1. 抗体混合物REGN-COV2有望预防和治疗新冠肺

杜慧

6月，两篇发表在Science期刊上的论文报道了一种针对冠状病毒SARS-CoV-2的由两种抗体REGN10987和REGN10933组成的抗体鸡尾酒。该项研究基于上述研究，研究人员发现这种抗体鸡尾酒无论是预防性还是治疗性施用，都给模拟SARS-CoV-2感染的不同病理的动物模型带来了益处。

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发布时间: 2020-10-12

2. 国药集团武汉生物新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验显现良好

杜慧

该文报道了国药集团中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合研制的新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。该研究包括Ⅰ/Ⅱ期18-59岁共320名志愿者的临床试验中期数据。 结果表明该疫苗能在该年龄组人群中有效诱导产生中和抗体，中和抗体水平也与其他疫苗研究报道的水平相当，证实了该疫苗具有良好的免疫原性。 在安全性方面，不良反应发生率在疫苗组和安慰剂组间差异无统计学意义，且低于目前发表的疫苗临床研究所报道的水平，说明该灭活疫苗在人体安全性好。

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发布时间: 2020-08-18

3. FDA批准Poteligeo用于治疗Sézary综合征等两种罕见疾病

杜慧

2018年8月8日，FDA批准日本麒麟协和发酵的Mogamulizumab，用作复发性蕈样真菌病（MF）或塞扎里综合征（SS）二线治疗。MF是一种T细胞惰性淋巴瘤，多发于皮肤，典型特征是多种多样的红斑，MF比较少见，仅占非霍奇金淋巴瘤的2%-3%。SS是一种全身性成熟T细胞淋巴瘤，以红皮病、淋巴结肿大和外周血中sezary细胞为特征。MF和SS都是罕见而又难治的非霍奇金淋巴瘤类型，本品的获批将为患者带来全新的治疗选择。Mogamulizumab是一种CC趋化因子受体4（CCR4）单抗，本品的获批是基于一项共有372例MF和SS患者参与的临床试验（NCT01728805），患者被1:1分组，分别被给予本品或伏立诺他治疗，结果显示，本品治疗组无进展生存期中位值为7.6个月，而伏立诺他治疗组仅为3.1个月。

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发布时间: 2019-07-11

4. 微生物组可以成为癌症治疗的潜在治疗靶点吗？

杜慧

十倍于我们自己的细胞，肠道微生物甚至可以被认为是一个额外的器官。 一些研究探索了微生物组与抗肿瘤药物反应之间的关联。 据报道，特定细菌的存在可能调节癌症进展和抗癌疗法的功效。 细菌靶向干预可为下一代抗肿瘤药物的设计提供重要指导。本篇文章我们回顾了先前的研究结果，阐明了肠道微生物组对癌症治疗的影响以及可能的潜在机制。 此外，我们还研究了微生物组操作在控制肿瘤生长中的作用。 最后，我们讨论了关于改变微生物组组成的问题，以及超越现有限制的潜在方法。

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发布时间: 2019-02-28

5. 肝细胞癌的免疫疗法： 最近的进展和未来的目标

杜慧

免疫疗法是治疗包括肝细胞癌（HCC）在内的各种类型癌症的一种有希望的方法。虽然单一的免疫治疗药物对一小部分患者显示出有限的有效性，但与索拉非尼相比，抗PD-L1的阿特唑单抗和抗血管内皮生长因子的贝伐单抗联合作为一线治疗，显示出生存率的显著改善。然而，目前的治疗方案仍有较低的成功率，约为30%。因此，迫切需要对HCC进行更有效的治疗。一些新的免疫治疗方法，包括使用新的免疫检查点抑制剂、创新的免疫细胞疗法，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、TCR基因修饰的T细胞和干细胞，以及组合策略，正在进行临床试验，以治疗HCC。然而，一些关键问题仍然存在，如实体瘤中存在异质性抗原，肿瘤内的免疫抑制环境，靶向/非靶向肿瘤的风险，浸润的CAR-T细胞，免疫抑制检查点分子和细胞因子。总的来说，免疫疗法在对抗HCC的过程中正处于重大进展的边缘。  

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发布时间: 2023-09-01

6. 黏多糖贮积症IVA型的特效药即将退出中国

杜慧

黏多糖贮积症ⅣA型（MPS ⅣA）是一种累及多器官、严重影响生活质量的罕见病。根据《黏多糖贮积症IVA型诊治共识》，用药进行酶替代疗法，是能够真正改变IVA型患者体内“黏多糖沉积”的疗法之一，也是最推荐的一种治疗方式。“唯铭赞”（Vimizim，依洛硫酸酯酶α），是目前世界上唯一获批用于治疗黏多糖贮积症IVA型（MPS IVA）的特效药。通过静脉注射唯铭赞，能暂时补充体内缺少的酶，延缓疾病进程，但患者需要持续性终身用药。唯铭赞由总部位于美国加利福尼亚州的百傲万里制药生产，2019年5月获得中国国家药品监督管理局上市批准，被列入我国第一批《临床急需境外新药名单》。百傲万里已决定不再为唯铭赞在中国的进口药品注册证（IDL）续期，目前该注册证将于2024年5月到期。若该药退市，在尚无替代药品的情况下，中国多名黏多糖贮积症IVA型患者将面临无药可用的问题。

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发布时间: 2023-09-12

7. 糖尿病周围神经病变：诊断的进展以及筛查和早期干预的策略

李永洁2

糖尿病周围神经病（DPN）是1型和2型糖尿病的常见并发症。它是下肢截肢和神经性疼痛丧失的主要原因。糖尿病患者的截肢对生活质量具有毁灭性影响，并且与令人震惊的低预期寿命有关（平均距截肢仅2年）。截肢还给医疗保健系统和整个社会带来了沉重的经济负担。随着国家糖尿病眼科筛查计划的推出，在工作年龄的成年人中失明的患病率正在下降。但是，与糖尿病相关的截肢手术并非如此。在本综述中，我们评估了创新的即时医疗设备，这些设备可实现DPN的早期诊断，并评估基于早期危险因素的管理策略的证据，以减少DPN的发生并减缓其发展。我们还提出了一种筛查和早期多因素干预措施的框架，作为预防或停止DPN及其后遗症的方案。

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发布时间: 2019-11-01

8. FDA 批准Palynziq用于苯丙酮酸尿症

杜慧

2018年5月24日，FDA批准了Biomarin公司的Palynziq，用于血液中苯丙氨酸浓度大于600μmol/L的苯丙酮尿症治疗。Pegvaliase是一种重组苯丙氨酸氨裂解酶的聚乙二醇修饰物，可将苯丙氨酸转化为氨和反式肉桂酸，因此可作为苯丙氨酸羟化酶的替代疗法。经过聚乙二醇修饰以后，半衰期延长，使用更加方便。苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常的常染色体遗传疾病，98%-99%的患者是由苯丙氨酸羟化酶缺乏所致，在美国的患病率为1/15000至1/10000。

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发布时间: 2019-06-28

9. 单核细胞/巨噬细胞刺激物治疗炎症性骨疾病的研究

杜慧

在许多骨科疾病中，炎症是最常见的病理，例如：类风湿关节炎（RA），骨关节炎（OA）和其他引起溶骨的原因。 认为炎症的主要因素是单核细胞的分化和巨噬细胞的极化。 但是，细胞因子和不同的细胞模型可以在某些方面调节这种进展。 因此，在本综述中，我们总结了几种细胞因子和细胞模型，它们可能通过调节单核细胞和巨噬细胞而导致炎性骨科疾病。

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发布时间: 2019-11-04

10. 罕见病的孤儿药的研发

杜慧

罕见病在研究方面取得了重大进展，立法也提供了监管和经济激励措施以加快特定疗法的发展，但大多数罕见病（孤儿病）仍然缺乏获准的治疗方法。解决这一转化差距是一个多方面的挑战，其中一个关键是选择最佳的治疗方式，将罕见病知识的进展转化为潜在的药物，即所谓的孤儿药。有几种开发罕见遗传病孤儿药的策略，包括蛋白质替代疗法、小分子疗法（如底物减少疗法、化学伴侣疗法、辅助因子疗法、表达修改疗法、通读疗法）、单克隆抗体、反义寡核苷酸、小干扰RNA或外显子跳跃疗法、基因替代和直接基因组编辑疗法、mRNA疗法和细胞疗法以及药物再利用。每种策略对于孤儿药的开发都有其优势和局限。此外，在罕见遗传病的临床试验中存在许多障碍，包括病人招募困难，疾病的分子生理学和自然史未知，对儿科病人的伦理关注，以及监管方面的挑战。为了解决这些障碍，罕见遗传病社区，包括学术机构、工业界、患者权益团体、基金会、付款人和政府监管和研究组织，必须作为合作伙伴参与讨论这些问题。

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发布时间: 2023-09-01

11. 针对病理性基质的增强抗肿瘤治疗策略

杜慧

癌症相关的成纤维细胞（CAFs）和衍生的基质成分构成了增生性肿瘤中的特定病理性基质，病理性基质不仅阻碍了纳米药物制剂在肿瘤中的分布，而且还降低了肿瘤细胞对标准化治疗的敏感性。因此，病理基质已逐渐成为抗肿瘤治疗的潜在靶标。然而，由于动态基质的异质性和适应性，在不同的肿瘤模型以及非通用治疗原则中，采用相同的治疗策略却观察到相反的结果，在这种情况下，采取多种抗肿瘤治疗策略非常必要。在这篇综述中，我们总结了病理性基质的起源和特征，并描述了它们对肿瘤治疗的反应性的关键影响。还详细讨论了综合抗肿瘤策略和基质靶向药物递送系统（DDSs）的设计。总之，本综述主要目的是增进对基质在肿瘤病程中作用的理解，并为靶向病理性基质提供新的见解。

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发布时间: 2019-11-01

12. FDA批准Omegaven上市 为早产儿提供营养

杜慧

2018年7月24日，FDA批准费森尤斯卡比公司的鱼油甘油三酯乳剂，这是一种含多种甘油三酯的静脉注射乳剂，以替代普通的肠外营养为患肠外营养相关的胆汁淤积症的儿童，提供能量和脂肪酸。Omegaven是一种全新的肠外营养，含有二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、棕榈酸、油酸、棕榈烯酸、亚油酸、豆蔻酸、花生四烯酸和α-亚麻酸等多种必须脂肪酸。FDA批准本品是基于两项开放标签的单中心临床试验，两项试验合计有123名患者纳入统计，其中80名患者接受Omegaven治疗，而41名患者采用病例对照（接受大豆油乳剂治疗），结果显示，接受Omegaven治疗的儿童，体重增长情况与大豆油乳剂疗法相似，直接或结合胆红素（DBil）水平从开始治疗时的2.0 mg/dL，下降到0.60 mg/d。

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发布时间: 2019-07-11

13. 1型糖尿病：关键药物靶点

杜慧

尽管在治疗T1DM方面取得了重大进展，但标准的治疗方法仍然是胰岛素类似疗法。一些传统上用于治疗T2DM的非胰岛素疗法已被探索用于护理T1DM患者，胰腺移植也是少数人的选择。然而，T1DM仍然是一种具有挑战性的疾病，鼓励开发新的药物制剂。 本文检索了PubMed、Cochrane、Scopus、Google Scholar和ClinicalTrials.gov，以确定侧重于治疗T1DM的新药学进展的研究和文章。 最近的研究集中在药物治疗T1DM的新靶点上。通过免疫调节或抑制炎症来保护β细胞，希望能延缓或阻止疾病的发展。通过胰岛细胞移植或改变转录途径使β细胞再生，旨在逆转疾病的影响。其他多个新靶点，如胰高血糖素拮抗剂和葡萄糖激酶激活，也在开发中，作为一种潜在的辅助疗法。这些新的治疗靶点为许多T1DM患者提供了减少日常糖尿病管理负担的希望，并最终停用胰岛素。

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发布时间: 2023-09-01

14. 用于癌症免疫治疗的mRNA疗法的进展： 从修饰到递送

杜慧

RNA疫苗已经证明了它们有能力解决COVID-19大流行病所带来的问题。这一成功导致了对mRNA及其纳米制剂作为各种疾病的潜在治疗方式研究的复兴。研究人员现在正在探索mRNA作为模板合成蛋白质和蛋白质片段用于癌症免疫治疗的潜力。尽管前景广阔，但mRNA在癌症免疫治疗中的应用仍面临挑战，如对细胞外RN酶的稳定性低，向靶器官和细胞的传递效率差，循环半衰期短，表达水平和持续时间不一。本综述强调了化学修饰和先进的递送系统的最新进展，这些进展有助于解决这些挑战，并指明mRNA疗法在癌症免疫治疗中的生物和药理学潜力。本综述最后讨论了基于mRNA的癌症免疫疗法的未来前景，该疗法作为下一代治疗方式具有很大的前景。

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发布时间: 2023-09-01

15. Alnylam RNAi疗法获FDA批准

杜慧

FDA批准了Alnylam公司的Patisiran，用于家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）相关的多发性神经病治疗。这是一种脂质包裹的双链小干扰核糖核酸（RNAi），可作用于野生或突变型转甲状腺素蛋白（TTR）信使RNA，从而导致TTR蛋白形成和沉积减少。FDA批准本品是基于一项名为APOLLO的Ⅲ期临床研究，家族性淀粉样多发性神经病患者（包括心肌变性患者）接受patisiran或安慰剂治疗，神经损伤程度得到显著改善，治疗18个月的NIS+7评分（一种神经损伤的综合评分）为-6.0分，而安慰剂组为28.0分，相差34.0分。在全球范围内，约有5万人罹患此病，Patisiran是截止目前该领域最好的药物，获得了FDA孤儿药、优先审评和突破性疗法三项认定。

