目的:
STK11、KEAP1和EGFR改变在非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）中指导免疫检查点阻断（ICB）治疗的临床价值仍有争议，因为一些具有这些拟议耐药生物标志物的患者显示出持久的ICB反应。对于这种疾病，迫切需要更特异的组合生物标志物方法。
实验设计:
为了开发一种对非小细胞肺癌ICB无反应性具有更高特异性的组合生物标志物策略，我们对254例接受配体程序性死亡-配体1（PD-L1）阻断单药治疗的非小细胞肺癌患者进行了全面分析，包括75例接受全基因组测序（WGS）的发现队列和169例接受肿瘤正常大样本测序的独立验证队列。在低（《10 muts/Mb）或高（≥10 muts/Mb）肿瘤突变负荷（TMB）的情况下评估了STK11/KEAP1/EGFR改变对ICB无应答的特异性。
结果:
在低TMB病例中，STK11/KEAP1/EGFR改变是ICB耐药的高度特异性生物标志物，在发现和验证队列中，分别有0/15（0.0%）和1/34（2.9%）生物标志物阳性患者显示治疗获益。这与高TMB病例形成对比，在发现和验证队列中，分别有11/13（85%）和15/34（44%）的患者至少有一个STK11/KEAP1/EGFR改变显示出持久的治疗获益。这些发现得到了无进展生存期和总生存期分析的支持。
结论:
在携带STK11、KEAP1和EGFR耐药生物标志物的患者中，意外的ICB反应几乎只在高TMB患者中观察到。考虑到背景中的这些变化，TMB为限制非小细胞肺癌的过度治疗提供了一种高度特异性的组合生物标志物策略。
