登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《CYTL1通过调节间充质干细胞的成骨和骨髓来源的巨噬细胞的破骨细胞生成来调节小鼠的骨内稳态》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2019-10-23

  • 我们以前的研究表明，敲除Cytl1（功能上无特征的细胞因子候选物）的小鼠表现出正常的软骨内骨化和长骨发育。在这里，我们研究了CYTL1在骨稳态中的潜在功能。我们发现Cytl1-/-小鼠的骨量比野生型同窝小鼠高，并且抵抗卵巢切除诱导的骨吸收。于是，我们研究了CYTL1在骨髓干细胞的成骨和破骨细胞生成中的功能。在人间充质干细胞（hMSC）的成骨过程中，CYTL1的表达下调。通过过表达或外源性处理CYTL1抑制hMSCs的成骨，但通过CYTL1敲低增强hMSCs的成骨。CYTL1通过抑制RUNX2降低成骨作用，促进未分化hMSCs的增殖，但刺激了成骨分化细胞的凋亡。最后，Cytl1-/-小鼠表现出对破骨细胞活性的抑制和骨髓衍生的巨噬细胞的破骨细胞生成。综上所述，该研究结果表明，CYTL1负调节MSCs的成骨作用，正调节破骨细胞生成及小鼠的骨量。

296浏览量
原文链接
相关报告

  • 《研究发现促黄体生成素调节造血干细胞稳态》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-10-16
    •         7月23日，The EMBO Journal 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周波研究组和上海交通大学郑俊克研究组合作的题为Luteinizing hormone signaling restricts hematopoietic stem cell expansion during puberty 的最新研究成果。该工作首次揭示一种青春期起始分泌的脑垂体激素——促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）在造血干细胞（HSC）稳态维持中的重要调控功能。 　　与肿瘤细胞一样，干细胞在体内具有无限增殖的潜力；但与肿瘤细胞不同的是，各个组织的成体干细胞数量处于严密的调控状态，这被称之为成体干细胞的计量机制（Counting Mechanism）。这种计量机制已经在多种成体干细胞中得到证实，然而，直至目前，机体实现这种计量机制的分子基础仍然讳莫如深，计量机制的生物学意义更是无从知晓。如果机体拥有更多的成体干细胞，是更健康还是不健康？ 　　HSC是一类能够自我更新并具有分化成所有造血谱系细胞潜能的成体干细胞。在不同的发育阶段，HSC的功能受到严密调控，许多通路以细胞自主性的方式参与了这一调控过程。而近年来的研究发现，外源因子在HSC稳态维持中同样起着至关重要的作用。HSC微环境内的间充质干细胞、内皮细胞能够分泌包括SCF和CXCL12在内的多种细胞因子调控HSC稳态。这些研究结果拓展了这一领域的关键基础问题——是否还存在其它外源因素调控HSC功能？ 　　不同于造血微环境内SCF、CXCL12信号，促黄体生成素并非来源于HSC附近的“近水楼台”。这一系统性激素由远端的脑垂体分泌。作为性激素的上游分子，促黄体生成素的“本职工作”是参与调控雌雄生殖系统的成熟。而周波/郑俊克组的工作则阐述了促黄体生成素的另一全新功能——调节青春期小鼠骨髓HSC稳态。他们的研究显示，出生后，小鼠骨髓内HSC进入高速扩增期，而伴随着小鼠青春期的起始，这一发育进程驶入了“刹车制动”阶段，HSC的数量开始逐步达到稳定。在这一阶段内，骨髓HSC表面促黄体生成素受体（Luteinizing hormone receptor, Lhcgr）的表达量也呈现了显著性增长。通过免疫荧光、流式细胞分析等多种实验手段，他们进一步发现促黄体生成素受体直接表达于HSC，且在HSC群内高度富集。基于这些早期发现，他们利用Lhcgr敲除小鼠模型进行了下游相关表型分析，实验结果显示，LH信号的阻断将导致成年小鼠骨髓内HSC过度扩增，外周血白细胞异常增多。这一证据直接证明LH信号在调控HSC功能过程中发挥着关键作用。此外，他们还在MLL-AF9诱导的急性髓系白血病模型中发现Lhcgr敲除将加速白血病发病速度。 　　在早期的研究报道中，科学家已经发现了包括雌雄激素在内的多种性激素能够调节造血系统稳态。然而，后续的研究结果显示，骨髓HSC并不表达孕激素或雄性激素受体，同时雌激素受体Esr1的敲除对HSC的自我更新并没有产生直接影响。这些结果提示以往发现的性激素对HSC的调控功能仅仅只是一种间接作用。而在周波及其合作课题组的工作中，他们不仅利用Lhcgr敲除小鼠直接验证了LH信号的调控作用，还基于性腺摘除、HSC移植等方法证明了LH信号的调控功能既不依赖于下游性激素，也非通过作用于干细胞微环境进行，完整地论证了LH信号通过HSC这一直接靶标发挥相应的调控作用。 　　总之，周波/郑俊克课题组的这项工作首次提出了一种HSC的计量机制——脑垂体通过分泌LH让HSC的数量在青春期实现稳态。一旦HSC的LH信号感应受阻，骨髓内HSC会在青春期继续扩增，最终导致骨髓过度造血和白细胞增多症（Leukocytosis），与此相伴随的是，白血病进程的加速。因此，该文也首次揭示了干细胞计量机制生理学意义：维持正常造血和抑制白血病进展。 　　硕士二年级学生彭义是论文的第一作者，喻华和郝晓鑫是共同第一作者。周波、郑俊克是该项工作的共同通讯作者。该工作得到了中国科学院战略先导项目、科技部干细胞及转化研究重点研究计划和国家自然科学基金委的经费支持。
    135浏览量
    原文链接