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发布时间: 2019-10-28

16. 德美药企宣布其联合研发的mRNA疫苗三期试验有效率达90%

杜慧

德国生物新技术公司(BioNTech)和美国辉瑞公司9日宣布，其联合研发的新冠mRNA疫苗三期临床试验初步结果显示，该疫苗在预防健康受试者感染新冠病毒上有效率超过90%。 两家企业当天在声明中表示，获得上述三期试验结果的是代号为BNT162b2的候选疫苗，其三期试验始于7月27日，截至目前共有43538名受试者参与试验。截至11月8日，上述受试者中共有38955人接种了第二剂疫苗。其中，全球范围内约42%的受试者具备人种和民族方面的多样性，美国受试者中的这一比例为30%。声明表示，受试者没有表现出严重的安全问题，安全和副作用等数据仍在持续收集中。

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发布时间: 2020-11-10

17. 寡聚体tau：阿尔茨海默病的治疗靶点

杜慧

Tau作为神经退行性疾病的潜在治疗靶点引起了广泛关注。Tau病理学是原发性tau蛋白病（tauopathies）的标志，如进行性核上麻痹（PSP）、皮质基底综合征（CBS）和额颞叶痴呆（FTD）的亚型，以及继发性tauopathies，如阿尔茨海默氏病（AD）。 本综述提供了关于tau生物学的最新观点，讨论了开发有效的基于tau的治疗方法的关键障碍，并提倡致病性（而不仅仅是病理性）的tau应成为药物开发工作的中心。 一种有效的tau治疗方法将表现出几个主要特征： 1）对致病性tau与其他tau种类的选择性；2）血脑屏障和细胞膜的渗透性，使其能够进入疾病相关脑区的细胞内tau；以及3）最小的毒性。低聚体tau被认为是tau的主要致病形式，也是tauopathies中引人注目的药物靶点。

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发布时间: 2023-09-01

18. GPR52：一个新兴的神经治疗靶点

杜慧

GPR52是一种高度保守、在大脑中高表达的A类孤儿G蛋白偶联受体。激活后，它选择性地与细胞内的Gs家族G蛋白结合，从而刺激调节各种细胞过程的环腺苷酸(c AMP)信号分子的产生。刺激GPR52活性可能有利于治疗精神分裂症、精神障碍和其他人类神经疾病，抑制其活性可能为亨廷顿氏病提供潜在的治疗方法。令人兴奋的是，口服GPR52激动剂HTL 0048149（HTL‘149）已经进入治疗精神分裂症的I期人体临床试验。这篇简要综述总结了目前对GPR52受体分布及其结构和功能的了解，重点介绍了小分子GPR52配体药物发现的最新进展。还简要讨论了靶向GPR52的新疗法带来的机遇和挑战。

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发布时间: 2024-07-10

19. 泛基因组功能分析显示对蛋白E的抑制是一种现成的针对COVID-2019的治疗方法

杜慧

新型冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）能够与人类受体ACE2结合，因此S蛋白成为疫苗预防病毒进入宿主细胞的首要目标。虽然来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的S蛋白相似，但受体结合域(RBD)的结构差异阻止了SARS-CoV-1特异性中和抗体对SARS-CoV-2的抑制。 研究人员使用比较泛基因组方法分析了所有已测序的β冠状病毒序列,文章结果指出,SARS进化枝的蛋白E子集群是SARS-CoV-1 SARS-CoV-2的类同的重点功能区域,使用批准药物显示作为SARS E蛋白抑制剂可以防止COVID-2019进一步的伤亡，针对于此的疫苗和其他预防措施正在研发中。

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发布时间: 2020-03-09

20. Science子刊：改性环糊精分子可作为广谱抗病毒药物，同时可阻止病毒耐药性产生

杜慧

在一项新的研究中，来自瑞士、加拿大、英国和美国的研究人员开发出用糖分子制成的新型抗病毒物质，它们可以在接触时消灭病毒，并且可能有助于抵抗病毒性流行病爆发。他们发现它们有望用于治疗单纯疱疹病毒（HSV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、丙型肝炎病毒（HCV）和寨卡病毒（ZIKV）等病毒感染。相关研究结果发表在2020年1月29日的Science Advances期刊上，论文标题为“Modified cyclodextrins as broad-spectrum antivirals”。

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发布时间: 2020-02-04

21. 钟南山：目前磷酸氯喹是有效药物

杜慧

在18日广东省新闻办举行的新闻发布会上，钟南山院士就磷酸氯喹这种药物对治疗新冠肺炎的作用进行了通报，钟南山表示，磷酸氯喹虽然算不上特效药，但是对于治疗来说非常有效。昨天（19日）钟南山院士再次表示，磷酸氯喹作为抗疟疾的药品，这种老药新用在这次新冠肺炎的救治过程中优势很大。

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发布时间: 2020-02-20

22. 免疫检查点靶向药物偶联物：重塑肿瘤免疫微环境的一个有前途的工具

杜慧

免疫检查点阻断（ICB）疗法在临床治疗中已显示出显著的效果。但不幸的是，大多数具有免疫抑制性肿瘤免疫微环境（TIME）的患者对这些疗法反应不佳。为了提高患者的反应率，各种能够提高癌症免疫原性和消除免疫耐受的治疗方式已经与ICB疗法相结合。然而，多种免疫治疗剂的全身给药有可能造成严重的脱靶毒性和免疫相关的不良事件，削弱抗肿瘤免疫力，增加额外并发症的风险。为了解决这些问题，免疫检查点靶向药物偶联物（IDCs）已被广泛研究，因为它们能够在重塑癌症免疫疗法的时代提供独特的优势。IDCs由免疫检查点靶向分子、可裂解连接物和免疫治疗剂的有效载荷组成，其结构与传统的抗体-药物结合物（ADCs）相似，但其靶向并阻断免疫检查点受体，然后通过可裂解连接物释放出结合的有效载荷。IDCs的这些独特机制通过调节与癌症-免疫循环相关的多个步骤，促使免疫反应性TIME，最终导致肿瘤被根除。本综述概述了IDCs的作用方式和优势。此外，还回顾了用于组合免疫疗法的各种IDCs。最后，讨论了IDCs在临床转化中的潜力和挑战。

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发布时间: 2023-09-01

23. TAVALISSE获FDA批准治疗慢性血小板减少症

杜慧

2018年4月17日，FDA批准了Rigel公司的脾酪氨酸（Syk）激酶抑制剂Fostamatinib，用于慢性免疫性血小板减少症辅助治疗。FDA批准本品是基于两项安慰剂对照的临床试验（FIT-1和FIT-2）和一项开放标签的临床试验（FIT-3），在FIT1和FIT2试验中，47名先前接受过促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗的患者，有8名（17%）对本品有稳定的应答。

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发布时间: 2019-06-28

24. 多药物配方的研究进展

杜慧

患者的依从性很快将成为现代医疗保健中最关键的挑战之一。用于改善依从性的解决方案未能实现，医学界已转向多药物配方（Multidrug Formulations，MDF）以提供答案。 这项工作总结了科学家在设计新的密度泛函理论时所研究的关键挑战和后续解决方案，综述了其基本原理并强调了迄今取得的成就。目前和新兴的MDF策略将与科学界如何将这些想法从理论转到诊所进行讨论。在团队提供了科学新颖性的情况下，已经提出了一些例子，但缺乏临床评估会降低患者影响的可能性。在新的或现代化方法可以对患者产生重大影响的地方，可以识别文献中的潜在差距。

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发布时间: 2018-05-28

25. 星形胶质细胞功能异常：神经退行性疾病的潜在药物靶点

杜慧

星形胶质细胞主要被视为大脑中的支持细胞群。神经退行性疾病研究关注功能障碍的神经元。星形胶质细胞执行许多对维持中枢神经系统复杂过程至关重要的任务。这些功能的中断会产生负面后果；越来越多的证据表明星形胶质细胞在神经退行性疾病的发展和进展中起着重要作用。靶向星形胶质细胞功能可能成为未来潜在的疾病缓解药物疗法。 本综述强调了与神经退行性疾病相关的关键星形胶质细胞功能，并探讨了药物干预改变这些过程的可能性。此外，作者通过包括对可能的候选药物的研究，提供了该领域当前进展的概述。 在过去的四分之一世纪里，神经胶质研究经历了一次重大复兴。在开发脑部疾病治疗方法时，了解疾病病理如何改变星形胶质细胞功能或由星形胶质细胞功能引起至关重要。未来的研究将专注于建立能够更精确地与人脑状态相关联的高级模型。

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发布时间: 2024-07-10

26. Xospata获批用于治疗急性髓细胞性白血病

杜慧

FDA批准了安斯泰来的Gilteritinib，用于Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发或难治性急性粒细胞白血病（AML）治疗。AML是一种快速进展的癌症，需要持续不断地输血，每年约有19520名美国人被诊断为AML，其中25%到30%的患者属于FLT3突变。本品的有效性在一项138名复发或难治性FLT3突变的AML患者参与的临床试验中进行了评估，结果显示，21%的患者达到完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数完全恢复）或部分血液恢复的完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数部分恢复）。Xospata治疗开始时需要红细胞或血小板输注的106名患者中，31%的人在至少56天内无输血。因为本品潜在患者人群较少，被FDA授予了快速通道，优先审评和孤儿药资格。

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发布时间: 2019-11-20

27. 尿和血microRNAs对膀胱癌的诊断性能

杜慧

本文旨在比较和评价尿和血MicroRNA(miRNAs)在膀胱癌鉴别诊断中的价值。 共纳入45篇文献，其中BCa病例4050例，对照组3490例。进行了SROC曲线分析，计算了曲线下面积(AUC)，并使用Stata 16.0软件分析了汇总准确度。 结果显示，尿miRNAs的AUC、敏感性和特异性分别为0.88、0.82和0.81，血miRNAs的AUC、敏感性和特异性分别为0.91、0.86和0.82。miR-143的AUC为0.88，敏感性为0.79，特异性为0.87。亚组分析和荟萃回归的结果表明，发表年份、种族、样本量、miRNAs类型和标本类型可能是异质性的来源。Deeks漏斗图显示无显著的出版偏倚。 尿液和血液中的miRNAs可能是膀胱肿瘤无创早期检测的潜在有前景的生物标志物。基于血液的miRNA的诊断准确性将优于基于尿液的miRNA，并且多个miRNA组产生的结果比单个miRNA分析更准确。此外，miR-143是一种有前途的BCa诊断候选生物标志物。需要更多的前瞻性和标准化研究来确认未来的发现。

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发布时间: 2022-11-19

28. 免疫突触作为药理学靶点

杜慧

T细胞介导免疫的发展依赖于T细胞和抗原呈递细胞（APC）之间高度特异化接口的组装，称为免疫突触（IS）。当T细胞受体（TCR）与由APC与主要组织相容性复合物（MHC）相关的特定肽抗原结合时，触发IS装配，随后是TCR，整联蛋白，共刺激受体的时空动态再分布和信号分子，允许微调和整合导致T细胞活化的信号。迄今为止获得的关于IS装配机制的知识强调了这种结构是一个强大的药理学靶点。参与IS装配和功能的分子的活性可被特定化合物靶向调节包括癌症和自身免疫疾病在内的许多疾病或移植患者中的免疫应答。本篇文章中我们将回顾利用IS调节免疫反应的最新疗法。

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发布时间: 2018-06-15

29. 糖尿病患者降糖治疗中随机参与者的基线特征:比较疗效研究

李永洁2

目的：分级（糖尿病患者降低血糖的方法：一项比较有效性研究）是一项36个中心的，不加对照的、平行治疗组的随机对照试验，评估2型糖尿病(T2DM)患者在二甲双胍中添加的四种糖尿病药物。我们报告基线特征，并将GRADE参与者与国家健康与营养调查(NHANES)队列进行比较。 研究设计和方法：参与者在诊断时年龄≥30岁，T2DM持续时间<10岁，HbA1c 6.8-8.5％（51-69 mmol/mol），处方二甲双胍单药治疗，随机分为格列美脲，西他列汀，利拉鲁肽或甘精胰岛素。 结果：在基线时，GRADE的5,047名随机参与者的年龄为57.2±10.0岁，其中63.6%为男性，种族/民族细分为65.7%为白人，19.8%为非洲裔美国人，3.6%为亚裔，2.7%为印第安人，7.6%为其他或未知人种，18.4%为西班牙裔/拉丁裔。糖尿病病程为4.2±2.8年，平均HbA1c为7.5±0.5％（58±5.3 mmol/mol），BMI为34.3±6.8 kg/m2，二甲双胍的剂量为1944±204 mg /day。在队列中，有67％的人有高血压病史，72%有高脂血症病史，6.5%有心脏病或中风病史。将GRADE纳入标准应用于NHANES，表明有代表性的T2DM队列接受二甲双胍单药治疗（NHANES队列平均年龄57.9岁；平均HbA1c，7.4％[57 mmol / mol]； BMI，33.2 kg / m2；病程，4.2±2.5年；7.2％有心血管疾病史）。 结论：GRADE队列代表二甲双胍治疗的2型糖尿病患者需要二次糖尿病药物治疗。GRADE将决定在二甲双胍基础上增加四类糖尿病药物的临床疗效。

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发布时间: 2019-11-01

30. 天然产物在药物研发中的重要作用

杜慧

天然产物及其衍生物一直是非常宝贵的药物来源。 然而，在过去十年中，由于诸如传统天然产物提取物库与高通量筛选之间缺乏相容性等问题，制药行业对天然产物的研究已不如以前重视。 然而，最近的技术进步有助于解决这些问题，加上新一代药物研发战略，使人们对药物研发中的天然产物产生了新的兴趣。

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发布时间: 2018-11-27

31. 国内首个新冠疫苗专利获批

杜慧

据国家知识产权局消息，由军科院军事医学研究院陈薇院士团队及康希诺生物联合申报的“一种以人复制缺陷腺病毒为载体的重组新型冠状病毒疫苗”申请已被授予专利权。发明人有陈薇、吴诗坡、侯利华、张哲等人，该疫苗就是此前陈薇院士团队开发的腺病毒载体疫苗(Ad5-nCoV疫苗)。 这是我国首个新冠疫苗专利，该专利于今年3月18日申请，8月11日授权。 来源澎湃新闻

