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《通过巨噬细胞吞噬作用抑制肿瘤细胞乳酸生成信号通路根除鼠PTEN/p53缺陷型侵袭性变异型前列腺癌》

  • 来源专题：重大慢性病
  • 编译者： 黄雅兰
  • 发布时间：2023-10-31

  • 目的:

    约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌患者出现PTEN功能丧失/PI3K通路过度激活，导致多种恶性肿瘤的治疗效果不佳和对免疫检查点抑制剂的耐药性。我们之前在前列腺特异性PTEN/p53基因工程小鼠(p B- Cre；PTENfl/flTrp53fl/fl GEM)在40%对雄激素剥夺治疗(ADT)/PI3K抑制剂(PI3Ki)/PD-1抗体(aPD-1)组合耐药的小鼠中证实了反馈Wnt/β-连环蛋白信号激活，导致肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)之间乳酸盐串扰、组蛋白乳酸化(H3K18lac)和TAM内吞噬细胞抑制的恢复。在这里，我们针对ADT/PI3Ki/aPD-1联合耐药的免疫代谢机制，目的是在PTEN/p53缺陷型前列腺癌中实现持久的肿瘤控制。

    实验设计:

    p B- Cre；PTENfl/flTrp53fl/fl GEM用ADT(地加瑞克)、PI3Ki (copanlisib)、aPD-1、MEK抑制剂(曲马替尼)或豪猪抑制剂(LGK`974)作为单一药物或其组合进行治疗。MRI用于监测肿瘤动力学，对前列腺肿瘤或已建立的GEM衍生细胞系进行免疫/蛋白质组学分析/离体共培养机制研究。

    结果:

    我们测试了在degarelix/copanlisib/aPD-1治疗中加入LGK`974抑制Wnt/β-catenin通路是否增强了GEM中的肿瘤控制，并观察了由于MEK信号反馈激活而产生的新耐药。基于我们的观察，即degarelix/aPD-1治疗导致MEK信号的部分抑制，我们用曲马替尼替代degarelix/aPD-1治疗，并在TME通过H3K18lac抑制和完全TAM激活在100%小鼠中观察到PI3Ki/MEKi/PORCNi的持久肿瘤生长控制。

    结论:

    在PTEN/p53缺陷的AVPC中，消除癌细胞和TAM之间乳酸介导的串扰导致持久的ADT非依赖性肿瘤控制，并保证在临床试验中进一步研究。

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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-29
    • 2024年4月24日，慕尼黑工业大学Jan P. B?ttcher通讯在Nature发表题为PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells的文章，发现肿瘤来源的前列腺素E2（PGE2）限制了TCF1+CD8+TIL的抗癌潜力。作者证明，由肿瘤细胞中的环氧合酶（COX）活性产生的PGE2不会损害肿瘤引流淋巴结中na?ve CD8+T细胞的启动。相反，PGE2在肿瘤微环境中发挥局部作用，选择性靶向TCF1+CD8+TIL，并限制其扩增和分化为效应T细胞。这种抑制作用是通过CD8+T细胞上表达的PGE2受体EP2和EP4（EP2/EP4）的信号传导介导的。 使用单细胞RNA测序和TCR测序，作者提供了CD8+TIL群体及其在肿瘤内发育轨迹的全面概况。他们揭示，在PGE2存在的情况下，TCF1+CD8+TIL不能进行克隆扩增和分化为表达TIM-3和CXCR6的效应群体。值得注意的是，CD8+T细胞中EP2/EP4信号的基因敲除挽救了这一缺陷，导致TCF1+TIL的强大扩增和效应分化，最终导致多个小鼠癌症模型中的肿瘤消除。 从机制上讲，作者发现PGE2–EP2/EP4信号抑制TCF1+TIL对IL-2的反应性，IL-2是T细胞扩增和效应分化的关键细胞因子。PGE2暴露损害TCF1+CD8+T细胞中IL-2受体的表达和下游信号通路，包括STAT5磷酸化和mTORC1活化。而通过抑制EP2/EP4信号恢复IL-2反应性足以挽救肿瘤内TCF1+TIL的扩增和效应分化，而不会损害其干细胞样特性。 该研究进一步证明，EP2/EP4缺陷的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞在肿瘤内经历克隆扩增和分化，导致产生介导肿瘤消除的有效效应群体。这种保护性抗癌反应在阻断IL-2受体信号传导时被消除，突出了IL-2反应性在驱动TCF1+TIL的扩增和效应分化中的关键作用。 总的来说，这项工作揭示了一种以前未被认识到的机制，即肿瘤衍生的PGE2通过抑制IL-2反应性来限制TCF1+CD8+TIL的抗癌潜力。通过将PGE2–EP2/EP4轴确定为分子靶点，该研究为改善PGE2高表达肿瘤患者的T细胞免疫疗法提供了理论依据。
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    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
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    • 2024年4月22日，苏州大学周芳芳通讯在Cell发表题为Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的文章，发现肿瘤来源的乳酸抑制肿瘤抑制因子p53的活性。这一发现揭示了细胞代谢与参与癌症进展的关键蛋白调节之间的复杂相互作用。 作者发现，丙氨酰tRNA合成酶1（Alanyl-tRNA synthetase, AARS1），一种传统上以其在蛋白质翻译中的作用而闻名的酶，是一种乳酸传感器和负责全局赖氨酸乳酸化的乳酰基转移酶。通过全基因组CRISPR筛选，AARS1被鉴定为介导乳酸诱导的p53活性抑制的关键参与者。值得注意的是，研究人员发现AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式催化乳酸-AMP（一种促进乳酸共价转移到靶蛋白赖氨酸残基的中间体）的形成。AARS1作为乳酰基转移酶的这一新功能突出了这种古老酶的进化保守性和多功能性。 该研究聚焦于肿瘤抑制因子p53，揭示了AARS1介导的乳酸化靶向p53 DNA结合域内的特定赖氨酸残基K120和K139。利用一种创新的遗传密码扩展策略，研究人员产生了位点特异的乳基化p53变体。令人惊讶的是，这些乳基化的p53变体表现出DNA结合受损、液-液相分离（LLPS）减弱和转录活性降低的特征，最终导致肿瘤发生。 此外，研究人员证明，K120和K139的疾病相关突变模仿了乳酰化的作用，在LLPS和肿瘤抑制能力方面表现出类似的缺陷。这一发现为在各种恶性肿瘤中观察到的突变型p53变体的功能损害提供了机制解释。然后，作者研究揭示了人类癌症样本中AARS1表达、整体蛋白质组乳酸化和p53乳酸化之间的正相关性，强调了这些发现的临床相关性。研究人员发现广泛使用的运动补充剂β-丙氨酸是AAR1-介导的乳腺酸化的抑制剂，可防止p53失活并提高癌症化疗的疗效。 总之，这项开创性的研究不仅揭示了一种将细胞代谢与p53功能联系起来的新的调节机制，而且提供了令人兴奋的治疗机会。通过靶向AAR1-介导的乳酰化，研究人员可能能够恢复p53的肿瘤抑制活性，为癌症治疗策略开辟新的途径。此外，AARS1作为一种乳酰基转移酶的鉴定扩展了我们对翻译后修饰调控格局的理解，为进一步探索代谢和蛋白质功能在各种生物过程中的相互作用铺平了道路。
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