(PDX)和患者样本中的发现，并通过在细胞系和PDX模型中的测试开发了一种新的联合治疗。 结果:E2处理的细胞表现出复制依赖的DNA损伤标记和凋亡前的DNA损伤反应。这种DNA损伤部分是由DNA:RNA杂交体(R环)的形成引起的。通过用奥拉帕尼抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)来药理学抑制DNA损伤反应增强了E2诱导的DNA损伤。PARP抑制与E2协同抑制brca 1/2-突变体和brca 1/2-野生型细胞系和PDX模型中的生长并防止肿瘤复发。 结论:E2诱导的ER活性驱动内分泌抵抗乳腺癌细胞的DNA损伤和生长抑制。使用诸如PARP抑制剂的药物抑制DNA损伤反应可以增强对E2的治疗反应。这些发现保证了在晚期ER+乳腺癌中E2与DNA损伤反应抑制剂联合应用的临床探索，并表明PARP抑制剂可能与加剧转录应激的治疗药物协同作用。

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发布时间: 2023-10-31

78. 成人隐匿性自身免疫性糖尿病的全因死亡率和心血管及微血管疾病

黄雅兰

目标 成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是一种异质性、缓慢进展的自身免疫性糖尿病。我们旨在通过与二型糖尿病和成人发病的1型糖尿病进行比较，为不同程度自身免疫的LADA的长期预后提供新的知识。 研究设计和方法 这项基于瑞典人群的研究包括2007年至2019年新诊断的LADA (n = 550，根据中位自身免疫水平分为拉达洛和拉达海)、二型糖尿病(n = 2,001)、成人发病的1型糖尿病(n = 1,573)和无糖尿病的对照组受试者(n = 2,355)。注册链接提供了随访期间全因死亡率、心血管疾病、糖尿病性视网膜病变、肾病和临床特征的信息。 结果 LADA的死亡率较高(风险比[HR]1.44；95%可信区间1.03，2.02)，1型(2.31 [1.75，3.05])和二型糖尿病(1.31 [1.03，1.67])。LADAhigh的CVD发病率升高(HR 1.6795%可信区间为1.04，2.69)和二型糖尿病(1.53 [1.17，2.00])，但在糖尿病或1型糖尿病中不存在。LADA视网膜病变而非肾病的发病率较高(风险比2.25；95% CI 1.64，3.09)，包括比二型糖尿病更高和更低的LADAhigh和LADAlow(在1型糖尿病中不可用)。在基线和整个随访期间，LADA的血压和血脂状况比二型糖尿病更好，但HbA1c水平更高，特别是在LADAhigh，在这方面与1型糖尿病相似。 结论 尽管与二型糖尿病相比，LADA的代谢风险因素较少，但其死亡、心血管疾病和视网膜病变的风险却相当高。较差的血糖控制，特别是在拉达海，突出了改善LADA管理的需要。

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发布时间: 2023-10-12

79. 基于16S rRNA、BugBase分析和KEEG的stamp分析，通过肠道微生物群来阐明枣醋降血脂的机理

黄雅兰

背景:越来越多的数据表明，肠道微生物群可能有助于高脂血症发病率的上升。枣醋降低血脂，保护肝脏，降低氧化能力，然而，还不知道这是否是由于肠道菌群。为了进一步研究肠道微生物群在枣醋治疗高脂血症中的作用，我们研究了枣醋的作用是否与肠道微生物群的调节有关。 方法:选用30只雄性ICR小鼠。对照组(CON)、高脂肪饮食组(HFD)和醋组(VIN)各由10只雌性ICR小鼠组成，连续喂养8周。对于每次治疗，我们记录体重、肝脏指数、血脂水平和氧化应激状态。我们还使用高通量16srRNA测序分析了小鼠粪便，以检查枣醋的降血脂作用和抗氧化活性之间的关系，以及它如何影响肠道微生物群。 结果:枣醋可使体重下降19.92%，血清总胆固醇、甘油三酯和LDL-C分别下降25.09%、26.83%和11.66%，HDL-C增加1.44倍，血清谷草转氨酶和谷丙转氨酶分别下降26.36%和34.87%，血液超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶分别增加1.35倍和1.60倍。HFD小鼠血中MDA降低33.21%，肝中SOD和GSH-Px分别升高1.32倍和1.60倍，肝中MDA降低48.96%。肠道微生物组分析显示，枣醋使高脂饮食小鼠的肠道微生物ASV计数增加了13.46%，F/B(厚壁菌门/拟杆菌门)比率增加了2.08倍，该比例与总胆固醇、甘油三酯和LDL-C显著负相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。醋组的生物标志物细菌包括乳杆菌科和乳杆菌属，它们与HDL-C、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶呈正相关，与LDL-C、总胆固醇和甘油三酯呈负相关。根据BugBase的研究，枣醋增加了好氧性、包含可移动元素和兼性好氧性的丰度2.84倍、1.45倍和2.40倍，同时减少了潜在病原体的丰度44.72%。KEGG分析表明，枣醋主要体现在基因功能的生物学过程中，并与信号转导通路相关，包括胰高血糖素信号系统、HIF-1信号通路、脂肪细胞因子信号通路、氨基糖和核苷酸糖代谢等。 结论:枣醋可能通过控制肠道菌群和增强抗氧化能力来降低高脂血症。