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发布时间: 2020-08-18

32. 地诺单抗联合大剂量特立帕肽治疗绝经后骨质疏松症

李永洁2

背景 在Denosumab和Teriparatide管理（DATA）研究中，我们显示denosumab完全抑制teriparatide诱导的骨吸收，同时允许持续的teriparatide诱导的骨形成，从而导致臀部和脊柱骨矿物质密度（BMD）的增加幅度大于任一种药物单独。我们旨在评估与高剂量特立帕肽联合使用地诺单抗是否会比DATA研究中观察到的刺激更大的骨量增加。 方法 DATA-HD是在马萨诸塞州总医院进行的一项开放、随机、对照的4期临床试验。符合条件的妇女是绝经后妇女（自上次月经以来或自子宫切除术起至少36个月，且卵泡刺激素浓度≥40 U / L）并患有骨质疏松症。参与者被随机分配（1：1），每天皮下注射9个月，分别接受20μg（标准剂量）或40μg（高剂量）的特立帕肽。在3个月时，两组均通过皮下注射每6个月开始使用denosumab 60 mg，持续12个月。在0、3、9和15个月时测量了Areal BMD（aBMD）。给予治疗开放标签，但掩盖了结果评估者。主要终点是15个月时脊柱面积BMD（aBMD）与基线相比的百分比变化。基线后至少完成了一次研究访问的女性包括在改良的意向治疗分析中。在所有随机分配的参与者中评估安全性。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT02176382。 发现 在2014年10月15日至2016年6月10日之间，269名妇女接受了资格评估。76名参与者被随机分配至20μg特立帕肽（n = 39）或40μg特立帕肽（n = 37），其中69名受试者至少完成了一次基线访视。在15个月时，与20μg组（9•5％[3•2]）相比，40μg组（17•5％[SD 6•0]增加）的平均脊柱aBMD升高幅度更大。 •1％，95％CI 5•5至10•6，p <0•0001）。 40μg组的平均股骨颈aBMD增幅也更大（6•8％[SD 4•1]增加），而20μg组（4•3％[3•7]；差异2•5％） ，0•5至4•5，p = 0•04），平均髋部平均aBMD（40μg组，增加6•1％[3•4]； 20μg组，3•9％，[2•9]） ]增大；差2•2％，0•6至3•8，p <0•0001）。 20μg组的39名参与者中有30名（77％）和40μg组的37名参与者中有29名（78％）有不良事件，七名（18％）和2名（5％）患者有严重不良事件。 20μg组中最常见的不良事件是关节痛（15 [38％]），肌肉痉挛（15 [38％]）和疲劳（12 [31％]）和疲劳（14 [38％]） 40μg组中有，恶心（16 [43％]）和关节痛（17 [46％]）。没有死亡的报道。

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发布时间: 2019-11-01

33. FDA批准致命晚期肺癌新药

杜慧

FDA批准了一种治疗晚期致命肺癌的新药——tarlatamab（商品名Imdelltra）。该药物专门针对已尝试所有其他治疗方案的广泛期小细胞肺癌患者。Amgen制药公司的研发执行副总裁兼首席科学官Jay Bradner博士表示，Imdelltra的批准对正在与广泛期小细胞肺癌斗争的患者来说是一个关键时刻，为急需创新疗法的患者带来了希望。 在公司进行的试验中，tarlatamab显著提高了患者的预期寿命，中位生存期达到了14个月，但并非所有患者都从中受益，仅有40%的用药患者响应了治疗。GO2肺癌组织的共同创始人、总裁兼CEO Laurie Fenton Ambrose指出，经过数十年在小细胞肺癌治疗领域的微小进展后，现在终于有了一个有效且创新的治疗选项。 国家癌症研究所的肺癌专家Anish Thomas博士表示，tarlatamab的到来标志着在长期缺乏真正治疗进展后的一线曙光。尽管药物有效，但它有一个严重的副作用——细胞因子释放综合征，即免疫系统过度活跃，引发皮疹、心跳加速和低血压等症状。 小细胞肺癌通常在确诊时已扩散至肺部以外，标准治疗是化疗结合免疫疗法，能为患者延长约两个月的生命。大多数患者即使接受了化疗和免疫疗法，也只能在确诊后存活8至13个月。参与Amgen试验的患者已经接受了两轮甚至三轮化疗，这也是为什么没有该药物时他们的预期寿命如此之短。 临床试验中的患者表示，他们因此获得了新生。来自罗德岛州西威利的65岁患者Martha Warren去年被诊断出小细胞肺癌，经过化疗和免疫疗法后，她的癌症仍在快速扩散，随后她参加了Amgen的研究并开始接受药物输注，其癌症几乎立刻开始缩小。Warren告诉纽约时报，她感觉像患癌前一样正常，这款药物带来了巨大的希望。

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发布时间: 2024-05-31

34. 瑞德西韦（Remdesivir）研发历程

杜慧

瑞德西韦（Remdesivir），吉利德科学公司Gilead Science开发。吉利德是一家擅长抗病毒药物研发的药物公司，在艾滋病和丙肝治疗领域有着举足轻重影响力。瑞德西韦，是一种病毒RNA依赖的RNA聚合酶(rdrp)抑制剂，分子结构中使用了ProTide的前药设计。这类设计在2013年上市的重磅药物索非布韦中也有使用。 此前，瑞德西韦临床开发的适应症全部围绕埃博拉病毒感染。早在2015年9月，吉利德启动了一项一期临床研究，用于评估瑞德西韦在健康受试者中安全性、耐受性和药代动力学特征。 瑞德西韦分别于2015年9月在美国和2016年1月在欧洲获得治疗埃博拉病毒感染的孤儿药资格。2018年11月，刚果当局批准对埃博拉病毒感染的临床研究中，一项名为PALM的三期试验，用于评价ZMapp、瑞德西韦Remdesivir、REGN-EB3和MAb-114四种药物中治疗的最佳选择。中期结果表明Remdesivir组患者存活率最低，随即该治疗组的试验被停止，这也意味着该药在埃博拉疾病的研究上暂时受阻。 与此同时，瑞德西韦开展针对冠状病毒感染的临床前研究，包括SARS和MERS，以及尼帕病毒感染的临床前研究。在已经完成的临床前研究，数据显示其治疗冠状病毒感染具有潜力。体外数据表明瑞德西韦对多种冠状病毒如SARS，MERS及鼠肝炎病毒都有活性，EC50在0.02 - 0.07uM之间，对于人、鼠细胞的选择性高达135-1600倍。2019年5月第32届ICAR会议报道瑞德西韦可显著降低小鼠肺部冠状病毒MERS载量，改善呼吸功能和疾病结局，而洛匹那韦/利托那韦+干扰素β仅改善呼吸功能。 鉴于2019-nCoV新型冠状病毒在国内的态势，我国监管当局已经开启紧急审批通道，瑞德西韦已于2月3日在中日友好医院开启三期临床研究。 截止目前，不论是洛匹那韦/利托那韦，还是瑞德西韦，都已经启动2019-nCoV感染的三期临床研究。 来源于科睿唯安生命科学与制药

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发布时间: 2020-02-05

35. 泛素特异性蛋白酶7:新型抗肿瘤靶点

杜慧

泛素特异性蛋白酶7（USP7）又称疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶（HAUSP），是一种特征明确的半胱氨酸蛋白酶，属于最大的去泛素化酶（DUB）亚家族。它参与多种信号通路，其中一些在恶性肿瘤中失调。抑制 USP7 可通过抑制肿瘤促进因子和稳定肿瘤抑制因子导致细胞生长停滞和凋亡，使其成为有希望的癌症治疗药物靶点。 本综述涵盖 USP7 的结构、其在多种信号通路中的功能和在癌症中的相关性，以及开发 USP7 抑制剂用于癌症治疗的最新进展和未来展望。 文献报道显示了 USP7 抑制剂在体外和体内的多种抗肿瘤活性。然而，迄今为止还没有一种抑制剂进入临床试验阶段，这凸显了深入了解 USP7 结合位点和开发更精确的化合物筛选方法的必要性。尽管存在这些挑战， USP7 抑制剂的进一步开发前景广阔，有望成为治疗癌症的一种有价值的新方法。

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发布时间: 2023-10-30

36. Moderna新冠疫苗启动3期临床

杜慧

7月27日，Moderna宣布该公司开发的针对新冠病毒的mRNA疫苗（mRNA-1273）3期研究已开始向参与者给药。3期研究被称为COVE（Coronavirus Efficacy）研究，与美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID），以及生物医学高级研究与开发管理局（BARDA）合作进行。 这项随机双盲，含安慰剂对照的3期COVE临床试验（NCT04470427）预计将入组约3万名参与者，选择100 μg剂量水平作为疫苗接种剂量。试验的主要终点将是预防有症状的COVID-19疾病；关键性次要终点包括预防严重的COVID-19疾病（定义为需要住院治疗）和预防新冠病毒感染引起的COVID-19。

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发布时间: 2020-07-29

37. 结直肠癌的新治疗靶点

杜慧

一项发表在《eGastroenterology》期刊上的研究揭示了一种名为PFDN6的蛋白质，可能参与结直肠癌(CRC)的发展与扩散。研究发现，CRC患者体内PFDN6水平升高，并促进肿瘤生长。实验室研究中，科学家通过降低PFDN6水平，成功减缓了癌细胞扩散并增加了细胞死亡，表明PFDN6有望成为CRC治疗的新靶点。 结直肠癌是全球第三大常见癌症，尤其在晚期预后较差。尽管现有手术、放疗和化疗等治疗方法，但副作用及有限的有效性促使人们迫切寻求新的治疗策略。 本研究通过分析大量癌症基因组数据，发现与正常组织相比，CRC组织中PFDN6表达增加，且其高水平与更晚期的癌症分期相关。实验进一步确认，减少CRC细胞中PFDN6的量能抑制细胞迁移和侵袭，这是癌症扩散的关键步骤。研究还涉及到一种名为ZNF575的蛋白质，可能参与PFDN6影响CRC的过程。 尽管成果令人鼓舞，但仍需更多研究。目前实验局限于实验室环境，后续需动物模型研究来验证结果，并深入探究PFDN6促进CRC的具体机制。总之，PFDN6作为CRC治疗新靶点的发现，有望推进更高效治疗方案的开发。

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发布时间: 2024-07-10

38. 耐药性脑癌的有希望治疗靶点

杜慧

对于许多患有致命脑瘤——胶质母细胞瘤的患者来说，化疗耐药性是一个重大问题。目前的标准治疗方法，包括手术、放疗以及使用替莫唑胺的化疗，在过去五十年间疗效有限，且没有发生显著变化。虽然替莫唑胺最初可以减缓某些患者的肿瘤发展，但通常肿瘤细胞会迅速对该药物产生耐药性。 但现在，弗吉尼亚理工学院暨州立大学弗吉尼亚-卡里永医学研究所（VTC）的研究人员可能已经朝着解决方案迈进了一步。 通过研究包括从患者样本中提取的胶质母细胞瘤干细胞在内的胶质母细胞瘤细胞培养物，以及携带人类癌细胞的实验室小鼠模型，科学家们锁定了一个被认为在替莫唑胺治疗期间对癌细胞存活至关重要的分子信号通路。 这项研究成果现已发表在《iScience》杂志上。 “在过去50年里，胶质母细胞瘤的治疗选择基本保持不变，主要依赖于手术、放疗和替莫唑胺，”该研究的资深作者、弗吉尼亚-卡里永医学研究所助理教授Zhi Sheng说，“然而，替莫唑胺的疗效有限，患者不可避免地会对化疗产生耐药性。由于它是目前唯一可有效到达大脑的批准化疗药物，找到方法恢复其有效性对于解决胶质母细胞瘤治疗失败的问题至关重要。” 研究人员研究了磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)分子信号通路，这个通路就像是细胞内的通讯系统，指导细胞如何生长、存活和分裂。当这个通路被激活时，它会促进癌细胞生长，因此科学家和临床医生普遍认为阻断它可能是治疗癌症的一种方式。 但他们的结果并不成功。 在这项新研究中，弗吉尼亚-卡里永医学研究所的科学家发现，在一些对治疗无反应的脑癌患者中，一种特定形式的信号蛋白PI3K-beta水平较高，这种蛋白有助于调节细胞过程。 当他们在细胞培养物和携带癌细胞的小鼠模型中仅阻断PI3K-beta时，肿瘤细胞对替莫唑胺治疗变得更加敏感。此外，使用一种阻断PI3K-beta的药物联合常规治疗减缓了癌细胞的生长速度。 研究人员尚不确定为何PI3K在其不同形式下结构非常相似，但在体内却执行不同的功能。 “以往针对PI3K通路的治疗之所以失败，是因为它们没有区分PI3K-beta及其相关蛋白质，”Sheng说，“这项研究表明，PI3K-beta是胶质母细胞瘤特有的，是实现有效治疗的关键目标。” 展望未来，克服血脑屏障仍是将P13K-beta抑制剂送入大脑的一大障碍，这对于将研究成果转化到临床以帮助患者将是至关重要的。

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发布时间: 2024-05-31

39. 25款目录外罕见病药冲线国谈，11款为国内首次获批

杜慧

2023年医保初审的药品名单之中，共有25款目录外的罕见病用药，其中有11款药品为今年首次在国内获批上市，涉及百济神州、阿斯利康、北海康成、百时美施贵宝等企业，覆盖进行性肌营养不良、尿素循环障碍、黏多糖贮积症、I型神经纤维瘤病等罕见病病种。在这25款通过医保初审的罕见病用药中，多款药物的年治疗费用在30万元以上，其中诺爱药业治疗黏多糖贮积症Ⅱ型的艾度硫酸酯酶β注射液、武田中国治疗Ⅰ型戈谢病患者的注射用维拉苷酶α等药物，年治疗费用超百万。

