《泛素特异性蛋白酶7:新型抗肿瘤靶点》

  • 来源专题:生物医药
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2023-10-30
  • 泛素特异性蛋白酶7(USP7)又称疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶(HAUSP),是一种特征明确的半胱氨酸蛋白酶,属于最大的去泛素化酶(DUB)亚家族。它参与多种信号通路,其中一些在恶性肿瘤中失调。抑制 USP7 可通过抑制肿瘤促进因子和稳定肿瘤抑制因子导致细胞生长停滞和凋亡,使其成为有希望的癌症治疗药物靶点。

    本综述涵盖 USP7 的结构、其在多种信号通路中的功能和在癌症中的相关性,以及开发 USP7 抑制剂用于癌症治疗的最新进展和未来展望。

    文献报道显示了 USP7 抑制剂在体外和体内的多种抗肿瘤活性。然而,迄今为止还没有一种抑制剂进入临床试验阶段,这凸显了深入了解 USP7 结合位点和开发更精确的化合物筛选方法的必要性。尽管存在这些挑战, USP7 抑制剂的进一步开发前景广阔,有望成为治疗癌症的一种有价值的新方法。
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    • 2024年3月29日,美国罗格斯新泽西州立大学(Rutgers)药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps),对病毒复制起到至关重要的作用。此外,PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守,使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而,经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选,PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中,基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7,将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩,设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ,发现其可有效抑制PLpro(IC50=0.12 μM),因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比,Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置,与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用,并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构,发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此,研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式,假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此,团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试,再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证,再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学(PK)对高效低毒化合物(EC50 ≤ 1 μM,SI > 50)进行了进一步验证。而通过多轮筛选,得到了候选化合物Jun12682。最后,研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋,验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中,Jun12682表现出良好的代谢稳定性(T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg),高选择性和良好的溶解性,同样在体内PK实验中,其具有优异的口服生物利用度(72.8%)。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此,团队对Jun12682进行了体内药效研究,结果显示,对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠,Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率,而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤,且降低多种炎症因子的表达。 总括而言,基于新发现的Val70Ub的口袋,团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂,其中,Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株,且具有优异的体内活性,具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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    • 编译者:李康音
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    • 本文内容转载自“学术经纬”微信公众号。原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/ALf-OOmKLKofewJWzFwMnQ 2023年11月1日,美国西南医学中心的Rui Kang和Daolin Tang博士领衔的团队合作在Science Translational Medicine上发表了题为Tumor-specific GPX4 degradation enhances ferroptosis-initiated antitumor immune response in mouse models of pancreatic cancer的文章。该研究发现了一种小分子化合物N6F11,可以有选择性地诱导癌细胞中的铁死亡,而不会触发免疫细胞中的铁死亡。 N6F11必须与泛素化E3连接酶TRIM25的特定结构域相结合才能引发GPX4的泛素化降解。由于TRIM25主要表达在肿瘤细胞中,而不是免疫细胞,因此这种小分子药物可以选择性地在肿瘤细胞中引起GPX4蛋白降解,启动T细胞介导的抗肿瘤免疫,同时不会引起免疫细胞的铁死亡。 研究人员还在动物模型上评估了N6F11在肿瘤免疫治疗方面的有效性和安全性。作者构建了一批由KRAS和TP53突变驱动的晚期胰腺癌模型小鼠,这类癌症以治疗难、致死性高而闻名。相比传统的铁死亡诱导剂IKE,用N6F11治疗可有效结合免疫疗法的优势,辅助靶向CD274/PD-L1的免疫检查点阻断剂,增强抗肿瘤免疫反应,延长小鼠生存的时间。研究作者在论文中指出,这种联合用药的方法值得进一步开展临床前评估。