目的:临床证据表明，在30%的晚期内分泌抵抗雌激素受体α(ER)阳性乳腺癌患者中，雌激素治疗产生抗癌作用。尽管雌激素疗法已被证实有效，但其作用机制尚不清楚，这种疗法仍未得到充分利用。机械论的理解可以提供提高治疗效果的策略。
实验设计:我们在长期雌激素缺乏(LTED) ER+乳腺癌细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选和转录组分析，以确定对雌激素17β-雌二醇(E2)治疗反应所需的途径。我们验证了在细胞系、患者来源的异种移植物(PDX)和患者样本中的发现，并通过在细胞系和PDX模型中的测试开发了一种新的联合治疗。
结果:E2处理的细胞表现出复制依赖的DNA损伤标记和凋亡前的DNA损伤反应。这种DNA损伤部分是由DNA:RNA杂交体(R环)的形成引起的。通过用奥拉帕尼抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)来药理学抑制DNA损伤反应增强了E2诱导的DNA损伤。PARP抑制与E2协同抑制brca 1/2-突变体和brca 1/2-野生型细胞系和PDX模型中的生长并防止肿瘤复发。
结论:E2诱导的ER活性驱动内分泌抵抗乳腺癌细胞的DNA损伤和生长抑制。使用诸如PARP抑制剂的药物抑制DNA损伤反应可以增强对E2的治疗反应。这些发现保证了在晚期ER+乳腺癌中E2与DNA损伤反应抑制剂联合应用的临床探索，并表明PARP抑制剂可能与加剧转录应激的治疗药物协同作用。