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发布时间: 2023-09-12

40. DNA结合抗肿瘤药物作用于基因转录

杜慧

癌症与基因表达改变有关。因此，转录及其通过转录因子的调节被认为是追求更有效的抗肿瘤剂的关键点。本文综述了DNA结合药物对转录因子与DNA相互作用的影响，并讨论了小化合物干扰转录因子和基因表达活性机制的最新进展。许多DNA结合药物，其中一些在临床上使用，可以与多种转录因子竞争它们在基因启动子中的优选结合位点，或者它们可以共价修饰DNA，从而防止转录因子识别它们的结合位点。另一方面，通过修饰蛋白质因子或其复合物可以削弱转录因子活性。已经开发了几种“组学”工具来探索由DNA结合药物诱导的基因组表达的全基因组变化，其揭示了作用机制的细节。从药物处理的细胞获得的转录组学谱和在治疗时从患者收集的样品提供了与抑制基因转录相关的药物作用的体内机制的见解。关于转录因子和DNA结合药物的分子结构和作用机制的信息，以及功能基因组学提供的新机会，应该鼓励开发新的更具选择性的DNA结合抗肿瘤药物以靶向单一基因。

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发布时间: 2018-07-24

41. SGLT2抑制剂在治疗1型糖尿病中的潜在作用

杜慧

由于注射胰岛素以外的治疗选择相对缺乏，1型糖尿病是一种难治的疾病。然而，后者可诱发低血糖，这与增加心血管风险有关。葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类新的口服抗高血糖药物，不会增加低血糖风险，并且是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于2型糖尿病的药物。除胰岛素外，SGLT2抑制剂也可能对1型糖尿病患者有益，尽管它们尚未被批准用于该适应症。通过阻断肾脏早期近端小管中的SGLT2，这些药物降低了高血糖时的肾脏葡萄糖滞留，从而改善了1型和2型糖尿病专利中的血糖控制。他们的低血糖风险低是由于下游晚期近端小管中另一种葡萄糖转运蛋白SGLT1的补偿性重吸收能力和身体的代谢反调节，其在SGLT2抑制过程中保持完整。当胰岛素剂量降低太多时，SGLT2抑制剂可增强酮合成，使糖尿病酮症酸中毒风险增加，特别是在1型糖尿病患者中。 SGLT2抑制剂可改善2型糖尿病患者的肾脏和心血管预后。其机制可能包括降低肾小球超滤，血压，容量超负荷和体重，以及降低血糖而不增加低血糖风险。在1型糖尿病患者中诱导相同的机械效应。 SGLT2抑制剂在1型糖尿病患者中需要更多研究，包括肾脏和心血管临床结果试验，以充分评估其在这一特定人群中的治疗潜力。

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发布时间: 2018-04-20

42. 中国科学院上海药物所就双黄连事件发布声明

杜慧

中国科学院上海药物所就双黄连事件发布声明，全文如下： 中国科学院上海药物研究所新闻发言人2月1日表示，由中国科学院上海药物所、武汉病毒所1月31日向媒体提供的《上海药物所、武汉病毒所联合发现中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒》一文，内容是准确无误的。 这一结论是基于实验室体外研究的结果。研究团队通过实验室体外试验证明，双黄连有抑制新型冠状病毒作用，下一步还需通过进一步临床研究来证实。我所提供的稿件中也提到目前正在开展临床研究。 中国科学院上海药物研究所 2020年2月1日

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发布时间: 2020-02-04

43. FDA批准神经营养性角膜炎的新药Oxervate

杜慧

2018年8月22日，FDA批准Dompe公司的重组神经生长因子（NGF）Oxervate，用作神经营养性角膜炎治疗。Oxervate已经在2017年获得EMA的批准，FDA批准本品上市是基于两项、共计151例神经营养性角膜炎患者参加的临床试验。经过本品的8周治疗，在NGF0214试验中，65.2%的患者达到角膜完全愈合，而安慰剂组仅为16.7%。NGF0212得出的试验结果也几乎类似，72.0%的Oxervate治疗组角膜完全愈合，安慰剂组仅为33.3%。本品的主要不良反应是眼痛和眼部充血。神经营养性角膜炎是一种罕见疾病，发病率不足十万分之五，因此本品获得了FDA孤儿药资格认定。

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发布时间: 2019-07-11

44. 离子通道作为1型糖尿病的治疗靶点

杜慧

离子通道是在几乎所有参与肌肉收缩和营养运输的活细胞中表达的整合蛋白。它在神经系统可兴奋组织的正常功能中起关键作用，并调节动作电位和收缩活动。编码离子通道蛋白基因功能失调会破坏离子通道蛋白，导致多种疾病，包括1型糖尿病（T1DM）。因此，了解离子通道受体的复杂机制对于促进诊断和治疗很有必要。在这篇综述中，我们总结了参与T1DM的重要离子通道的机制以及在胰岛素分泌调节中的作用以及离子通道作为治疗靶标的局限性。此外，我们也讨论了调节β细胞中离子通道的机制的最新研究，毕竟离子通道积极参与了胰岛素分泌调节。

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发布时间: 2019-11-01

45. HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦可作为COVID-19类蛋白酶抑制剂

杜慧

研究者采用基于结构揭示分子相似序列的策略，利用分子相似性搜索并以类蛋白酶单体的晶体结构为目标蛋白进行分子对接，最后通过生成性深度学习方法来设计针对 2019 -nCoV 3C 类蛋白酶的新型药物抑制剂。研究者发现，6 种药物 Nelfinavir、Praziquantel、Pitavastatin、Perampanel、 Eszopiclone 和 Zopiclone 具有良好的 2019-nCoV 3C 类蛋白酶结合能力。 而动力学和生化分析选出的四种药物是 Prulifloxacin、Bictegravir、Nelfinavir 和 Tegobuvi；通过进一步结合同源建模、分子对接和结合自由能计算的计算研究，研究者选定治疗 HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦（Nelfinavir）为最有希望的 2019-nCoV 类蛋白酶抑制剂。

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发布时间: 2020-02-24

46. 耐药性结核病：诊断和治疗的挑战和机会

杜慧

2016年多重耐药结核病（TB）发病率为49万例，对其主要的一线抗结核药物效果较差，对全球健康构成了重大挑战。 治疗效果不佳加上需要二线治疗的患者和接受治疗的患者之间存在巨大的治疗差距，这突显了迫切需要采取新方法来解决耐药结核病。 在此背景下，在理解结核病耐药性和疾病发病机制的复杂生物学以及建立新药物和药物组合的管道方面取得了重大进展。 在本综述中，我们强调了耐药结核病的挑战以及如何利用新的进展来改善治疗结果。

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发布时间: 2018-07-13

47. 弗里德里希共济失调迎来首个治疗药物

杜慧

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其药物SKYCLARYS（omaveloxolone），用于治疗成人和16岁及以上青少年弗里德里希共济失调（Friedreich共济失调）。该公司表示，Skyclarys是第一种也是唯一一种适用于弗里德里希共济失调患者的药物。 该药物已获得美国FDA的孤儿药、快速通道和罕见儿科疾病称号，以及欧洲委员会(EC)的孤儿药称号。此外，欧洲药品管理局(EMA)目前正在审查该药物的上市授权申请。 弗里德里希共济失调是一种极其罕见的神经肌肉疾病，比杜氏肌营养不良症或脊髓性肌萎缩症更罕见，是一种遗传性疾病，由编码共济蛋白（frataxin蛋白）的FXN基因突变引起。该疾病发作通常发生在儿童期或青春期，但在极少数情况下，症状可能要到成年才出现。患者患心肌病的风险增加，心肌病是一种心肌变弱和扩大的疾病。患者还可能出现视力和听力问题、脊柱侧凸和糖尿病。 omaveloxolone是一种靶向并激活一种转录因子Nrf2的小分子，该公司表示它在缓解炎症中起关键作用。omaveloxolone旨在稳定Nrf2并增加其活性。

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发布时间: 2023-09-01

48. DNA甲基转移酶：作为有效抗癌药物抑制剂发现的新兴目标

杜慧

DNA甲基转移酶（DNMT）是保守的胞嘧啶甲基化酶家族，在表观遗传调控中起关键作用。它们被认为是癌症表观遗传治疗的有希望的治疗靶标。因此，近年来，DNMT抑制剂（DNMTis）对异常DNA甲基化模式的可逆调节，引起了人们的极大兴趣。在这篇综述中，我们基于结构概述了DNMTs对不同癌症类型的治疗重要性，然后总结了最近研究的DNMTis及其抑制机制，重点介绍了使用计算方法开发具有特异性和/或选择性的DNMTis的最新进展。

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发布时间: 2019-11-01

49. 变构药物耐药突变的出现：变构药物发现的新挑战

杜慧

与传统药物相比，变构药物具有几个显着优势，包括更高的选择性和更低的毒性。 尽管变构药物作为治疗人类疾病的治疗剂具有潜在的优势，但仍存在变构药物耐药性突变，使这些药物无效。本篇文章中，我们回顾了变构药物抗药性突变的出现，重点是涵盖临床重要治疗靶标的实例，包括Breakpoint Cluster Area-Abelson酪氨酸激酶（Bcr-Abl），Akt激酶[也称为蛋白激酶B（PKB）]， 异柠檬酸脱氢酶（IDH），MAPK / ERK激酶（MEK）和SRC同源2域含磷酸酶2（SHP2）。 我们还将讨论与解决变构药物耐药性相关的挑战以及克服该问题的可能策略。

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发布时间: 2019-11-18

50. 靶向hERG1和β1整合素复合物用于癌症治疗

杜慧

尽管取得了巨大进展，但仍然需要新的治疗靶点和策略，特别是对于一些处于转移阶段的癌症（乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺导管腺癌和透明细胞肾癌）。离子通道被认为是良好的癌症生物标志物和抗肿瘤治疗的靶点。 大量证据表明hERG1在人类癌症中异常表达，特别是在侵袭性癌症中。在癌细胞中，该通道以一种非常特殊的构象存在，与整合素受体的β1亚单位严格结合。心脏中不存在hERG1/β1整合素复合物。从这一证据出发，我们开发了一种新的单链双特异性抗体（scDb-hERG1-β1），该抗体特异性靶向hERG1/β1整合素复合物，并在临床前实验中发挥抗肿瘤作用。由于许多hERG1阻断剂具有严重的心脏毒性作用（室性心律失常），因此hERG1阻断不能用于抗肿瘤治疗，因此必须确定不同的策略来特异性靶向癌症中的hERG1。通过双特异性抗体scDb-hERG1-β1靶向hERG1/β1整合素复合物可以克服这些障碍。

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发布时间: 2024-05-31

51. 诱导多能干细胞的低免疫原性衍生物在完全免疫能力的异基因受体中逃避免疫排斥反应

杜慧

自体的诱导多功能干细胞（induced pluripotent stem cells，ipsCs）是病人特异性的基于细胞的器官修复策略的一个无限的细胞来源。但是它们的产生以及接下来分化成为特殊的细胞或者组织需要细胞系特异性的操作成为了一个挑战，这个过程缓慢，使得这种方法无法用于急性疾病的治疗。通过使用预先准备的异体细胞或者组织产品可以克服这个问题，但是人体对抗组织不兼容的异体细胞或者组织产生的强烈免疫反应使得这一方法很难成功实施。为了让免疫系统无法识别这些干细胞，研究人员使用CRISPR-Cas9系统敲除了干细胞的主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）1和2对应的基因并使之高表达CD47，发现无论是小鼠还是人体来源的iPSCs都失去了免疫原性。这种无免疫原性的ipsCs可以维持它们的多功能干细胞的潜能以及分化的能力。由无免疫原性的小鼠或者人ipsCs分化而来的内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞都成功地避开了MHC完全不匹配的异体受体的免疫排斥作用，同时在不使用免疫抑制剂的情况下可以长期存活。这些发现表明这种无免疫原性的细胞移植物可以进一步开发用于通用的移植产品。

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发布时间: 2019-10-23

52. pH依赖的有机-无机杂化纳米复合材料作为蛋白质药物的有效口服递送系统的开发

杜慧

这项研究旨在开发一种对pH有响应性的有机-无机杂化纳米复合材料，作为蛋白质药物的有效口服给药系统。通过使用牛血清白蛋白（BSA）作为模型蛋白制备了三种不同的纳米复合材料。通过自发共组装获得了带有3-氨基丙基官能团的页硅酸镁-BSA（AC-BSA）纳米复合物，然后依次用乙二醇-壳聚糖（GAC-BSA）和pH敏感聚合物Eudragit®L100-55（EGAC -BSA）包埋。这些有机-无机杂化纳米复合材料表现出较高的包封率（86-99％），并通过能量色散X射线光谱、傅立叶变换红外光谱和圆二色性分析证实了其结构特征，表明BSA的二级结构良好保留在纳米复合材料中。在pH 1.2时，AC-BSA在2 h内实现了约80％的快速药物释放，而GAC-BSA和EGAC-BSA分别显示了30％和15％的缓慢药物释放，表明表面包覆的纳米复合材料更稳定在胃里。此外，在蛋白水解酶的存在下，包埋在EGAC-BSA中的BSA的构象稳定性得到了很好的保留，这表明EGAC-BSA应该有效地保护蛋白质抵抗胃肠道恶劣的环境。与游离的BSA相比，所有测试的纳米复合材料在Caco-2细胞中的细胞摄取均显示高2.1–3.8倍。此外，能量依赖的内吞作用和细胞旁途径有助于纳米颗粒的细胞转运。大鼠口服给药后，与游离BSA相比，EGAC-BSA显着增强了BSA的肠渗透性。总之，EGAC-BSA有望成为有效的口服递送系统，用于增强肠道蛋白质的吸收。