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发布时间: 2023-10-12

80. 肿瘤坏死因子损害肠道胆汁酸耐受性，导致结肠炎进展和有限的英夫利昔单抗反应

黄雅兰

肠道不断遇到和适应由不同膳食营养素形成的外部环境。然而，溃疡性结肠炎中肠道对饮食挑战的适应性是否以及如何受损尚不完全清楚。在这里，我们表明短暂的高脂肪饮食由于炎症损害胆汁酸耐受性而加重结肠炎。从机制上来说，结肠炎发作时产生的过量肿瘤坏死因子(TNF)通过肠上皮细胞中受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/细胞外信号调节激酶途径干扰胆汁酸解毒，导致内质网中胆汁酸超载和随后的细胞凋亡。根据胆汁酸和TNF在促进肠上皮损伤中的协同作用，高肠胆汁酸与不良的英夫利昔单抗反应相关，胆汁酸清除改善了英夫利昔单抗在实验性结肠炎中的疗效。这项研究将胆汁酸确定为肠道中的一种“机会致病因子”，这将代表溃疡性结肠炎预防/治疗的一个有希望的靶点和分层标准。

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发布时间: 2024-09-29

81. 1型糖尿病儿童诊断年龄、HLA基因型和自身抗体谱的性别差异

黄雅兰

目标 研究新诊断1型糖尿病(T1D)儿童在诊断年龄、自身抗体(GAD抗体[GADA]、胰岛素瘤相关蛋白2 [IA-2A]、胰岛素自身抗体[IAA]和锌转运蛋白8自身抗体)和HLA风险方面的性别差异。 研究设计和方法 使用了一个基于人群的全国性样本，包括3645名在T1D诊断时的瑞典儿童。 结果 女孩在T1D诊断时更年轻(9.53比10.23岁；P < 0.001)，更可能是自身抗体阳性(94.7%对92.0%；P = 0.002)，更经常对多种自身抗体呈阳性(P < 0.001)，更可能对GADA呈阳性(64.9%对49.0%；P < 0.001)，IAA阳性的可能性更小(32.3%对33.8%；P = 0.016)。在小于9岁的儿童中发现了HLA风险的微小性别差异。 结论 导致T1D的疾病机制可能对女孩和男孩的免疫系统产生不同的影响。

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发布时间: 2023-11-24

82. 一种新的基于放化疗敏感性的免疫相关预后信号预测食管鳞状细胞癌患者的长期生存

黄雅兰

背景:食管鳞状细胞癌(ESCC)在化放疗后有不同的临床反应。因此，我们旨在研究影响CRT敏感性和预后的信号通路基因。 方法:在GEO和TCGA数据库中进行基因表达分析。预处理活检中进行了免疫组织化学(IHC)分析。 结果:MMP13在“病理完全缓解(pCR)”、“完全缓解(CR)”和“存活”组中高表达。免疫浸润分析显示Th17细胞和MMP9/13呈负相关。在GSEA分析中，IL-4和IL-13信号通路在pCR和CR组表现出高MMP表达的患者中高度富集。IHC结果表明，与< CR(未达到CR)组相比，CR组MMP13和IL-4表达较高，IL-17A和RORC表达较低。生存分析进一步表明，高IL-17A组的预后更差(p = 0.046，HR = 2.15)。接下来，建立了一个预后模型。在训练队列中，1/2/3/4/5年OS的AUC均大于0.70。在两个验证队列中，1年AUC也> 0.70，该模型可以很好地区分高风险和低风险亚组。 结论:上述结果可为ESCC患者发展新的治疗和预后策略提供指导。

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发布时间: 2023-10-31

83. 早期乳腺癌何时或是否给予免疫治疗

李永洁

哪些早期乳腺癌患者将从免疫疗法中获益最多，以及在什么时候免疫疗法最有用？这个问题涉及新辅助治疗和辅助治疗两种情况。在新辅助治疗中，存在确凿的数据在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，使用彭博利单抗的益处较为明显，但在其他亚组中的益处证据较为有限。在辅助治疗中，对于那些在手术前接受过免疫疗法和化疗的患者，尚不清楚术后继续进行免疫治疗是否能提高生存率，还是仅仅会导致更大的治疗相关毒性和经济负担。最近一项元分析的结果，发表于JAMA肿瘤学，帮助解决围绕早期乳腺癌是否以及在哪些患者中使用免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的一些不确定性。 该研究纳入了来自九项随机临床试验的数据，这些试验评估了5114名早期乳腺癌患者的新辅助和辅助ICI加化疗，其中包括2097名三阴性乳腺癌（TNBC）患者，1924名激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性疾病患者，以及1115名HER2阳性肿瘤患者。总体而言，2802名（占54.8%）患者接受了ICI联合化疗，而2312名（占45.2%）患者接受了不含ICI的治疗。这些试验涵盖了四种ICI疗法：阿特珠单抗、彭博罗珠单抗、度伐利尤单抗和纳武单抗。在新辅助治疗中，荟萃分析支持在三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性、HER2阴性疾病患者中，将免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗联合使用，但不适用于HER2阳性疾病患者。在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）治疗可显著提高病理完全缓解（pCR）率，达到46.6%-59.9%，且与程序性死亡配体1（PD-L1）状态无关（比值比[OR]，1.64）。接受ICI治疗的患者还表现出无事件生存获益（风险比[HR]，0.69），与未接受新辅助ICI治疗的患者相比，5年无事件生存率分别为80.0%和71.8%。 并非每个人都从新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）中获益。HER2阳性肿瘤患者并未从这种额外治疗中获得显著益处。 在毒性方面，将新辅助ICI疗法加入早期乳腺癌的化疗中，似乎并没有显著增加传统的化疗相关不良事件，如胃肠道症状或血液学并发症。然而，研究小组表示，在接受ICI治疗的患者中，免疫相关的不良事件“值得注意”，其中10.3%为严重（3级或更高）。

