《泛素特异性蛋白酶7:新型抗肿瘤靶点》

  • 来源专题:生物医药
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2023-10-30
  • 泛素特异性蛋白酶7(USP7)又称疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶(HAUSP),是一种特征明确的半胱氨酸蛋白酶,属于最大的去泛素化酶(DUB)亚家族。它参与多种信号通路,其中一些在恶性肿瘤中失调。抑制 USP7 可通过抑制肿瘤促进因子和稳定肿瘤抑制因子导致细胞生长停滞和凋亡,使其成为有希望的癌症治疗药物靶点。

    本综述涵盖 USP7 的结构、其在多种信号通路中的功能和在癌症中的相关性,以及开发 USP7 抑制剂用于癌症治疗的最新进展和未来展望。

    文献报道显示了 USP7 抑制剂在体外和体内的多种抗肿瘤活性。然而,迄今为止还没有一种抑制剂进入临床试验阶段,这凸显了深入了解 USP7 结合位点和开发更精确的化合物筛选方法的必要性。尽管存在这些挑战, USP7 抑制剂的进一步开发前景广阔,有望成为治疗癌症的一种有价值的新方法。
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    • 抗肿瘤药卡莫氟(carmofur)被证明可以抑制SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)。 该研究称,与promofur一起的Mpro的X射线晶体结构表明,carmofur的羰基反应性基团与催化的Cys145共价结合,而其脂肪酸的尾部占据疏水的S2亚位。 Carmofur可抑制细胞内的病毒复制(EC50=24.30μM),有望成为开发COVID-19新型抗病毒治疗的有前途的先导化合物。
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    • 本文内容转载自“学术经纬”微信公众号。原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/ALf-OOmKLKofewJWzFwMnQ 2023年11月1日,美国西南医学中心的Rui Kang和Daolin Tang博士领衔的团队合作在Science Translational Medicine上发表了题为Tumor-specific GPX4 degradation enhances ferroptosis-initiated antitumor immune response in mouse models of pancreatic cancer的文章。该研究发现了一种小分子化合物N6F11,可以有选择性地诱导癌细胞中的铁死亡,而不会触发免疫细胞中的铁死亡。 N6F11必须与泛素化E3连接酶TRIM25的特定结构域相结合才能引发GPX4的泛素化降解。由于TRIM25主要表达在肿瘤细胞中,而不是免疫细胞,因此这种小分子药物可以选择性地在肿瘤细胞中引起GPX4蛋白降解,启动T细胞介导的抗肿瘤免疫,同时不会引起免疫细胞的铁死亡。 研究人员还在动物模型上评估了N6F11在肿瘤免疫治疗方面的有效性和安全性。作者构建了一批由KRAS和TP53突变驱动的晚期胰腺癌模型小鼠,这类癌症以治疗难、致死性高而闻名。相比传统的铁死亡诱导剂IKE,用N6F11治疗可有效结合免疫疗法的优势,辅助靶向CD274/PD-L1的免疫检查点阻断剂,增强抗肿瘤免疫反应,延长小鼠生存的时间。研究作者在论文中指出,这种联合用药的方法值得进一步开展临床前评估。