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发布时间: 2019-11-01

53. Braftovi与Mektovi联合用药是黑色素瘤的全新疗法

杜慧

在FDA批准Array公司的Braftovi同时，还批准了该公司的Mektovi，与encorafenib联合治疗 BRAF V600E或V601K阳性且无法手术的黑色素瘤。Binimetinib是一种有丝分裂原细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，而encorafenib是一种以BRAF V600E基因为靶点的激酶抑制剂，FDA批准Binimetinib上市，是基于二者的一项联合用药试验（NCT01909453）。

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发布时间: 2019-07-11

54. 靶向PCSK9以应对心血管疾病

杜慧

降低血液中的胆固醇水平可以有效地降低患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险，包括冠状动脉疾病（CAD），它是全世界死亡的主要原因。CAD是由斑块形成引起的，斑块包括冠状动脉中的胆固醇沉积。Proprotein convertase subtilisin/kexin 9（PCSK9）在21世纪初被发现，后来被确定为胆固醇代谢的一个关键调节器。PCSK9诱导肝脏中低密度脂蛋白（LDL）受体的溶酶体降解，负责清除循环中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。因此，功能获得型（GOF）PCSK9突变是导致家族性高胆固醇血症的原因，这是一种严重的情况，血浆胆固醇水平极高，ASCVD风险增加，而功能丧失型（LOF）PCSK9突变则与极低的LDL-C水平和对CAD的保护有关。自从发现PCSK9以来，在开发PCSK9靶向疗法方面已经进行了广泛的研究。对明确的生物学、遗传风险变异和PCSK9晶体结构的综合划定是开发拮抗分子的主要动力。两种基于抗体的PCSK9抑制剂已经成功地进入了临床应用，并显示能有效地降低胆固醇水平和减轻ASCVD事件的风险，包括心肌梗塞、中风和死亡，并且没有任何重大的不良反应。第三种基于siRNA的抑制剂已获FDA批准，但正在等待心血管结果数据。这篇综述概述了PCSK9的生物学特性，重点是PCSK9基因的结构和非同义突变的报道，并阐述了正在开发的PCSK9降低策略。最后，讨论了在心血管疾病之外的其他严重疾病中抑制PCSK9的未来前景。

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发布时间: 2023-09-01

55. 针对ATM和ATR的癌症治疗方法

杜慧

DNA损伤反应（DDR）途径确保了信息从一代到下一代的准确传递。DDR功能的改变与癌症的易感性、进展和对治疗的反应有关。DNA双链断裂（DSB）是最有害的DNA缺陷之一，导致主要的染色体异常，如易位和缺失。ATR和ATM激酶识别这种损伤并激活参与细胞周期检查点、DNA修复和凋亡的蛋白质。癌细胞有很高的DSB负担，因此依靠DSB修复来生存。因此，针对DSB修复可以使癌细胞对DNA破坏性药物敏感。这篇综述主要介绍ATM和ATR，它们在DNA损伤和修复途径中的作用，它们面临的挑战，以及目前正在进行临床试验的抑制剂。

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发布时间: 2023-09-01

56. CYTL1通过调节间充质干细胞的成骨和骨髓来源的巨噬细胞的破骨细胞生成来调节小鼠的骨内稳态

杜慧

我们以前的研究表明，敲除Cytl1（功能上无特征的细胞因子候选物）的小鼠表现出正常的软骨内骨化和长骨发育。在这里，我们研究了CYTL1在骨稳态中的潜在功能。我们发现Cytl1-/-小鼠的骨量比野生型同窝小鼠高，并且抵抗卵巢切除诱导的骨吸收。于是，我们研究了CYTL1在骨髓干细胞的成骨和破骨细胞生成中的功能。在人间充质干细胞（hMSC）的成骨过程中，CYTL1的表达下调。通过过表达或外源性处理CYTL1抑制hMSCs的成骨，但通过CYTL1敲低增强hMSCs的成骨。CYTL1通过抑制RUNX2降低成骨作用，促进未分化hMSCs的增殖，但刺激了成骨分化细胞的凋亡。最后，Cytl1-/-小鼠表现出对破骨细胞活性的抑制和骨髓衍生的巨噬细胞的破骨细胞生成。综上所述，该研究结果表明，CYTL1负调节MSCs的成骨作用，正调节破骨细胞生成及小鼠的骨量。

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发布时间: 2019-10-23

57. 糖醛酸酶 I 是预防代谢紊乱的新靶点

杜慧

自 1975 年以来，美国的肥胖症发病率几乎增加了两倍，与此同时，2 型糖尿病（T2D）的发病率也在增加。肥胖会导致一系列代谢紊乱，其中胰岛素抵抗（IR）可能是导致 2 型糖尿病和其他相关疾病（如心血管疾病）的最主要原因。胰岛素抵抗的不稳定性使其成为预防疾病进一步发展的重要目标。然而，诱发 IR 的机制繁多而复杂，因此很难制定出可行的干预措施。肥胖导致的代谢紊乱会促进活性代谢物的积累，如活性α-二羰基甲基乙二醛（MG）。长期以来，MG 的积累一直被认为是 T2D 患者疾病进展和糖尿病并发症发生的标志。然而，最近的证据表明，在 T2D 发病之前，肥胖会导致 MG 的积累，这可能是导致 IR 和 T2D 的主要驱动因素。此外，新出现的证据还表明，肥胖导致的 MG 积累可能是乙二醛酶 I 的 MG 解毒能力丧失的结果。在本综述中，我们将讨论有关证据，这些证据认为 GLO1 的衰减导致 MG 积累是代谢紊乱发展的新目标机制。此外，我们还将探讨 GLO1 的调控以及迄今为止针对 GLO1 调控以预防和治疗代谢失调所研究的策略。

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发布时间: 2023-10-30

58. 全球首个治疗多发性神经病药Onpattro获FDA批准上市

杜慧

2018年8月1日，FDA批准了Alnylam公司的Patisiran，用于家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）相关的多发性神经病治疗。这是一种脂质包裹的双链小干扰核糖核酸（RNAi），可作用于野生或突变型转甲状腺素蛋白（TTR）信使RNA，从而导致TTR蛋白形成和沉积减少。FDA批准本品是基于一项名为APOLLO的Ⅲ期临床研究，家族性淀粉样多发性神经病患者（包括心肌变性患者）接受patisiran或安慰剂治疗，神经损伤程度得到显著改善，治疗18个月的NIS+7评分（一种神经损伤的综合评分）为-6.0分，而安慰剂组为28.0分，相差34.0分。在全球范围内，约有5万人罹患此病，Patisiran是截止目前该领域最好的药物，获得了FDA孤儿药、优先审评和突破性疗法三项认定。

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发布时间: 2019-07-11

59. 多囊肾病的一个新基因靶点-Glis2

杜慧

耶鲁大学医学院的研究人员在前期模型中意外发现了一个与多囊肾病(PKD)信号通路相关的基因——Glis2，这可能成为治疗该疾病的新靶点。这项发表在《自然通讯》上的研究题为《Glis2是多囊蛋白信号的早期效应器，也是多囊肾病治疗的目标》。 多囊肾病是一种遗传性疾病，会导致肾脏形成充满液体的囊肿，最终引发肾衰竭。尽管遗传基础已被明确，但囊肿形成的机制尚未完全清楚。研究人员长期以来一直在探索PKD的成因及囊肿增长的驱动因素。 研究团队称，发现Glis2作为PKD信号通路的组成部分那一刻是“难忘”的。通过细致的实验，他们发现Glis2基因敲除能够有效挽救多囊肾模型，提示Glis2可能是PKD治疗的一个新方向。 先前，Glis2基因并未被纳入任何已知的PKD研究路径中。Somlo教授指出，Glis2未曾被怀疑是PKD信号通路的一部分，但他们的研究表明，它在多囊蛋白信号传导中处于核心位置。 研究起源于Somlo实验室十年前对纤毛（细胞用来感知外界信号的微小膜突）在PKD中作用的探究。他们观察到一个现象：仅在纤毛完整的细胞中敲除多囊蛋白基因会导致PKD，但当同时敲除纤毛时，即便缺少多囊蛋白，PKD也能得到抑制。这暗示了囊肿增长依赖于某种需要完整纤毛参与的过程。基于此，团队利用RNA测序技术，在保留纤毛的多囊蛋白敲除细胞中识别基因表达变化，最终发现了Glis2在PKD中的作用。 研究团队不仅在细胞和分子层面上验证了Glis2的功能，还通过使用反义寡核苷酸(ASO)针对Glis2进行治疗，成功抑制了囊肿的生长，进一步证实了其作为治疗靶点的潜力。下一步，研究将深入探索Glis2的工作机制，以及其在人类PKD中的应用前景，为开发针对性治疗方案铺平道路。

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发布时间: 2024-07-10

60. Efanesoctocog alfa：长效A型血友病治疗药物

杜慧

赛诺菲（Sanofi）与Sobi公司共同开发的efanesoctocog alfa是一款创新凝血因子VIII重组蛋白疗法。该药品设计用于以一周一次的频率对血友病A患者进行预防性治疗。FDA于2022年8月接收了该药物的生物制品许可申请（BLA）并授予优先审评资格，PDUFA日期设定为2023年2月28日。 该药品试验结果显示，每周一次efanesoctocog alfa预防性治疗，显著降低严重血友病A患者中的年出血率。与此前接受的凝血因子VIII预防性治疗相比，efanesoctocog alfa在预防出血方面亦表现出优效性

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发布时间: 2023-09-01

61. 辉瑞白血病新疗法Daurismo获批

杜慧

FDA批准了辉瑞的Glasdegib，与低剂量阿糖胞苷联用，治疗新确诊的75岁以上或因健康和疾病问题无法使用高强度化疗的急性粒细胞淋巴瘤（AML）患者。Glasdegib是一个Hedgehog信号通路抑制剂，在一项有115名患者参与的临床试验（NCT01546038）中，入组患者分别接受本品+低剂量阿糖胞苷联合治疗或阿糖胞苷单独治疗，结果显示，接受本品+低剂量阿糖胞苷联合治疗的患者，中位总生存期达8.3个月，而阿糖胞苷单独治疗的患者，中位总生存期仅为4.3个月。本品的不良反应主要是红细胞计数减少，出血、疲倦、白细胞计数减少、肌肉疼痛、恶心等。

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发布时间: 2019-11-04

62. Firdapse获批用于Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）治疗

杜慧

1111MicrosoftInternetExplorer402DocumentNotSpecified7.8 磅Normal0 FDA批准了Catalyst Pharma公司的Firdapse，用于Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）治疗。LEMS是一种非常罕见的疾病，全球每一百万人中，只有3人罹患此病。Firdapse的有效性已经在两项临床试验中得到了确认，共计64名LEMS患者被纳入了临床试验，药品的疗效通过定量重症肌无力评分（Quantitative Myasthenia Gravis score，一种评估肉无力的13项医生评分量表）和受试者整体印象评分（Subject Global Impression，一种患者对治疗药物疗效的整理印象评分）进行评估，与安慰剂组相比，服用Firdapse的患者可显著性获益。

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发布时间: 2019-11-04

63. 新型冠状病毒检测试剂盒为何“一盒难求” - 体外诊断专区

杜慧

据了解，目前在武汉等地，只有住院和高度疑似病例才能进行“2019-nCoV试剂盒检测”，以确诊为新型冠状病毒肺炎。 而据不完全统计，国内至少有80家IVD企业都已经研制出新型冠状病毒（2019-nCoV）检测试剂盒。 那么，新型冠状病毒检测试剂盒为何出现“一盒难求”的窘境？是有能力生产的企业太少？还是检测实验室与人员跟不上？ 对此，中国医学装备协会检验医学分会副会长顾兵看来，主要有以下原因。 1.春节期间，试剂原料生产车间、物流配送、人员严重不足，试剂盒生产能力有限。 2.物流的短板。很多试剂盒需要冷链运输，但时值春节，运力吃紧。 3.目前，只有4个产品获批，多数试剂盒未取得注册证，一旦出现漏诊情况，后续风险企业难以承担。 4.使用不当容易引起交叉感染。目前使用检测新型冠状病毒的试剂盒需要与PCR仪器连接使用，但PCR仪器同时需要检测多个感染性项目，如果与其他项目同时做则会出现交叉感染的风险，这无疑给实验室带来很大挑战。 5.有相应防护级别的生物安全实验室的数量不足。按照国家规定，此次新型冠状病毒归为传染病甲类管理。为避免污染，检测至少要在达到生物安全二级的实验室里做，检测实验室里要有负压设备，气流只能进不能出；实验室的洁净度、通风系统、消毒灭菌都有很高的要求。如果不具备条件去做检验，很可能会出现病毒泄漏的情况，实验室成了污染源。 6.每天检测样本数量有限。1月16日之前湖北省没有试剂盒，还需要将高度疑似样本送到国家指定的检测机构进行病毒分离和核酸检测，这个周期通常为3~5天。 7.根据国家政策，医院目前无法直接采购新型病毒检测试剂盒，只有疾控中心才有试剂盒。（目前，国家卫健委已经有条件地允许医疗机构开展新型冠状病毒核酸检测，但需同时满足三个条件，三级甲等医院、相关备案的生物安全二级及以上实验室和临床基因扩增检验实验室。） 转自生物谷

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发布时间: 2020-02-03

64. FDA批准新药Diacomit上市

杜慧

FDA批准了Biocodex的Stiripentol，与氯巴占联合用于Dravet综合征治疗，这是FDA在2018年批准的第二个Dravet综合征用药。本品的作用机制尚未完全清楚，FDA批准本品上市是基于两项临床试验的结果。两项试验共有64名患者参加，患者在接受氯巴占或托吡酯治疗的基础上，添加50 mg/kg/day的本品或安慰剂治疗2个月，在试验一中，本品治疗组有15名（71%）患者强直-阵挛性或阵挛性癫痫发作频率下降50%以上，而安慰剂组仅有1人（5%），试验二结果与试验一类似，其中治疗组为8人（67%），安慰剂组为1人（9.1%）。另外，在试验期间，分别有43%和25%的患者没有出现全身性阵挛性或强直-阵挛性癫痫发作。