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发布时间: 2024-11-21

84. 经导管二尖瓣边缘对边缘修复术后残余二尖瓣返流和梯度的综合影响

黄雅兰

背景 在二尖瓣经导管边对边修复术(M-TEER)中减少二尖瓣反流(MR)可能以增加二尖瓣梯度(MVG)为代价。M-TEER术后残余磁共振和MVG对临床结果的综合影响尚不清楚。 目标 本研究旨在评估M-TEER术后磁共振和MVG对临床结果的影响。 方法 EXPANDed是EXPAND(一项评估下一代MitraClip装置性能和安全性的当代前瞻性研究)和EXPAND G4研究的汇总患者水平队列，旨在评估第三代和第四代MitraClip TEER系统的现实安全性和有效性。受试者通过超声心动图核心实验室(ECL)评估根据30天磁共振等级和平均MVG分为4组:1)磁共振≤1+/MVG <5毫米汞柱；2) MR ≤1+/MVG ≥5毫米汞柱；3) MR ≥2+/MVG <5毫米汞柱；和4) MR ≥2+/MVG ≥5毫米汞柱。 结果 共有1723名受试者在30天内接受了可评估的超声心动图检查:72%的受试者磁共振≤1+/MVG <5毫米汞柱，18%的受试者磁共振≤1+/MVG ≥5毫米汞柱，7%的受试者磁共振≥2+/MVG <5毫米汞柱，3%的受试者磁共振≥2+/MVG ≥5毫米汞柱。在达到30天MR≤1+的患者中，93%的患者MR≤1+持续了1年。在MVG ≥5毫米汞柱(6.7±4.0至5.5±2.5毫米汞柱MR ≤1+/MVG ≥5毫米汞柱和6.5±1.5至5.5±1.7毫米汞柱MR ≥2+/MVG ≥5毫米汞柱)的受试者中，MVG从30天降至1年。在不考虑MVG的情况下，30天内MR ≤1+的受试者的全因死亡率和心力衰竭住院率较低。 结论 使用最新一代MitraClip系统进行M-TEER后，MR降至轻度或更低与临床获益相关，不考虑MVG。

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发布时间: 2024-11-21

85. 二甲双胍对二型糖尿病周围神经形态的影响:一项横断面观察研究

黄雅兰

糖尿病性周围神经病变(DPN)影响全世界5亿二型糖尿病患者中的50%,并且被认为是致残和不可逆的。本研究旨在评估二甲双胍对二型糖尿病周围神经病变预后的影响。招募接受二甲双胍治疗的二型糖尿病患者(n = 69)并进行临床评估、外周神经超声检查、神经传导研究和轴突兴奋性研究。同时筛选了318名未服用二甲双胍的参与者，其中69名被选为疾病控制受试者，并与二甲双胍参与者在年龄、性别、糖尿病持续时间、身体质量指数、糖化血红蛋白和使用其他糖尿病疗法方面进行匹配。对过去20年的医疗记录数据进行了分析，以确定是否使用过二甲双胍。二甲双胍组的平均胫神经横截面积较低(二甲双胍组为14.1±0.7 mm2，非二甲双胍组为16.2±0.9 mm2，P = 0.038)，同时伴有神经病变症状严重程度的减轻(P = 0.021)。轴突兴奋性研究表明二甲双胍组的轴突功能更好，数学建模表明这些改善是由结Na+和K+电导的变化介导的。二甲双胍治疗与高级神经结构以及临床和神经生理学措施相关。在DPN，二甲双胍治疗可能具有神经保护作用。 文章亮点 我们旨在评估二甲双胍治疗二型糖尿病患者的周围神经病变预后是否更好。 有二型糖尿病的二甲双胍组和非二甲双胍组在人口统计学和代谢因素方面相匹配。 二甲双胍组的临床神经病变评分、外周神经超声检查、神经传导研究、轴突兴奋性和数学建模结果均优于对照组。数学建模表明，这是由于较高的节点Na+和K+电导。 二甲双胍治疗可能对糖尿病周围神经病变有神经保护作用。

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发布时间: 2024-11-21

86. 常规生活方式干预对葡萄糖定义的糖尿病前期表型二型糖尿病发病率的影响:随机对照试验的个体参与者数据荟萃分析

黄雅兰

目标 检验常规生活方式干预对二型糖尿病发病率的影响是否因葡萄糖定义的糖尿病前期表型而异。 研究设计和方法 我们在多个数据库中搜索了截至2023年4月1日的随机对照试验，招募了单纯性空腹血糖受损(i-IFG)、单纯性糖耐量受损(i-IGT)和空腹血糖受损加糖耐量受损(IFG+IGT)的人群。从相关试验中收集个体参与者数据，并通过随机效应模型使用试验内相互作用方法进行分析。 结果 有2794名参与者(平均年龄53.0岁，60.7%为男性)参加的四项试验包括:分别有1240人(44.4%)、796人(28.5%)和758人(27.1%)接受了i-IFG、i-IGT和IFG+IGT治疗。在中位数为2.5年后，i-IFG的糖尿病发病率的合并风险比为0.97 (95% CI为0.66，1.44)，i-IGT为0.65 (0.44，0.96)，IFG+IGT为0.51 (0.38，0.68；Pinteraction = 0.01)。 结论 传统的生活方式干预降低了IGT患者(有或没有IFG)的糖尿病发病率，但没有降低i-IFG患者的糖尿病发病率。

