目的:
ATM基因突变在多种癌症中很常见，但针对ATM异常癌症的临床研究结果喜忧参半。急需完善ATM功能丧失（LOF）作为反应的预测生物标志物。
实验设计:
我们介绍了一种新型选择性ATR抑制剂ART0380的首次披露和临床前开发，并在多个临床前癌症模型中测试了其抗肿瘤活性。为了完善ATM LOF作为预测性生物标志物，我们对患者肿瘤中的ATM变异体进行了全面的泛癌分析，然后评估了ATM变异体与蛋白质的关系。最后，我们在接受铂类化疗或ATR抑制治疗的患者的回顾性临床数据集中评估了一种新的ATM LOF生物标志物方法。
结果:
ART0380在一系列具有不同程度ATM LOF的临床前癌症模型中具有有效的选择性抗肿瘤活性。泛癌分析在8，587例患者肿瘤中发现了10，609种ATM变异。癌症谱系特异性差异见于有害（1级）与未知/良性（2级）变异的患病率、杂合子丢失的选择性压力以及有害变异与ATM蛋白丢失（LOP）之间的一致性。一种新的ATM LOF生物标志物方法，解释了变异分类、与ATM LOP的关系和组织特异性外显率，显著丰富了受益于铂类化疗或ATR抑制的患者。
结论:
这些数据有助于更好地定义跨肿瘤类型的ATM LOF，以优化患者选择并改进针对ATM LOF癌症患者的分子靶向治疗方法。