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发布时间: 2019-10-28

65. 慢病毒基因治疗HSCs恢复谱系特异性Foxp3表达，抑制IPEX综合征小鼠自身免疫

杜慧

1111MicrosoftInternetExplorer402DocumentNotSpecified7.8 磅Normal0 免疫失调、多内分泌病、肠病，X连锁（IPEX）综合征是由FoxP3突变引起的破坏性自身免疫疾病，FoxP3是调节T细胞(Treg细胞)发育和功能所必需的转录因子。同种异体造血干细胞移植（HSCT）可以治愈，但通常无法获得合适的供体。我们展示了利用慢病毒载体（LV）在内源性人FoxP3调控元件控制下恢复FoxP3表达的自体HSCT和基因治疗的策略。无论是小鼠移植模型还是人用LV修饰的HSCs移植的小鼠，对CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞都表现出高水平的LV表达选择性。狼疮(FoxP3mut)造血干细胞的LV转导可恢复体外抑制T细胞增殖的功能FoxP3+ Treg细胞的发育，并在体内拯救狼疮自身免疫性表型。这些发现证实了自体HSC移植治疗IPEX患者的临床前疗效，并可能为新的自体免疫细胞疗法提供有价值的见解。

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发布时间: 2019-10-23

66. SGLT2抑制剂预防2型糖尿病患者肾衰竭

李永洁2

背景 钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂对肾功能衰竭的影响，特别是需要透析或移植或因肾脏疾病而死亡的影响尚不确定。此外，以往的研究未能有力地评估不同水平的肾小球滤过率(eGFR)和蛋白尿对肾脏预后影响的异质性。我们的目的是做一个系统的回顾和荟萃分析，以评估SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者主要肾脏预后的影响，并确定不同试验和不同水平eGFR和蛋白尿的效果的一致性。 方法 我们对SGLT2抑制剂的随机、对照、心血管或肾脏结果试验进行了系统回顾和荟萃分析，这些试验报告了SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者主要肾脏结果的影响。从数据库建立到2019年6月14日，我们搜索了MEDLINE和Embase，以确定合格的试验。主要结果是透析、移植或死于肾病。我们使用随机效应模型获得了总相对风险(RRs)的95% ci和随机效应的荟萃回归，以探讨基线eGFR、蛋白尿、肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂等亚组的影响。这篇评论是在PROSPERO (CRD42019131774)上注册的。 发现 从2085年的记录中，有四项研究符合我们的纳入标准，评估了三种SGLT2抑制剂:empagliflozin (EMPA-REG结果)、canagliflozin (CANVAS程序和CREDENCE)和dapagliflozin (declaretimi 58)。共有38723名参与者，其中252人需要透析或移植，或死于肾病，335人发展为终末期肾病，943人有急性肾损伤。SGLT2抑制剂显著降低了因肾脏疾病导致的透析、移植或死亡的风险(RR 0·67,95% CI 0·52-0·86,p=0·0019)，这一效应在各研究中一致(I2=0%， p异质性=0·53)。SGLT2抑制剂还可减少终末期肾病(0·65,0·53-0·81,p<0·0001)和急性肾损伤(0·75,0·66-0·85,p<0·0001)，各研究的疗效一致。虽然我们发现了一些证据表明SGLT2抑制剂的比例效应可能随着肾功能下降而减弱(ptrend=0·073)，但有明确的、单独的证据表明所有eGFR亚组都有益处，包括eGFR基线为每1·73 m2 30-45 mL/min的参与者(RR 0·70,95% CI 0·54-0·91,p=0·0080)。无论基线蛋白尿(ptrend=0·66)和RAS阻滞(p异质性=0·31)，雷诺保护在所有研究中也一致。 解释 SGLT2抑制剂可降低2型糖尿病患者因肾病透析、移植或死亡的风险，并对急性肾损伤提供保护。这些数据为使用SGLT2抑制剂预防2型糖尿病患者的主要肾脏结局提供了实质性证据。

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发布时间: 2019-11-01

67. 2023年的新药物靶点

杜慧

在2023年，全球药品监管机构批准了49种新药，这些新药不包括疫苗和基因疗法。本研究重点分析了其中40种新药的明确作用机制（MoA）靶点。根据药品说明书和原始文献，我们识别出12个新的药物靶点。文章简要概述了这些新靶点及其对应的9种药物，为药物研发领域提供了新的视角。此外，本研究是NIH Common Fund“照亮药物基因组（IDG）”计划的一部分，旨在通过提供试剂、表型和可挖掘的数据库，促进对药物基因家族中未充分研究的蛋白质的研究，特别是G蛋白偶联受体（GPCRs）、激酶和离子通道。

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发布时间: 2024-07-10

68. 耐药性脑癌的有希望治疗靶点

杜慧

对于许多患有致命脑瘤——胶质母细胞瘤的患者来说，化疗耐药性是一个重大问题。目前的标准治疗方法，包括手术、放疗以及使用替莫唑胺的化疗，在过去五十年间疗效有限，且没有发生显著变化。虽然替莫唑胺最初可以减缓某些患者的肿瘤发展，但通常肿瘤细胞会迅速对该药物产生耐药性。 但现在，弗吉尼亚理工学院暨州立大学弗吉尼亚-卡里永医学研究所（VTC）的研究人员可能已经朝着解决方案迈进了一步。 通过研究包括从患者样本中提取的胶质母细胞瘤干细胞在内的胶质母细胞瘤细胞培养物，以及携带人类癌细胞的实验室小鼠模型，科学家们锁定了一个被认为在替莫唑胺治疗期间对癌细胞存活至关重要的分子信号通路。 这项研究成果现已发表在《iScience》杂志上。 “在过去50年里，胶质母细胞瘤的治疗选择基本保持不变，主要依赖于手术、放疗和替莫唑胺，”该研究的资深作者、弗吉尼亚-卡里永医学研究所助理教授Zhi Sheng说，“然而，替莫唑胺的疗效有限，患者不可避免地会对化疗产生耐药性。由于它是目前唯一可有效到达大脑的批准化疗药物，找到方法恢复其有效性对于解决胶质母细胞瘤治疗失败的问题至关重要。” 研究人员研究了磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)分子信号通路，这个通路就像是细胞内的通讯系统，指导细胞如何生长、存活和分裂。当这个通路被激活时，它会促进癌细胞生长，因此科学家和临床医生普遍认为阻断它可能是治疗癌症的一种方式。 但他们的结果并不成功。 在这项新研究中，弗吉尼亚-卡里永医学研究所的科学家发现，在一些对治疗无反应的脑癌患者中，一种特定形式的信号蛋白PI3K-beta水平较高，这种蛋白有助于调节细胞过程。 当他们在细胞培养物和携带癌细胞的小鼠模型中仅阻断PI3K-beta时，肿瘤细胞对替莫唑胺治疗变得更加敏感。此外，使用一种阻断PI3K-beta的药物联合常规治疗减缓了癌细胞的生长速度。 研究人员尚不确定为何PI3K在其不同形式下结构非常相似，但在体内却执行不同的功能。 “以往针对PI3K通路的治疗之所以失败，是因为它们没有区分PI3K-beta及其相关蛋白质，”Sheng说，“这项研究表明，PI3K-beta是胶质母细胞瘤特有的，是实现有效治疗的关键目标。” 展望未来，克服血脑屏障仍是将P13K-beta抑制剂送入大脑的一大障碍，这对于将研究成果转化到临床以帮助患者将是至关重要的。

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发布时间: 2024-07-10

69. CCR2在链脲佐菌素治疗的糖尿病心肌病发展中的作用

李永洁2

CCR2已被证实在糖尿病中发挥重要作用。然而，CCR2在糖尿病性心肌病中的作用尚未被证实。在本研究中，我们研究了心脏CCR2对糖尿病性心肌病的影响。我们建立了链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病性心肌病模型。在STZ诱导的糖尿病小鼠心脏中，CCR2的表达上调。CCR2基因敲除显着改善了STZ引起的心脏功能障碍和纤维化。此外，CCR2的缺失抑制了心脏中STZ诱导的细胞凋亡和STZ诱导的活性氧的产生。敲除CCR2导致STZ处理小鼠心脏M2极化。CCR2抑制剂治疗可逆转db/db小鼠中高血糖引起的心脏功能障碍。这些结果表明，CCR2诱导的心脏炎症和氧化应激与糖尿病性心肌病的发展有关，CCR2可能成为治疗的新靶点。

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发布时间: 2019-11-01

70. 联合疗法显著改善转移性结直肠癌患者的预后

杜慧

一项由加州大学洛杉矶分校健康乔森综合癌症中心研究人员领导的研究发现，对已接受过标准化疗治疗的转移性结直肠癌患者使用实验性免疫疗法药物与化疗相结合，相比仅接受靶向疗法瑞戈非尼的患者，可以显著提高无进展生存期和总生存期。 Zev Wainberg博士将在6月2日（周日）上午8点至11点（美国中部时间）的美国临床肿瘤学会年会的口头摘要环节——胃肠道癌症轨道（结直肠和肛门部分）中，展示这些发现（摘要3508）。 组合疗法的中位无进展生存期，即治疗期间及之后癌症未恶化或进展的时间，为6.2个月，而仅接受靶向疗法组为2.1个月。 组合疗法的中位总生存期为19.7个月，相比之下，仅接受靶向疗法组为9.5个月。 研究结果还显示，17.3%接受新组合疗法治疗的患者肿瘤部分或完全缩小。而在仅接受瑞戈非尼治疗的患者中，这一比例为2.7%。 当结直肠癌开始扩散到身体其他部位时，治疗难度通常会增加，往往需要手术、化疗、靶向疗法和免疫疗法的联合使用。 尽管在治疗转移性结直肠癌的方案上取得了进步，改善了许多患者的预后，但它仍是一个重大的公共卫生问题。随着疾病的发展，传统治疗手段往往会失效，这就要求开发创新的治疗策略。 这一研究团队评估了一种名为EZFB的新疗法组合的效果，该组合包括etrumadenant（E），一种双A2a/A2b腺苷受体拮抗剂，zimberelimab（Z），一种免疫检查点抑制剂，以及一个化疗方案（FB：mFOLFOX-6 ± 贝伐珠单抗），旨在观察其是否能改善此前接受过这种侵袭性癌症治疗的患者的预后。 该试验为一期B/二期试验，共招募了112名先前接受过奥沙利铂和伊立替康方案治疗的转移性结直肠癌患者。这些患者被随机分为两组：75人接受EZFB组合治疗，37人接受瑞戈非尼单独治疗。 研究结果强调了将免疫靶向疗法与传统化疗结合的潜力，以更好地控制癌症的扩散并增强对转移性结直肠癌治疗的有效性。

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发布时间: 2024-05-31

71. Toll样受体靶向治疗的最新临床研究趋势

杜慧

Toll样受体（TLR）是种系编码的受体，是先天性和适应性免疫应答的核心。鉴于它们在炎症中的重要作用，TLRs是临床治疗的目标；已有许多配体和生物制剂控制各种炎症和恶性疾病进展并支撑免疫系统的报道。对于每种TLR，至少一种（通常有很多种）药物制剂已在研究中。作为独立药物的配体也是组合疗法中的佐剂。尽管临床前研究中它们在TLR调节方面具有很好的功效，但是多种药物研发终止在临床试验的不同阶段。我们研究了已在临床试验中的TLR调节药物，以及它们的作用方式、失败原因和改善临床结果的方法。本综述介绍了TLR靶向药物的最新进展，并为更成功的免疫系统操作提供了方向。 关键词 佐剂，临床试验，药物，先天免疫，Toll样受体

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发布时间: 2018-11-26

72. 肠道炎症中的生物响应性药物递送系统

杜慧

口服结肠特异性递送系统通过在现代医学领域中对肠炎症中的局部药物递送产生显着影响而成为主要治疗方式。治疗剂（氨基水杨酸盐??，糖皮质激素，生物制剂）的位点特异性递送使其在粘膜愈合（MH）中具有突出的优势。达到肠粘膜愈合和抗纤维化是炎症性肠病（IBD）的主要治疗结果。通常用于实现结肠特异性药物递送系统的药物策略包括时间，pH依赖性聚合物包衣，前药，结肠微生物群激活的递送系统和这些方法的组合。在报道的不同方法中，使用可生物降解的多糖包衣系统在将药物递送到溃疡区域方面具有很大的前景。本综述重点介绍了改变分娩系统的药代动力学，MH和纤维化的病理生理学，突出了它们的局限性和未来的观点。

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发布时间: 2018-07-12

73. 吉利德科学向美国FDA递交瑞德西韦新药申请 治疗COVID-19

杜慧

8月11日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布，已向美国FDA提交了Veklury（remdesivir，瑞德西韦）的新药申请（NDA），该药是一种研究性抗病毒药物，用于治疗COVID-19患者。Veklury目前在美国获得了治疗重度COVID-19住院患者的紧急使用许可。 这一申请得到吉利德科学开展的两项随机、开放标签、多中心3期临床试验和美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开展的随机、含安慰剂对照的3期研究数据的支持。这些研究表明，与安慰剂相比，瑞德西韦治疗导致患者恢复时间更快，并且5天或10天疗程能够提供相似的临床改善。 来源于新浪医药