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发布时间: 2023-11-24

87. 晚期卵巢癌患者行细胞减灭术联合或不联合腹腔热灌注化疗(OVHIPEC-1):一项随机、对照、3期试验的最终生存率分析

黄雅兰

背景 OVHIPEC-1试验先前表明，在随访4-7年时，在不符合原发性细胞减灭术条件的III期上皮性卵巢癌患者中，与单独的细胞减灭术相比，在间隔性细胞减灭术中加入热腹腔化疗(HIPEC)可改善无进展和总生存率。我们报告了10年随访后的最终生存结果。 方法 在这项开放、随机、对照的3期试验中，在荷兰和比利时的8个HIPEC中心招募了原发性上皮III期卵巢癌患者。如果患者年龄为18-76岁，在至少三个新辅助卡铂加紫杉醇周期中没有进展，世卫组织表现状态评分为0-2，血细胞计数正常，肾功能正常，则符合条件。患者被随机分配(1:1)接受不使用HIPEC(手术组)或使用HIPEC (100 mg/m2顺铂；手术加HIPEC组)。当预计残余病变直径小于10 mm时，在手术时通过基于网络的隐蔽分配程序最小化，集中进行随机化，并根据机构、先前次优细胞减灭术和涉及的腹部区域数量进行分层。主要终点是无进展生存期，次要终点是总生存期，在意向性治疗人群(即所有随机分配的患者)中进行分析。该研究在ClinicalTrials.gov注册，NCT00426257，并已结束。 调查的结果 在2007年4月1日至2016年4月30日期间，手术组(n=123)和手术加HIPEC组(n=122)分别有245名患者入选并接受了中位10±1年(95% CI 8±4–12±9)和10±4年(95% CI 9±5–13±3)的随访。手术组有114例(93%)患者出现复发、进展或死亡(中位无进展生存期10±7个月[95% CI 9 6–12 0])，手术加HIPEC组有109例(89%)患者出现复发、进展或死亡(14±3个月[12 0–18 5])；风险比[HR]0.63[95%可信区间0.48–0.83]，分层对数秩p = 0.0008。手术组有108例(88%)患者死亡(中位总生存期33±3个月[95% CI 29 0–39 1])，手术加HIPEC组有100例(82%)患者死亡(44±9个月[95% CI 38 6–55 1])；HR 0.70[95%可信区间0.53–0.92]，分层对数秩p = 0.011。 解释 这些更新的生存结果证实了HIPEC对接受间隔性细胞减灭术的原发性III期上皮性卵巢癌患者的长期生存益处。

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发布时间: 2023-10-31

88. 桥接能量需求和摄食行为:AgRP神经元中eIF2α磷酸化的影响

黄雅兰

真核翻译起始因子2α (eIF2α)是内质网应激诱导的未折叠蛋白反应(UPR)的关键介质。在哺乳动物中，eIF2α被营养过剩诱导的内质网应激磷酸化，并与肥胖的发生有关。在这里，我们研究了agouti相关肽(AgRP)神经元中磷酸化eIF2α (p-eIF2α)的功能，使用的小鼠模型(AgRPeIF2αA/A)具有AgRP神经元特异性的eIF2α中Ser 51到Ala的取代，这削弱了AgRP神经元中eIF2α的磷酸化。这些AgRPeIF2αA/A小鼠在饥饿诱导的AgRP神经元活动和食物摄入方面有所下降，并且对瘦素的反应性增加。有趣的是，eIF2α磷酸化的损伤导致饥饿诱导的AgRP神经元中UPR和自噬基因表达的减少。总的来说，这些发现表明eIF2α磷酸化通过影响细胞内反应如饥饿期间的UPR和自噬来调节AgRP神经元活性，从而参与全身能量代谢的稳态控制。 文章亮点 这项研究检测了能量缺乏引发的真核翻译起始因子2α (eIF2α)磷酸化对下丘脑AgRP神经元的影响及其随后对全身能量稳态的影响。 受损的eIF2α磷酸化减少了未折叠蛋白反应和自噬，这两者对能量缺乏诱导的AgRP神经元激活至关重要。 这项研究强调了eIF2α磷酸化作为指示AgRP神经元中能量可用性的细胞标记以及作为调节稳态摄食行为的分子开关的重要性。

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发布时间: 2023-10-12

89. 醋酸盐在睡眠中断期间促进代谢健康和认知能力

黄雅兰

睡眠对整体健康至关重要，睡眠中断会增加代谢、认知和心血管功能障碍的风险；然而，分子机制仍然知之甚少。这项研究使用慢性睡眠分裂(SF)小鼠模型调查了睡眠障碍如何导致代谢失衡和认知障碍。与对照组相比，SF小鼠表现出认知、糖代谢和胰岛素敏感性受损。我们发现SF小鼠下丘脑星形胶质细胞中醋酸盐水平升高是一种防御反应。通过醋酸盐输注或星形胶质细胞特异性Acss1缺失来提高醋酸盐水平，我们观察到SF小鼠的代谢和认知障碍减轻。从机理上讲，乙酸结合并激活丙酮酸羧化酶，从而恢复糖酵解和三羧酸循环。在最常受SF影响的个体中，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在结合二型糖尿病时表现出乙酸盐水平升高。我们的研究揭示了醋酸盐对睡眠引起的代谢和认知障碍的保护作用。

