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2023年11月1日，意大利圣拉斐尔生命健康大学Renato Ostuni团队在Nature发表题为IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer的文章。该研究确定了胰腺导管腺癌（PDAC）存在的一个特异性高表达IL-1β的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群IL-1β+ TAM，并分析了其构成的正反馈促癌回路。
首先，作者证明IL-1β+ TAMs在小鼠PDAC模型中存在。这些细胞同时拥有炎症和免疫抑制表型，包括表达MHC II、CD80/86、PD-L1和CD206等。分析确认，IL-1β+ TAM起源于肿瘤微环境（TME）中浸润的单核细胞。随后作者发现TME因子前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和TNF协同刺激可以在体外诱导小鼠巨噬细胞获得IL-1β+ TAM表型，并显著诱导巨噬细胞表达Il1b、Ptgs2、Il6和参与髓系细胞募集的趋化因子。PGE2还抑制 IFN相关趋化因子的表达，这些因子可以媒介细胞毒性淋巴细胞的浸润。如果抑制PDAC细胞的PGE2产生，则可以降低IL-1β+ TAM的积聚并重编程它们的表型。随后，成像确认IL-1β+ TAM定位于小鼠和人PDAC中成纤维细胞丰富的缺氧区。空间转录组学分析显示它们靠近血管生成血管（angiogenic blood vessel），且积聚于与伤口修复反应相关的区域。机制研究发现PDAC癌细胞的IL-1β信号通路对肿瘤进展必不可少。IL-1β可以诱导肿瘤细胞释放促生长因子、趋化因子和促进IL-1β+ TAM极化的因子，包括PGE2和TNF。作者指出，这会形成IL-1β+ TAM和肿瘤细胞之间的正反馈循环。
作者分析PDAC发展模型发现，炎症重编程和IL-1β签名基因（T1RS）表达发生在肿瘤发生早期。T1RS在胰腺PanIN前体病变组织中最高，并在PDAC和转移灶中持续升高。炎症性损伤与KRAS致癌基因协同作用，在发生初期驱动T1RS的表达。在人PDAC样本中，作者确定了一个T1RS高表达的肿瘤细胞亚群，它们高度表达IL-1β靶基因。这些细胞通过被认为是一个与侵袭性相关的转录通路的终点。空间转录组学显示T1RS+肿瘤细胞特异性地接近IL-1β+ TAM。综上，这些发现阐明了IL-1β+ TAM和T1RS+肿瘤细胞之间，由PGE2和IL-1β介导的协同交流。靶向这一信号轴有望抑制促肿瘤炎症并增强PDAC对免疫治疗的敏感性。