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发布时间: 2020-08-13

74. 用于癌症治疗的MDM2抑制剂:过去、现在和未来

杜慧

自35年前被发现以来，MDM2已成为开发癌症疗法的一个靶标。MDM2的活性范围从致癌作用到免疫应答，再到对各种癌症疗法的响应。自30多年前首次报告MDM2抑制剂以来，人们尝试了多种抑制MDM2的方法，已有数百种小分子抑制剂在临床前研究中得到评估，并有众多分子在接受临床试验的检验。尽管已有多款MDM2抑制剂和降解剂进入临床试验，但目前市场上尚未有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的MDM2抑制剂。尽管如此，目前仍有几项针对前景看好的药物的临床试验正在进行中，这些药物或许能克服以往的失败，其中包括被授予FDA孤儿药或快速通道地位的药物。本文总结了发现和开发MDM2抑制剂的研究努力，重点集中在那些能够诱导MDM2降解并发挥抗癌活性的抑制剂上，无论癌症的p53状态如何。同时，我们还描述了如何通过将MDM2抑制剂与其他药物（包括免疫检查点抑制剂）联合使用，使得临床前和临床研究取得进展。最后，我们讨论了加速MDM2抑制剂临床应用当前面临的挑战和未来方向。靶向MDM2仍是一个有希望的治疗途径，通过促进MDM2蛋白质降解来靶向MDM2代表了一种新颖策略，可以在避免现有药物阻断p53-MDM2结合所产生的副作用情况下下调MDM2。需要进一步的临床前和临床研究，最终实现MDM2抑制在治疗癌症及其他MDM2被认为有牵连的慢性疾病中的全部潜力。本文回顾了以往、当前及新兴的MDM2靶向疗法，并总结了将MDM2抑制剂与化疗和免疫疗法方案结合的临床前和临床研究。这些当代研究的发现可能为MDM2过表达癌症患者带来更安全、更有效的治疗方案。

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发布时间: 2024-05-31

75. 放疗后抑制RNA合成会促进肿瘤细胞的死亡

杜慧

RNA是生命起源的分子，已经被证明对修复人类遗传物质和防止可能导致癌症的突变十分重要。发表在Nature Communications上题为“CtIP-dependent nascent RNA expression flanking DNA breaks guides the choice of DNA repair pathway”的论文指出RNA或可作为开发治疗癌症的定制化策略的潜在靶点。RNA聚合酶，是以一条DNA链或RNA为模板，三磷酸核糖核苷为底物、通过磷酸二酯键而聚合的合成RNA的酶，因为在细胞内与基因DNA的遗传信息转录为RNA有关，所以也称转录酶，RNA聚合酶对于安全可靠地修复人类DNA的破裂至关重要。RNA的产生对健康细胞至关重要，对肿瘤细胞同样重要，因为肿瘤细胞也需要这种酶的更多活性才能不受控制地生长。该研究揭示，在导致DNA破裂的治疗(如放射治疗)后，抑制THZ1化合物和类似物的RNA合成，可大大增加肿瘤细胞对死亡的敏感性。该研究进一步提出，当被RNA-DNA杂交暂停时，切除因子CtIP与RNA聚合酶II相互作用并帮助其重新激活，共同促进染色体断裂的修复，以维持基因组的完整性。

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发布时间: 2022-12-01

76. 早期乳腺癌的新兴靶向治疗

杜慧

乳腺癌是美国最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡率的第二大原因。多数患者被诊断为早期疾病。早期乳腺癌的治疗前景正在迅速演变。批准免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合新辅助化疗治疗高危三阴性乳腺癌(TNBC)。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4和6抑制剂abemaciclib已被批准用于高危激素受体(HR)阳性疾病患者的辅助治疗。而对于致病性/可能致病性BRCA1/2突变和高危人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性乳腺癌患者，辅助奥拉帕尼已显示出显著的预后改善。对于HER2阳性亚型，可根据对新辅助化疗和HER2靶向药物的反应调整新辅助治疗后的治疗。本叙述性综述总结了早期乳腺癌的最新批准情况以及使用这些药物时经常遇到的临床挑战。

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发布时间: 2022-11-02

77. LAG-3抑制剂的开发途径及其作为抗癌药物的前景

杜慧

LAG-3被认为是与癌症治疗相关的第三个免疫控制点，仅次于PD-1和CTLA-4，因为它是免疫反应的抑制剂和Treg细胞分化的增强剂。 本文着重强调了开发LAG-3抑制剂以开发抗癌疗法的策略，特别是从设计新的抗LAG-3单克隆抗体和双特异性抗体的角度。本文还涵盖了文献中报告的LAG-3抑制剂的专利和临床试验详情。此外，我们强调，作为LAG-3功能抑制剂的肽和小分子的设计和开发是未来研究的挑战。 开发LAG-3抑制剂有三种方法，包括抑制性LAG-3结合肽、拮抗剂单克隆抗体和多特异性抗体。这些方法包括对21种与LAG-3结合并阻断其与MHC II结合的分子进行的100多次临床试验。然而，这些方法并未涵盖可能抑制LAG-3功能的肽和小分子的设计和开发，为此有必要开发新的替代品来填补这一空白。

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发布时间: 2022-11-19

78. 脊柱结核的检测和治疗目标的最新研究

杜慧

脊柱结核是肺外结核和骨关节结核的常见表现。常见的临床表现包括体质症状，背痛，脊柱压痛，截瘫和脊柱畸形。它们是瘫痪的常见原因，对患者有很大的影响。大多数脊柱结核病例都是隐藏的，早期的临床症状和影像学表现缺乏特异性，这使得很难将其从非典型脊柱转移，布鲁氏菌病和其他疾病中识别出来。脊椎结核的漏诊和误诊率很高。如果能够及早发现脊柱结核的诊断目标，并能有效地治疗目标，不仅可以控制疾病的进展，缩短治疗过程，而且可以减轻经济压力，避免发生脊柱畸形。因此，早期诊断应成为我们的重点。综合运用多种诊断指标可以提高脊柱结核的早期诊断率。在此，我们回顾了近年来实验室，影像学和基因检测在诊断脊椎结核方面的进展。

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发布时间: 2019-11-01

79. 美国罕见病新药成功应用的随机对照试验数据

杜慧

随机对照试验(RCT)数据对药物开发具有重要意义。然而，进行RCT的可行性和成本降低了药物开发的动力，特别是对于罕见疾病。本文调查了美国罕见病新药申请临床数据包中RCT需求相关的潜在因素。这项研究重点关注2001年4月至2021年3月期间在美国批准的233种具有孤儿药名称的药物。进行单变量和多变量逻辑回归分析，以调查新药应用的临床数据包中是否存在RCT之间的关系。 本研究采用多变量逻辑回归分析疾病结果的严重程度(比值比[OR] 5.63，95%可信区间[CI]2.64–12.00)、药物使用类型(比值比[OR] 2.95，95%可信区间[CI]1.80–18.57)和主要终点类型(OR 5.57，95% CI 2.57–12.06)与RCT的存在是否相关。 我们的研究结果表明，在美国成功应用新药的临床数据中是否存在RCT数据与三个因素相关:疾病结果的严重程度、药物使用的类型和主要终点的类型。这些结果强调了选择目标疾病和潜在疗效变量以优化孤儿药开发的重要性。

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发布时间: 2023-09-01

80. 用于治疗酒精使用障碍的去甲肾上腺素能靶点

杜慧

在过去的几十年中，科研人员研究了去甲肾上腺素（NE）在酒精使用障碍（AUD）发展中的作用。 然而，作为AUD药物开发的潜在目标，NE系统多年来一直被忽视。 最近，临床前和临床研究已经证明了靶向NE信号传导为AUD开发新的药物治疗的潜在价值。 这篇综述有助于研究精神药理学的一个特殊问题，重点讨论有望成为酒瘾治疗的目标。 具体来说，本综述重新评估了去甲肾上腺素能系统，特别是α-1受体，作为AUD的潜在靶标。

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发布时间: 2018-06-04

81. 流体-增强肾脏类器官的体外血管化和的成熟程度

杜慧

将人类多能干细胞分化成类似肾小球和肾小管的腔室，但是在体外培养皿中，分化出来的这些腔室大多没有血管，不成熟。本文报道了一种在微流控芯片上体外培养肾脏类器官的方法，该方法扩大了内源性内皮祖细胞池，生成血管网络，血管腔可灌注，周围有壁细胞。我们发现，与静态对照组相比，流体条件下培养的肾脏类器官具有更成熟的足细胞和管腔，细胞极性和成体基因表达增强。肾小球血管的发育经历了类似于胚胎哺乳动物肾脏毛细血管环形成过程的中间阶段。内源性VEGF破坏后，血管与这些小室的联系减弱。体外诱导肾类器官大量血管化和形态学成熟的能力为研究肾脏发育、疾病和再生开辟了新的途径。

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发布时间: 2019-10-23

82. FDA批准Tafenoquine用于16岁及以上患者的间日疟根治

杜慧

2018年7月20日，FDA批准了GSK的Tafenoquine，用于16岁及以上患者的间日疟根治（或复发预防）。FDA批准本品是基于两项临床试验的数据，试验一（NCT01376167）共有399名患者入组，其中260名患者接受本品联合氯喹治疗，139名患者接受氯喹加安慰剂治疗。经过6个月的治疗，Tafenoquine加氯喹治疗组相比安慰剂加氯喹治疗组的复发率下降76%。另一项临床试验（(NCT01376167）是一项剂量相关性试验，试验结果与试验一类似。经过6个月的治疗，Tafenoquine加氯喹治疗组84%的患者无复发，而安慰剂加氯喹治疗组仅为39%。

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发布时间: 2019-10-14

83. 科兴新冠灭活疫苗在3期临床试验中获得积极中期安全性数据

杜慧

巴西布坦坦研究所（Instituto Butantan）宣布，由北京科兴中维生物技术有限公司（Sinovac）联合多家合作单位开发的新冠灭活疫苗克尔来福（CoronaVac）在3期临床试验的中期分析中，表现出良好的安全性数据。根据巴西布坦坦研究所发布的新闻稿，在巴西已有9000名18-59岁志愿者接受两剂克尔来福的疫苗接种。只有35%的志愿者在接种疫苗后表现出轻度不良反应。在志愿者中，第一次接种疫苗后最常见的不良反应为注射部位的疼痛（19%）和头疼（15%）。第二次接种后，最常见的不良反应为注射部位的疼痛（19%），头疼（10%）和疲惫（4%）。只有0.1%的志愿者出现低烧，目前没有报告出现严重不良反应。 来源于新浪医药网

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发布时间: 2020-10-26

84. 靶向hERG1和β1整合素复合物用于癌症治疗

杜慧

尽管取得了巨大进展，但仍然需要新的治疗靶点和策略，特别是对于一些处于转移阶段的癌症（乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺导管腺癌和透明细胞肾癌）。离子通道被认为是良好的癌症生物标志物和抗肿瘤治疗的靶点。 大量证据表明hERG1在人类癌症中异常表达，特别是在侵袭性癌症中。在癌细胞中，该通道以一种非常特殊的构象存在，与整合素受体的β1亚单位严格结合。心脏中不存在hERG1/β1整合素复合物。从这一证据出发，我们开发了一种新的单链双特异性抗体（scDb-hERG1-β1），该抗体特异性靶向hERG1/β1整合素复合物，并在临床前实验中发挥抗肿瘤作用。由于许多hERG1阻断剂具有严重的心脏毒性作用（室性心律失常），因此hERG1阻断不能用于抗肿瘤治疗，因此必须确定不同的策略来特异性靶向癌症中的hERG1。通过双特异性抗体scDb-hERG1-β1靶向hERG1/β1整合素复合物可以克服这些障碍。

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发布时间: 2024-07-10

85. Dravet综合症福音:FDA批准新药Diacomit上市

杜慧

2018年8月20日，FDA批准了Biocodex的Stiripentol，与氯巴占联合用于Dravet综合征治疗，这是FDA在2018年批准的第二个Dravet综合征用药。本品的作用机制尚未完全清楚，FDA批准本品上市是基于两项临床试验的结果。两项试验共有64名患者参加，患者在接受氯巴占或托吡酯治疗的基础上，添加50 mg/kg/day的本品或安慰剂治疗2个月，在试验一中，本品治疗组有15名（71%）患者强直-阵挛性或阵挛性癫痫发作频率下降50%以上，而安慰剂组仅有1人（5%），试验二结果与试验一类似，其中治疗组为8人（67%），安慰剂组为1人（9.1%）。另外，在试验期间，分别有43%和25%的患者没有出现全身性阵挛性或强直-阵挛性癫痫发作。

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发布时间: 2019-07-11

86. 洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究

杜慧

目前，新型冠状病毒肺炎暂无特效药，多以对症支持治疗为主。根据既往治疗SARS和MERS的经验和相关临床及基础研究推测，洛匹那韦利托那韦可能对治疗新型冠状病毒肺炎具有一定的疗效。而阿比多尔作为专门预防和治疗流感的药物，体外实验证实对SARS有效，在部分地区也被推荐应用。因此，及时评价上述两个药物对新型冠状病毒肺炎的治疗效果具有重大意义。 研究人员对2020年1月20日至2月6日上海市公共卫生临床中心收治的确诊为新型冠状病毒肺炎134例患者的临床资料进行回顾性分析。134例患者均接受重组人干扰素α2b喷雾治疗以及对症支持治疗，其中52例患者口服抗病毒药物洛匹那韦利托那韦，34例患者口服抗病毒药物阿比多尔，48例患者不服用任何抗病毒药物。比较3组患者治疗中位时间为7 d时的治疗效果，组间比较采用Kruskal-Wallis检验或卡方检验。 研究结果表示，134例患者中，男69例（51.5%），女65例，年龄为35～62岁，平均年龄为48岁。阿比多尔组和洛匹那韦利托那韦组患者体温恢复正常的中位时间均为6 d，对照组为4 d，差异无统计学意义(χ2=2.37,P=0.31)。3组患者呼吸道标本病毒核酸转阴中位时间均为治疗后7 d，洛匹那韦利托那韦组病毒核酸转阴率为71.8%（28/39），阿比多尔组为82.6%（19/23），对照组为77.1%（27/35），差异无统计学意义（χ2=0.46, P=0.79）。洛匹那韦利托那韦组22例（42.3%）、阿比多尔组12例（35.3%）和对照组25例（52.1%）患者治疗后第7天影像学仍为进展表现（χ2=2.38, P=0.30）。洛匹那韦利托那韦组9例（17.3%）、阿比多尔组3例（8.8%）、对照组4例（8.3%）患者出现不良反应，3组间差异无统计学意义（χ2=2.33, P=0.33）。 该研究未发现洛匹那韦利托那韦和阿比多尔具有改善症状、或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用，因此上述两个药物对于新型冠状病毒肺炎的治疗效果仍有待进一步评价。