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发布时间: 2024-09-29

90. 接受动脉粥样硬化性心血管疾病治疗的患者的全身炎症和健康结局

黄雅兰

背景和目标 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的炎症负担和结果除了试验和研究队列的控制设置外，还没有很好的定义。 方法 这是一项在斯德哥尔摩卫生保健中心进行C反应蛋白检测的ASCVD成人的观察性研究(2007-21)。在排除了与急性疾病或药物/条件相关的C-反应蛋白试验(这些试验会对C-反应蛋白的解释产生偏见)后，在3个月的确定窗口期内对全身炎症进行了评估。用logistic回归分析C反应蛋白≥ 2 mg/L的决定因素。通过负二项式/Cox回归比较c反应蛋白类别与后续医疗资源利用和主要不良心血管事件、心力衰竭住院和死亡的发生率。 结果 共纳入84 399名ASCVD成人(46%为女性，平均年龄71岁，59% C反应蛋白≥ 2 mg/L)。女性、高龄、肾功能低下、蛋白尿、糖尿病、高血压和近期贫血与C-反应蛋白≥ 2 mg/L的高风险相关。使用肾素-血管紧张素系统抑制剂、抗血小板和降脂治疗与低风险相关。在6.4年的中位时间内，与C反应蛋白< 2 mg/L的患者相比，C反应蛋白≥ 2 mg/L的患者有更高的住院率、住院天数、门诊咨询和配药率(P均< 0.05)。他们也有较高的主要心血管不良事件发生率[风险比(HR)1.30；95%可信区间(CI)1.27–1.33]，心力衰竭(HR 1.2495%可信区间1.20-1.30)，和死亡(风险比1.35；95%可信区间为1.31–1.39)。结果在亚组和颗粒C-反应蛋白类别中是一致的，并且排除了极端C-反应蛋白值或早期事件。 结论 患有ASCVD的成人中有五分之三患有全身性炎症，这与过度的医疗保健资源利用以及心血管事件和死亡率的增加有关。

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发布时间: 2024-11-21

91. 体育锻炼介导皮质突触蛋白乳酸化以提高应激弹性

黄雅兰

乳酸是机体适应运动训练过程中的重要代谢产物，可有效缓解焦虑样障碍。然而，乳酸盐在运动介导的抗焦虑作用中的生物学机制尚未被全面研究。在这里，我们报道了运动诱导的乳酸显著增强多种突触蛋白的乳酸化，其中突触体相关蛋白91 (SNAP91)是突触功能的关键分子。解剖学证据和体内记录数据都表明SNAP91的乳酸化通过增强内侧前额叶皮层(mPFC)中的突触结构形成和神经元活动赋予了对抗慢性束缚应激(CRS)的弹性。更有趣的是，SNAP91的运动强化乳酸化对于预防CRS小鼠的焦虑样行为是必要的。这些结果共同表明，大脑中以前未被认识到的非组蛋白乳酸化用于调节精神功能，并为大脑在运动范例中的代谢适应提供了证据。

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发布时间: 2024-09-29

92. PCSK1 和 PPARG1 等位基因变异与墨西哥成年人肥胖和代谢综合征的关联

李永洁

Metabolic diseases, including obesity, diabetes, and metabolic syndrome, are among the most important public health challenges worldwide. Metabolic diseases are classified as multifactorial diseases in which genetic variants such as single-nucleotide polymorphisms (SNPs) may play an important role. The present study aimed to identify associations linking allelic variants of the PCSK1, TMEM18, GPX5, ZPR1, ZBTB16, and PPARG1 genes with anthropometric and biochemical traits and metabolic diseases (obesity or metabolic syndrome) in an adult population from northwestern Mexico. Methods: Blood samples were collected from 523 subjects, including 247 with normal weight, 276 with obesity, and 147 with metabolic syndrome. Anthropometric and biochemical characteristics were recorded, and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped by real-time PCR. Results: PCSK1 was significantly (p < 0.05) associated with BMI, weight, and waist-to-hip ratio; TMEM18 was significantly associated with systolic blood pressure and triglyceride levels; GPX5 was significantly associated with HDL cholesterol levels. In addition, PCSK1 was associated with obesity (p = 1.0 × 10?4) and metabolic syndrome (p = 3.0 × 10?3), whereas PPARG1 was associated with obesity (p = 0.044). Conclusions: The associations found in this study, mainly between allelic variants of PCSK1 and metabolic traits, obesity, and metabolic syndrome, may represent a risk for developing metabolic diseases in adult subjects from northwestern Mexico.

