肥胖引起的胰腺β细胞功能障碍可能与miRNAs水平的改变有关。然而，miRNAs在这一过程中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们证明了胰岛miR-27a-5p，其在肥胖小鼠中显著增加并损害胰岛素分泌，主要由内脏脂肪细胞衍生的细胞外泡(EVs)递送。去除miR-27a-5p显著改善了db/db小鼠的胰岛素分泌和葡萄糖不耐受。支持EV miR-27a-5p作为关键致病因子的功能，静脉注射含有miR-27a-5p的EV显示它们在小鼠胰岛中的分布。追踪内脏脂肪中注射的腺相关病毒(AAV)-miR-27a-5p (AAV-miR-27a)或AAV-fab P4-miR-27a-5p(AAV-fab P4-miR-27a)导致EVs和血清中miR-27a-5p上调，并引发小鼠胰腺β细胞功能障碍。在机制上，miR-27a-5p直接靶向L型Ca2+通道亚型CaV1.2 (Cacna1c)并减少β细胞的胰岛素分泌。过度表达小鼠CaV1.2大大消除了miR-27a-5p诱导的胰岛素分泌损伤。这些发现揭示了EV miR-27a-5p在肥胖相关二型糖尿病病中内脏脂肪细胞介导的胰腺β细胞功能障碍中的致病作用。
文章亮点
肥胖相关糖尿病小鼠模型中胰岛中miR-27a-5p的表达增加。
在体外和体内，β细胞中miR-27a-5p过表达损害β细胞功能。
内脏脂肪细胞衍生的细胞外泡及其货物miR-27a-5p通过靶向L型Ca2+通道亚型CaV1.2导致β细胞胰岛素分泌损伤和葡萄糖不耐受
阻断内脏脂肪细胞细胞外囊泡miR-27a-5p表达可改善db/db小鼠的β细胞胰岛素分泌和葡萄糖耐量。
