背景:
CRP (C反应蛋白)是典型的急性期反应物。在五聚体异构体(pCRP[五聚体CRP])分解成其单体亚单位(mCRP[单体CRP])时，它表现出促血栓形成和促炎症活性。在主动脉瓣狭窄(as)中观察到的病理生理学剪切速率可以影响在vWF(血管性假血友病因子)中观察到的蛋白质构象和功能。鉴于游离CRP的促炎功能和炎症在AS发病机制中的重要作用，我们研究了剪切应力是否可以改变CRP的构象并诱导与AS相关的炎症效应。
方法:
为了确定病理切变率对人CRP功能的影响，pCRP经受病理生理学相关的切变率并使用生物物理和生物化学方法进行分析。为了研究剪切对体内CRP构象的影响，我们使用了动脉狭窄的小鼠模型。测量经导管主动脉瓣植入前后严重主动脉瓣狭窄患者的mCRP和pCRP水平，并研究接受主动脉瓣置换术治疗严重主动脉瓣狭窄患者的切除瓣膜中CRP的存在。然后使用AS的微流体模型来重现AS患者的剪切速率，并研究pCRP的剪切依赖性解离及其炎症功能。
结果:
暴露在高剪切速率下，pCRP分解成其促炎单体(mCRP ),并聚集成大颗粒。我们的体外发现在小鼠颈动脉狭窄模型中得到进一步证实，其中施用人pCRP导致狭窄后mCRP沉积。接受经导管主动脉瓣植入术的患者在经导管主动脉瓣植入术前与经导管主动脉瓣植入术后相比，表现出明显较高的与循环微泡结合的mCRP。切除的人类狭窄主动脉瓣显示mCRP沉积。pCRP在AS的微流控模型中解离，并诱导内皮细胞活化，如ICAM-1(细胞间粘附分子1)和P-选择素表达增加所测量的。mCRP还诱导血小板活化和血小板上TGF-β(转化生长因子β)的表达。
结论:
我们发现了一种剪切诱导pCRP解离的新机制，这种机制导致对AS发展至关重要的细胞活化。pCRP解离成mCRP的这种新的机械感应机制也可能与涉及剪切速率增加的其他病理学相关，例如动脉粥样硬化和损伤的动脉。