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发布时间: 2023-10-12

93. Nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗复发或转移性宫颈癌患者（CheckMate 358）:一项1-2期、开放标签、多对照试验

黄雅兰

背景 在CheckMate 358的复发或转移性宫颈癌队列的初步研究结果中，nivolumab显示出持久的抗肿瘤反应，nivolumab加ipilimumab的组合显示出有希望的临床活性。在此，我们报告了该队列的长期结果。 方法 CheckMate 358是一项1-2期、开放标签、多合同试验。转移性宫颈癌队列纳入了来自10个国家30家医院和癌症中心的患者。年龄在18岁或以上的女性患者被组织学确诊为宫颈鳞状细胞癌并伴有复发或转移性疾病，东部肿瘤协作组的表现状态为0或1，并且之前接受过最多两次全身性治疗，被纳入每2周240mg nivolumab组， 随机分组（nivolumab每2周3 mg/kg加ipilimumab每6周1 mg/kg【nivo 3加IPI1】或nivolumab每3周1mg/kg加IPI 1，共4个周期，然后nivolumab每2周240mg【NIVO1加IPI3】）或nivo 1加IPI3扩展组。 所有剂量均通过静脉注射。通过交互式语音应答系统，患者被随机分配（1:1）到NIVO3加IPI1或NIVO1加IPI3组。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或同意撤销，或持续长达24个月。主要终点是研究者评估的客观缓解率。在所有接受治疗的患者中分析抗肿瘤活性和安全性。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02488759），现已完成。 调查的结果 在2015年10月至2020年3月期间，CheckMate 358的复发或转移性宫颈癌队列中招募了193名患者，其中176人接受了治疗。19例患者接受nivolumab单药治疗，45例接受NIVO3加IPI1治疗，112例接受NIVO1加IPI3治疗（随机组45例，扩展组67例）。nivolumab组的中位随访时间为19±9个月（IQR 8±2–44±8），NIVO3加IPI1组为12±6个月（7±8–37±1），联合NIVO1加IPI3组为16±7个月（7±2–27±5）。客观缓解率为26%（95%置信区间为9-51；19例患者中的5例）接受尼沃单抗治疗，31%（18–47；45例患者中的14例）与NIVO3加IPI1联合治疗，40%（26–56；45例患者中的18例）和38%（29–48；112名患者中的43名）合并NIVO1加IPI3。最常见的3-4级治疗相关不良事件为腹泻、肝细胞溶解、低钠血症、肺炎和晕厥（各一例【5% 】;nivolumab组）、腹泻、γ-谷氨酰转移酶升高、脂肪酶升高和呕吐（各两名【4%】患者；NIVO3加IPI1组），以及脂肪酶增加（9名【8%】患者）和贫血（7名【6%】患者；合并的NIVO1加IPI3组）。据报告，nivolumab组中有3例（16%）患者、NIVO3加IPI1组中有12例（27%）患者以及NIVO1加IPI3联合组中有47例（42%）患者出现了严重的治疗相关不良事件。在NIVO1加IPI3组中有一例因免疫介导的结肠炎导致的治疗相关死亡。 解释 Nivolumab单药治疗和nivolumab加ipilimumab联合治疗在CheckMate 358研究中显示出作为复发或转移性宫颈癌潜在治疗选择的前景。未来的nivolumab加ipilimumab或其他双重免疫治疗方案的随机对照试验将证实该患者群体的治疗获益。

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发布时间: 2024-06-13

94. 射血分数降低的慢性心力衰竭患者的最佳药物治疗和预后

黄雅兰

背景 通过整合射血分数降低的慢性心力衰竭(HFrEF)的指导性药物治疗(GDMT)的使用和剂量，最佳药物治疗(OMT)评分可以对HFrEF的临床风险进行分层。 目标 本研究的目的是通过OMT评分衍生的治疗组来描述患者的特征和相关的长期临床结果。 方法 CHAMP-HF(改变心力衰竭患者的管理)包括接受≥1次GDMT的美国慢性HFrEF门诊患者。按照HF合作实验室协会的建议，根据GDMT的基线使用和剂量，OMT亚组被定义为次优(得分< 3)、可接受(得分= 3)和最佳(得分≥4)。校正人口统计学和临床协变量后，Cox比例风险分析用于评估各亚组的全因死亡和心血管死亡。 结果 作者研究了CHAMP-HF登记的4582名参与者，进行了为期2年的随访。平均年龄为68岁，1327人(29%)为女性，2842人(62%)为非西班牙裔白人。人群中的OMT评分中位数为4 (Q1-Q3: 2-5)，1628人(35%)为次优，665人(14%)为可接受，2289人(50%)为最佳治疗。与接受或次优治疗的参与者相比，接受最佳治疗的参与者更年轻，家庭年收入更高，并且是从专门的心衰诊所招募的(P均< 0.001)。接受最佳治疗的参与者的全因死亡率较低(调整后HR:0.77；95% CI: 0.64-0.92)和心血管死亡(调整后HR:0.79；95%可信区间:0.65-0.96)。 结论 在一个大型的慢性非卧床HFrEF队列中，OMT对全因死亡和心血管死亡的分层风险进行了评分。

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发布时间: 2024-11-21

95. 1型糖尿病和心血管疾病之间的因果关系:一项孟德尔随机化研究

黄雅兰

背景:1型糖尿病(T1DM)的存在已被证明会增加心血管疾病(CVDs)的风险。然而，由于观察性研究的不可控混杂因素和反向因果偏差，T1DM和CVDs之间的因果关系仍然不清楚。 方法:从现有最大的欧洲血统全基因组关联研究(GWAS)和FinnGen biobank中提取T1DM和7例心血管疾病的汇总统计数据进行初步MR分析，并使用UKBB进行验证。三个互补的方法:逆方差加权(IVW)，加权中位数，和MR-Egger用于MR估计。潜在的多效性效应通过MR-Egger截距和MR-PRESSO全局测试进行评估。此外，还进行了多变量MR (MVMR)分析，通过调整潜在的混杂因素来检验T1DM是否对心血管疾病有独立的影响。此外，两步磁共振方法被用来评估这些因素对T1DM和心血管疾病之间因果关系的潜在中介作用。 结果:T1DM对外周动脉粥样硬化的因果影响(优势比[OR] = 1.06，95%可信区间[CI]:1.02-1.10；p = 0.002)]和冠状动脉粥样硬化(OR = 1.03，95% CI:1.01-1.05；p = 0.001)。结果不太可能受水平多效性效应的影响(MR-Egger截距和MR-PRESSO全局检验的p值均> 0.05)。在接下来的MVMR分析中，我们发现在调整了一系列潜在的混杂因素后，T1DM对外周动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化的因果影响仍然显著。此外，我们发现高血压部分介导了T1DM对外周动脉粥样硬化的因果效应(介导效应占总效应的比例:11.47%，95% CI: 3.23-19.71%)和冠状动脉粥样硬化(16.84%，95% CI: 5.35-28.33%)。我们没有发现T1DM与其他心血管疾病之间存在明显的因果关系，包括心力衰竭(HF)、冠状动脉疾病(CAD)、心房颤动(AF)、心肌梗死(MI)和中风。对于从CVD到T1DM的反向MR，未发现显著的因果关系。 结论:这项磁共振研究提供了证据支持T1DM对外周动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化的因果影响，高血压部分介导了这种影响。

