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《泛基因组功能分析显示对蛋白E的抑制是一种现成的针对COVID-2019的治疗方法》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2020-03-09

  • 新型冠状病毒的刺突蛋白（S蛋白）能够与人类受体ACE2结合，因此S蛋白成为疫苗预防病毒进入宿主细胞的首要目标。虽然来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的S蛋白相似，但受体结合域(RBD)的结构差异阻止了SARS-CoV-1特异性中和抗体对SARS-CoV-2的抑制。

    研究人员使用比较泛基因组方法分析了所有已测序的β冠状病毒序列,文章结果指出,SARS进化枝的蛋白E子集群是SARS-CoV-1 SARS-CoV-2的类同的重点功能区域,使用批准药物显示作为SARS E蛋白抑制剂可以防止COVID-2019进一步的伤亡，针对于此的疫苗和其他预防措施正在研发中。

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  • 《HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦可作为COVID-19类蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：新药创制
    • 编译者：杜慧
    • 发布时间：2020-02-24
    • 研究者采用基于结构揭示分子相似序列的策略，利用分子相似性搜索并以类蛋白酶单体的晶体结构为目标蛋白进行分子对接，最后通过生成性深度学习方法来设计针对 2019 -nCoV 3C 类蛋白酶的新型药物抑制剂。研究者发现，6 种药物 Nelfinavir、Praziquantel、Pitavastatin、Perampanel、 Eszopiclone 和 Zopiclone 具有良好的 2019-nCoV 3C 类蛋白酶结合能力。 而动力学和生化分析选出的四种药物是 Prulifloxacin、Bictegravir、Nelfinavir 和 Tegobuvi；通过进一步结合同源建模、分子对接和结合自由能计算的计算研究，研究者选定治疗 HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦（Nelfinavir）为最有希望的 2019-nCoV 类蛋白酶抑制剂。
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  • 《Nature | 化学蛋白质组学发现WRN螺旋酶的共价变构抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-29
    • 2024年4月24日，美国Vividion Therapeutics的研究人员在Nature杂志发表了题为Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase的文章。 WRN螺旋酶是治疗微卫星不稳定（MSI）癌症的一个前景广阔的靶点，因为它在解决错配修复机制失效的细胞中积累的有害非规范DNA结构方面发挥着至关重要的作用。目前还没有直接针对人类 DNA 或 RNA 螺旋酶的获批药物，部分原因是开发针对这类蛋白的强效选择性化合物具有挑战性。 该研究介绍了通过化学蛋白质组学发现的处于临床阶段的 WRN 共价异位抑制剂 VVD-133214。这种化合物可选择性地与位于螺旋酶结构域区域的半胱氨酸（C727）结合，该区域在 DNA 解旋过程中会发生结构域间移动。VVD-133214 与核苷酸协同结合 WRN 蛋白，稳定了缺乏适当螺旋酶功能所需的动态灵活性的紧凑构象，导致 MSI-高（MSI-H）细胞（而非微卫星稳定细胞）出现广泛的双链 DNA 断裂、核肿胀和细胞死亡。该化合物在小鼠体内耐受性良好，在多个MSI-H结直肠癌细胞系和患者衍生异种移植模型中可导致肿瘤的显著消退。 该工作显示了一种抑制 WRN 功能的异构方法，它可以规避癌细胞中内源性 ATP 辅因子的竞争，并将 VVD-133214 定义为治疗 MSI-H 癌症患者的一种有前途的候选药物。
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