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发布时间: 2020-03-01

87. 海正药业法匹拉韦获批上市

杜慧

2月16日晚，海正药业发布公告称，公司收到国家药品监督管理局核准签发的法维拉韦片（又称：法匹拉韦片）的《药品注册批件》。 作为疫情期间全国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物，海正药业仿制药法匹拉韦受到关注。目前，海正药业法匹拉韦获批的适应症用于流感的治疗，在此前国家科研攻关组的试验中，法匹拉韦对新冠病毒初步显示较明显的疗效和较低的不良反应。基于此，海正药业也正考虑申请新冠肺炎的临床试验。除了法匹拉韦，磷酸氯喹、瑞德西韦也被发现具有抗新型冠状病毒活性。

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发布时间: 2020-02-20

88. FDA批准Lutathera用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）治疗

杜慧

1111MicrosoftInternetExplorer402DocumentNotSpecified7.8 磅Normal0 2018年1月26日，FDA批准了Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NET）治疗。Lutathera是一种放射性镥（Lu-177）标记的生长抑素类似物，可与生长抑素受体结合，尤其是对亚型2受体具有很高的亲和力。药物与该靶点阳性的肿瘤细胞结合后，镥释放出β射线，进而破坏肿瘤细胞。疗效方面，一项有229例晚期生长抑素受体阳性GEP-NET患者参与的临床试验（NETTER-1）数据显示，使用本品联合长效奥曲肽治疗组相比长效奥曲肽单独治疗组，中位总生存期显著延长，分别为NR (31.0, NE) vs 27.4 (22.2, NE)，风险比为0.52。神经内分泌肿瘤是一类胚胎的神经内分泌细胞、具有神经内分泌物和可以产生多肽激素的肿瘤，每年发病率为1/2.7万，除了神经内分泌瘤，本品还在开发嗜铬细胞瘤（phaseⅡ）、小细胞肺癌（phaseⅠ/Ⅱ）等适应症.

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发布时间: 2019-06-19

89. 靶向SARS-CoV-2突刺蛋白多个表位的强力中和抗体

杜慧

研究人员从5例重症疾病住院患者中分离出61种SARS-CoV-2中和性单克隆抗体。在这些抗体中，有19种在体外有效中和了真实的SARS-CoV-2，其中9种抗体显示出出色的功效，具有0.7至9 ng/mL的50％病毒抑制浓度。表位作图显示，这19种抗体在靶向受体结合域（RBD）的抗体和与N末端域（NTD）的抗体之间平均分配，从而表明这两个均位于病毒突刺顶部的区域是具有免疫原性的。 另外两种强力中和抗体识别与表位顶部结构域重叠的四元表位。一个靶向RBD的抗体，另一个靶向NTD的抗体以及第三个桥接两个单独的RBD抗体的冷冻电子显微镜重建揭示出突刺蛋白的闭合构象。这些单克隆抗体有望作为抗SARS-CoV-2的潜在治疗剂和/或预防剂用于临床开发。

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发布时间: 2020-07-29

90. 糖尿病并发症对美国老年人HbA1c治疗目标的影响

李永洁2

关于糖尿病标准治疗的指南建议，针对老年人的血糖治疗目标应考虑患者的并发症和预期寿命。在这项研究中，我们检查了糖尿病并发症和相关预期寿命对HbA1c治疗目标的成本效益（CE）的影响。 我们使用2011-2016年国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据来生成具有各种健康状况的老年糖尿病患者的全国代表性亚组。我们使用疾病控制和预防中心-RTI国际糖尿病CE模型评估了两个治疗目标的长期后果-严格的控制目标（HbA1c <7.5％）和中等的控制目标（HbA1c <8.5％）健康和成本。我们的模拟人群代表典型的患者，每个健康亚组中的所有个体均具有平均特征，这并未说明人员水平的差异。 CE研究是从卫生系统的角度进行的，并在一生中跟踪研究样本。我们使用每个质量调整生命年（QALY）50,000美元作为增加的CE阈值。 平均而言，严格的目标是对没有并发症（每个QALY为$ 10,007）或仅具有微血管并发症（不包括肾衰竭；每个QALY为$ 19,621）的人来说具有成本效益，但对于有一个或多个大血管的人而言，成本效益并不高并发症（每个QALY> 82,413美元以上）。此外，当一个人的寿命还不到7年时，严格的目标就没有成本效益。 我们的研究结果支持指南的建议，即老年人的血糖目标应从CE角度考虑并发症的复杂性和预期寿命。

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发布时间: 2019-11-06

91. 首款针对IDH1酶的口服靶向抑制剂Tibsovo获FDA批准

杜慧

2018年7月20日，Ivosidenib获FDA批准用于异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因突变的复发或难治性急性粒细胞白血病（AML）治疗。Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，FDA批准本品是根据一项开放标签的单臂临床试验（NCT02074839）的结果，174名IDH1突变的复发或难治性AML患者参与了试验，中位随访时间为8.3个月，32.8%的患者获得完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数完全恢复）或部分血液恢复的完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数部分恢复），中位缓解持续时间为8.2个月。

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发布时间: 2019-07-11

92. 美国一公司生产出首批新冠病毒疫苗用于临床试验

杜慧

美国生物技术企业莫德纳公司24日宣布，已向美国国家过敏症和传染病研究所运送了该公司生产的首批新型冠状病毒疫苗mRNA-1273，用于开展一期临床试验。 这家位于美国马萨诸塞州的公司发表声明说，疫苗mRNA-1273是一种抗新型冠状病毒的信使核糖核酸（mRNA）疫苗，可针对病毒的刺突蛋白发挥作用。刺突蛋白是病毒感染宿主细胞的关键所在，也是过去研发严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒疫苗和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒疫苗时的靶点。

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发布时间: 2020-03-04

93. IRS-1可增加TAZ表达并促进大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化

杜慧

胰岛素受体底物1（IRS-1）是否在体外抑制或促进成骨细胞增殖和分化仍存在争议。具有PDZ结合基序（TAZ）的转录共激活因子在骨髓间充质干细胞（BMSC）的骨生成中起重要作用，并且强烈激活成骨分化标志物的表达。在这项研究中，我们发现IRS-1和TAZ在成骨分化的早期阶段遵循类似的增加的表达模式。敲低IRS-1降低了TAZ，RUNX2和OCN的表达，过表达IRS诱导了TAZ，RUNX2和OCN表达的上调。此外，我们的结果显示，除了UO126（MEK-ERK抑制剂）之外，LY294002（PI3K-Akt抑制剂）抑制IRS-1诱导的TAZ表达的上调。另外，在BMSC的成骨分化期间，SiTAZ阻断G1中的细胞增殖。总之，该研究结果表明，IRS-1基因修饰通过PI3K-Akt信号通路增加TAZ表达促进大鼠BMSCs的成骨分化。

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发布时间: 2019-10-23

94. 了解肿瘤微环境中肿瘤干细胞的异质性

杜慧

上皮间质转化(EMT)和肿瘤干细胞(CSC)的形成是推动肿瘤进展、治疗耐药性和肿瘤转移的两个重要过程。最近的实验表明，具有不同EMT和CSC表型的细胞在原发性肿瘤中存在空间分离。然而，在肿瘤微环境中产生这种时空动态的潜在机制在很大程度上仍未被探索。我们通过基于机制的动力学模型显示EMT诱导信号如TGF-β的扩散，以及通过Notch信号通路的EMT和CSC决策的非细胞自主控制，可以解释实验观察到的子集的不同定位在肿瘤中具有不同EMT表型的CSC。我们的模拟显示，更多的间充质干细胞位于侵袭性边缘，而杂交上皮/间充质(E/M)间充质干细胞位于肿瘤内部。此外，由于Notch-Jagged信号传导在调节EMT和干细胞中的作用，我们研究了促进Notch-Jagged信号传导的微环境因子。许多炎性细胞因子，如IL-6，可以促进锯齿状信号传导，可以(i)稳定杂交E/M表型，(ii)增加杂交E/M细胞空间邻近的可能性，(iii)扩大CSCs的比例。为了验证Notch-Jagged信号传导与干性之间的预测连接，我们在体外敲除了杂合E / M SUM149人乳腺癌细胞中的JAG1。JAG1的下调显著抑制了肿瘤细胞质的形成，证实Notch-Jagged信号传导在肿瘤进展中发挥的关键作用。我们的综合计算-实验框架揭示了EMT和CSCs时空动力学的基本原理。

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发布时间: 2019-10-23

95. FDA 批准"广谱"抗癌药 Vitrakvi

杜慧

FDA批准了Loxo Oncology公司的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂Larotrectinb，用于携带神经营养性受体酪氨酸激酶（NKRT）基因融合的局部晚期或转移性实体瘤治疗。这是一种“广谱”抗癌药，一项有55名患者参与的临床试验结果显示，Larotrectinb对携带NKRT基因融合的17种实体瘤有效，客观缓解率为75%，缓解患者中，73%的患者持续缓解时间超过6个月。

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发布时间: 2019-11-04

96. BRAFTOVI?胶囊与MEKTOVI?片剂联合用于治疗具有BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者

杜慧

在FDA批准Array公司的Braftovi同时，还批准了该公司的Mektovi，与encorafenib联合治疗 BRAF V600E或V601K阳性且无法手术的黑色素瘤。Binimetinib是一种有丝分裂原细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，而encorafenib是一种以BRAF V600E基因为靶点的激酶抑制剂，FDA批准Binimetinib上市，是基于二者的一项联合用药试验（NCT01909453）。

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发布时间: 2019-10-14

97. 新型冠状病毒核衣壳蛋白N能发挥病毒编码的RNAi抑制子功能

杜慧

了解新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的病毒学和病毒与宿主的相互作用，对控制感染、开发有效的治疗方法具有重要意义。RNA干扰（RNA interference，RNAi）是一种进化上保守的真核生物抗病毒免疫机制，目前已发现许多病毒编码自身的RNA干扰抑制因子作为对抗措施。研究人员发现SARS-CoV-2编码的核衣壳蛋白（N）有效地抑制了shRNAs或siRNAs触发的RNAi。此外，与许多由其他病毒编码的VSR类似，SARS-CoV-2的VSR在体外与人类细胞中与dsRNA相互作用，显示出双链RNA（dsRNA）结合活性。研究结果表明，SARS-CoV-2的N蛋白在人类细胞中表现出VSR活性，这可能是新型冠状病毒的一个关键免疫逃避因子。

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发布时间: 2020-03-01

98. 癌症中的蛋白质脂化:机制、失调和新兴药物靶点

杜慧

蛋白质脂化描述了一类不同的翻译后修饰（PTMs），由40多种酶调节，靶向3000多个位点的1000多个底物。脂化蛋白包括150多种癌蛋白，包括癌症起始、进展和免疫的介质、受体激酶、转录因子、G蛋白偶联受体和细胞外信号蛋白。脂化调节其蛋白质底物与细胞膜的物理相互作用，调节蛋白质信号传导和运输，并在代谢和免疫中起关键作用。因此，靶向蛋白质脂化提供了一种独特的方法来调节其他不可消化的癌蛋白；然而，靶向这些PTMs在癌症中的失调仍有待探索。该途径中许多酶的药物发现的早期阶段与磷酸化和乙酰化等类似常见PTMs的药物化工作形成对比，后者是相关癌症背景下的常规研究和目标。本篇文章回顾了在确定癌症中可靶向蛋白质脂化途径方面的最新进展、药物发现的最新发展水平以及正在进行的临床试验的状态，这些临床试验有可能提供靶向蛋白质脂化的新型肿瘤学疗法。

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发布时间: 2024-05-31

99. 克服癌细胞耐药性的超分子药物

杜慧

克服癌细胞的多药耐药性（multidrug resistance，MDR）可以通过在进入吞噬溶酶体之前使用大分子量ATP结合盒转运蛋白中的药物递送系统和通过颗粒 - 细胞 - 表面相互作用来实现。 然而，这些假设并没有解决肿瘤内瘤内异质性问题。 抗MDR必须与药物靶点的改变，解毒的表现以及改变的增殖有关。 在这项研究中，证明了抗MDR的卓越功效和可持续性是由于ES复合物的稳定性，因为人造酶在用作超分子复合物时具有变构设施。 超分子药物的变构效应可以通过诱导拟合模型来解释，并且可以通过希尔方程的环路传递函数提供稳定的反馈控制系统。

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发布时间: 2018-06-08

100. IDH1抑制剂Tibsovo获美国FDA批准

杜慧

1111MicrosoftInternetExplorer402DocumentNotSpecified7.8 磅Normal0 Ivosidenib获FDA批准用于异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因突变的复发或难治性急性粒细胞白血病（AML）治疗。Tibsovo是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，FDA批准本品是根据一项开放标签的单臂临床试验（NCT02074839）的结果，174名IDH1突变的复发或难治性AML患者参与了试验，中位随访时间为8.3个月，32.8%的患者获得完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数完全恢复）或部分血液恢复的完全缓解（无疾病迹象且血细胞计数部分恢复），中位缓解持续时间为8.2个月。AML是一种进展快速的血液瘤，据美国国家癌症研究所估计，2018年将有19520人被诊断为AML，其中10670人将死于该病。

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发布时间: 2019-10-14