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发布时间: 2023-09-12

96. 成人肥胖症诊断、分期和管理的新框架

李永洁

欧洲肥胖研究协会提出了一个成人肥胖诊断、分期和管理的新框架，以更好地符合肥胖作为一种基于脂肪的慢性疾病的概念。 肥胖是一种多因素、慢性、复发性、非传染性疾病，其特征是体内脂肪异常和/或过度堆积，对健康构成威胁。众所周知，肥胖是一系列其他非传染性和传染性疾病的门户。 尽管人们普遍认为肥胖是一种慢性疾病，但指导肥胖诊断和管理的临床建议与通常用于其他慢性疾病的临床过程并不一致。在许多情况下，肥胖的诊断仍然仅基于体重指数 (BMI) 临界值，并不反映脂肪组织分布和功能在疾病严重程度中的作用1。此外，目前用于肥胖管理的不同治疗方法的使用指征仍然主要基于人体测量，而不是基于对个人的更完整的临床评估4。这与其他慢性病形成了鲜明的对比，其他慢性病有明确的治疗指征，设定了治疗目标，治疗类型和强度的选择取决于达到治疗目标的可能性，当未达到目标时，应及时充分加强治疗。 为了促进肥胖临床指南的制定和实施，使其与现有的其他慢性病指南更加一致，欧洲肥胖研究协会 (EASO) 发起并进行了一项共识程序，以提出一个诊断、分期和管理成人肥胖的新框架。 我们进行了一项改良的德尔菲研究5,6，以确定一组可帮助诊断、分期和管理肥胖的陈述，该陈述的框架更符合肥胖是一种基于脂肪的慢性疾病 (ABCD)1 的概念。EASO 确定了一个由本文作者组成的指导委员会，讨论并准备了一组初步陈述，供一组专家进行投票。投票按五分量表进行，如下所示：(1) 非常不同意； (2) 不同意；(3) 既不同意也不反对；(4) 同意；(5) 非常同意。在每一轮投票中，专家们还被要求提供评论来解释他们的投票分数，并且回复是匿名的。指导委员会评估了每轮收到的投票和评论，并为下一轮投票生成了一组修改后的声明。共识被定义为专家对某一声明的同意率≥75%（分数≥4）。 指导委员会负责选出参与该过程的专家。选拔基于国际声誉和肥胖科学和管理方面的已知专业知识。总共联系了 29 位专家，他们都同意参加本研究。大多数专家属于内分泌学、营养学或内科领域（72%），但该小组还包括五名减肥外科医生、两名初级保健医生和一名患者权益倡导专家。每位参与者在德尔菲过程开始前都填写了一份标准的利益冲突表。这项研究由 EASO 进行，没有任何外部资金，也不需要伦理委员会的批准。

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发布时间: 2024-07-08

97. 肥胖背景下的脓毒症存活率导致持续性脂肪性肝炎和代谢功能障碍

黄雅兰

背景:随着重症监护实践的发展，脓毒症幸存者的数量持续增加，通常在许多器官(包括肝脏)中存在炎症。考虑到NAFLD患者人数的同时增加，在本研究中，我们旨在了解脓毒症对已有NAFLD和高血糖的长期影响。 方法:雄性小鼠随机分为高脂饮食组和对照组。饮食24周后，小鼠接种肺炎克雷伯氏菌(Kpa)。在感染前1周以及感染后2周和6周进行一系列葡萄糖耐量试验、胰岛素和丙酮酸激发试验。对肝脏进行全组织RNA测序和组织学评估。为了测试持续炎症是否可以在其他异常肝脏环境中复制，小鼠在暴露于甲硫氨酸胆碱缺乏的高脂肪饮食后也用Kpa进行攻击。最后，对65，139名患者进行回顾性队列分析，以评估肥胖是否与脓毒症后肝损伤相关。 结果:接种Kpa后，高脂饮食小鼠的空腹血糖正常，胰岛素敏感性没有变化，但丙酮酸利用率显著下降。肝脏检查显示局灶性巨噬细胞聚集和独特的炎症基因信号RNA分析。在临床队列中，超重、1级和2级肥胖与脓毒症后1-2年转氨酶水平升高的几率增加相关。 结论:在小鼠模型中，饮食诱导的肥胖和脓毒症存活率的结合导致了糖异生和肝脏炎症的独特变化，与良性脂肪变性进展为脂肪性肝炎一致。在一项队列研究中，肥胖患者在脓毒症后1-2年转氨酶水平升高的风险增加。

