背景
目前转移性胰腺导管腺癌的全身治疗效果不佳，5年总生存率低于5%。我们旨在评估米他扎利单抗（一种人类CD40激动剂IgG1抗体）与改良的FOLFIRINOX（mfolirinox；氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）。
方法
OPTIMIZE-1是一项单臂、多中心、1b/2期研究，该研究招募了比利时、法国和西班牙14所大学医院中组织学证实为转移性胰腺导管腺癌且欧洲肿瘤协作组表现状态为0或1的成年人。1b期的主要终点是确定静脉注射米他扎利单抗（450 μg/kg或900 μg/kg）与静脉注射mFOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2、氟尿嘧啶2400 mg/m2）联用时的2期推荐剂量。在第一个21天的治疗周期中，在第1天和第10天给予米他扎利单抗，在第8天给予mFOLFIRINOX。在随后的14天周期中，米他扎利单抗在mFOLFIRINOX后2天给药。2期主要终点是客观缓解率。分别对全分析集（接受推荐2期剂量的米他扎利单抗和至少两个治疗周期的mFOLFIRINOX组合的所有患者）和安全性集（接受任何研究治疗的所有患者）进行了活性和安全性分析。登记完成，数据代表了正在进行的试验的初步分析。该试验在Clinicaltrials.gov注册（NCT04888312）。
调查的结果
在2021年9月29日至2023年3月28日期间，88名患者接受了筛查，70名患者入组（40名【57%】女性和30名【43%】男性）。在1b期，900 μg/kg的米他扎利单抗被确定为推荐的2期剂量。总体而言，5名患者接受了450 μg/kg的米他沙利单抗；65人接受了900微克/千克的米他沙利单抗。在450微克/千克时未观察到剂量限制性毒性，在900微克/千克时观察到一种剂量限制性毒性。对57名患者进行了活动评估，所有70名患者均被纳入安全性集合。在2023年11月14日数据截止时，中位随访时间为12±7个月（95%置信区间为11±1–15±7）。在57名患者中，29名（51%）仍在研究中，18名（32%）仍在治疗中。达到主要终点（客观缓解率》30%）（客观缓解率为23例【40%】；57名患者中单侧90% CI ≥32）。最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（70例患者中的18例【26%】）、低钾血症（11例患者【16%】）以及贫血和血小板减少症（8例患者【11%】。70例患者中有29例（41%）报告了严重不良事件，最常见的是呕吐（70例患者中有5例【7%】）、食欲下降（4例【6%】）以及腹泻和胆管炎（70例患者中各有3例【4%】），均被认为与米他扎利单抗无关。没有治疗相关死亡的报告。
解释
米他扎利单抗和mFOLFIRINOX显示出可控的安全性和令人鼓舞的活性，保证了3期随机对照试验的继续开发。来自OPTIMIZE-1的结果为进一步探索和确认转移性胰腺导管腺癌的新型免疫治疗方案铺平了道路，转移性胰腺导管腺癌是一种复杂的侵袭性癌症，生存率非常低，治疗选择有限。
