肥胖诱导的心肌细胞脂质超载导致深度氧化应激和心肌病，最终导致心力衰竭。在本研究中，我们研究了脂质在心肌细胞中积聚的新机制，并寻求相关的治疗策略。P21活化激酶3 (PAK3)在肥胖的人心肌，鼠心脏和心肌细胞中分别在饮食或脂肪酸诱导的应激下升高。心脏特异性过度表达PAK3的小鼠在饮食应激时更易发生心脏功能障碍，至少部分原因是心肌内毒性脂质沉积增加。在机制上，PAK3通过激活心肌细胞中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖体蛋白S6激酶β-1 (S6K1)途径，促进固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP1c)的核表达，导致脂质基因谱异常，脂质过量积累和氧化应激。更重要的是，PAK3基因敲除减弱了脂肪酸诱导的大鼠和人类心肌细胞的脂毒性和细胞死亡。更重要的是，S6K1或SREBP1c抑制剂减轻了肥胖应激下PAK3触发的细胞内脂质超载和心脏功能障碍。总的来说，我们已经证明PAK3损害心肌脂质稳态，而抑制心脏脂肪毒性减轻心脏功能障碍。我们的研究为改善肥胖性心肌病提供了一个有希望的治疗策略。
文章亮点
肥胖会增加心脏功能障碍的风险；然而，有效的治疗仍然缺乏。在这里，我们研究了肥胖性心肌病的潜在机制。
我们发现，在肥胖人类和小鼠模型的心肌中，PAK3的表达增加。PAK3上调通过激活mTOR和S6K1介导核SREBP1c，导致心肌脂质超载。
抑制PAK3和S6K1途径或SREBP1c可防止脂毒性，并对心肌细胞存活产生有益影响。
体内药理学抑制S6K1和SREBP1c被证明在调节心脏脂质稳态和延缓肥胖性心肌病进展方面是有效的。