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发布时间: 2023-10-12

98. Pembrolizumab加同步放化疗与安慰剂加同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的比较（KEYNOTE-412）:一项随机、双盲、3期试验

黄雅兰

背景 尽管采用多模式治疗，局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的5年总生存率约为50%。我们评估了局部晚期HNSCC患者在同步放化疗基础上加用pembrolizumab的疗效。 方法 在这项随机、双盲、3期KEYNOTE-412试验中，来自全球130家医疗中心的新诊断、高风险、未手术切除的局部晚期HNSCC患者被随机分配（1:1）接受pembrolizumab（200mg）联合放化疗或安慰剂联合放化疗。使用交互式响应技术系统进行随机分组，并根据研究者选择的放疗方案、肿瘤部位和p16状态以及疾病阶段进行分层，参与者随机分组，每层4人。参与者、研究者和主办方人员对治疗分配不知晓。当地药剂师知道支持治疗准备的任务。每3周静脉注射一次Pembrolizumab和安慰剂，最多17剂（放化疗前1剂，放化疗期间2剂，维持治疗14剂）。放化疗包括顺铂（100毫克/平方米），每3周静脉注射一次，分两次或三次给药，以及加速或标准分割放疗（70戈瑞，分35次给药）。主要终点是在所有随机分配的参与者中分析的无事件生存期。对所有接受至少一剂研究治疗的参与者进行了安全性分析。该研究在ClinicalTrials.gov注册，NCT03040999，正在进行中，但未招募。 调查的结果 在2017年4月19日至2019年5月2日期间，804名参与者被随机分配到pembrolizumab组（n=402）或安慰剂组（n=402）。804名参与者中有660名（82%）是男性，144名（18%）是女性，622名（77%）是白人。中位研究随访时间为47±7个月（IQR为42±1–52±3）。在pembrolizumab组中未达到中位无事件生存期（95% CI 44 7个月–未达到），在安慰剂组中未达到中位无事件生存期46 6个月（27 5个月–未达到）（风险比0.83【95% CI 0.68–1.03】；对数秩p=0 043【显著性阈值，p≤0 024】）。接受pembrolizumab治疗的398名参与者中有367名（92%）和接受安慰剂治疗的398名参与者中有352名（88%）出现3级或更严重的不良事件。最常见的3级或更严重的不良事件为中性粒细胞计数下降（在398名参与者中，pembrolizumab组为108【27%】，安慰剂组为100【25%】）、口腔炎（80【20%】对69【17%】）、贫血（80【20%】对61【15%】）、吞咽困难（76【19%】对62【16%】）和淋巴细胞计数下降（76【19%】对8pembrolizumab组的245名（62%）参与者与安慰剂组的197名（49%）参与者发生了严重不良事件，最常见的是肺炎（43例【11%】与25例【6%】）、急性肾损伤（33例【8%】与30例【8%】）和发热性中性粒细胞减少症（24例【6%】与7例【2%】）。治疗相关不良事件导致pembrolizumab组4名（1%）参与者死亡（吸入性肺炎、终末期肾病、肺炎和硬化性胆管炎各1名参与者），安慰剂组6名（2%）参与者死亡（咽部出血3名参与者，口腔出血、手术后出血和败血症各1名参与者）。 解释 在分子水平未经选择的局部晚期HNSCC人群中，与单纯放化疗相比，Pembrolizumab联合放化疗并未显著提高无事件生存率。没有看到新的安全信号。局部晚期HNSCC仍然是一种具有挑战性的疾病，需要更好的治疗方法。

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发布时间: 2024-06-13

99. 饮食时间诱导的肠道微生物群昼夜振荡调节类风湿性关节炎的炎症节律

黄雅兰

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病，其特征在于具有明显节律波动的炎症活动。然而，控制这些炎症节律的精确机制仍然难以捉摸。在此，我们探讨了胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠和类风湿性关节炎患者的饮食模式、肠道微生物群昼夜振荡和类风湿性关节炎节律之间的相互作用，并强调了饮食时机在调节与肠道微生物群相关的类风湿性关节炎炎症节律中的重要性。具体来说，我们发现双面类杆菌(P. distasonis)利用β-葡萄糖苷酶(β-GC)从饮食中释放出黄豆黄素(GLY)来响应日常营养提示，影响依赖于sir tuin 5-核因子-κB (SIRT5-NF-κB)轴的RA炎症节律。值得注意的是，我们通过昼夜循环的连续采样，验证了类风湿性关节炎患者中的distasonis-β-GC-GLY的每日波动。这些发现强调了饮食时间在类风湿性关节炎节律性中的关键作用，并提出了缓解关节炎的新治疗策略的潜在临床意义。

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发布时间: 2024-11-21

100. 床旁毛细血管血酮测定与1型糖尿病患者未来酮症酸中毒风险的预测

黄雅兰

目标 我们的目的不是在糖尿病酮症酸中毒(DKA)发展期间，而是确定常规护理点毛细血管血酮水平是否可以预测未来的DKA。 研究设计和方法 我们检查了以前在胰岛素辅助药物试验项目中从安慰剂组参与者收集的数据，包括在2个月的基线期内每周两次测量空腹毛细血管血酮水平。结果是6至12个月的审判裁定DKA。 结果 484名参与者中有12名在中位数为105天(四分位数间距为43，199)的时间内发生了DKA事件。与对照组患者相比，患者的最大酮水平更高(0.8 [0.6，1.2]比0.3 [0.2，0.7]mmol/L；P = 0.002)，受试者操作特征曲线下的非参数面积为0.77(95% CI 0.66–0.88)。酮水平≥0.8 mmol/L的敏感性为64%，特异性为78%，阳性和阴性似然比分别为2.9和0.5。 结论 常规毛细血管酮监测可以识别未来DKA高风险个体的概念证明暗示了包括连续酮监测在内的未来技术的作用。

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发布时间: 2023-11-24