  • 《Science | 凋亡细胞类型决定胞葬后巨噬细胞功能分化》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-10
    • 2024年4月5日，德国汉堡大学- Eppendorf医学中心Lidia Bosurgi、Nicola Gagliani共同通讯在Science发表题为Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的文章，发现凋亡的细胞类型在决定胞葬巨噬细胞后续转录和功能反应方面发挥着关键作用，突出了炎症、组织修复和免疫耐受调节的新维度。 巨噬细胞是一种高度常见的细胞，在组织稳态和免疫调节中发挥着至关重要的作用。这些吞噬细胞不断清除其微环境中的各种垂死凋亡细胞，被称为胞葬作用。虽然清除凋亡细胞长期以来一直被认为是一种简单的“内务管理”功能，但新出现的证据表明，被吞噬的凋亡细胞的身份可以深刻影响巨噬细胞的激活和功能。研究人员证明，凋亡细胞来源的特定细胞谱系可以塑造巨噬细胞对2型细胞因子IL-4的反应。当骨髓来源的巨噬细胞在IL-4存在的情况下暴露于凋亡的中性粒细胞、T细胞或肝细胞时，会表现出不同的转录特征。吞噬凋亡中性粒细胞的巨噬细胞表现出组织重塑特征，其特征是与伤口愈合相关的基因如Arg1、Fn1和Chil3的上调。相反，对凋亡肝细胞的感知促进了免疫抑制或耐受表型，增加了Cebpa、Socs1和Cd274的表达。有趣的是，凋亡T细胞的摄取对巨噬细胞对IL-4的反应只有很微弱的影响。 为了了解潜在的机制，研究人员深入研究了不同凋亡细胞类型的特征。虽然所有凋亡细胞都表现出程序性细胞死亡的特征，如caspase激活和磷脂酰丝氨酸暴露，但它们的脂质组成不同。凋亡的中性粒细胞和胸腺细胞富含游离脂肪酸，而凋亡的肝细胞具有不同的脂质特征。重要的是，作者发现特异性吞噬受体（即AXL和MERTK）的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要，而对凋亡T细胞的摄取影响一般，但对凋亡肝细胞的吞噬却不重要。然后，研究人员使用曼氏血吸虫（S. mansoni）感染的小鼠模型在体内研究了这些发现的相关性，曼氏血吸虫是一种蠕虫寄生虫，可以诱导强大的2型免疫反应。来自受感染小鼠的肝髓系细胞的单细胞RNA测序揭示了不同的群体，这些群体富含与体外特定凋亡细胞类型的传感相关的基因特征。此外，以凋亡中性粒细胞和IL-4为条件的巨噬细胞的过继转移提高了感染小鼠结肠中寄生卵的清除率，突出了这一现象的潜在治疗意义。 重要的是，研究人员发现，在血吸虫感染期间，AXL和MERTK的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要，在较小程度上对T细胞的摄取也至关重要。骨髓细胞中缺乏这些吞噬受体的小鼠表现出寄生虫卵清除受损，肝损伤增加，血清中2型细胞因子如IL-5、IL-13和IL-10水平升高。这些发现表明，凋亡细胞和参与其摄取的特异性吞噬受体的身份可以显著影响巨噬细胞反应，从而影响宿主-病原体相互作用的结果。 总之，这项研究挑战了凋亡细胞是一个同质群体的概念，并强调了死亡细胞的细胞身份在形成巨噬细胞功能多样性中的重要性。研究人员证明，对不同凋亡细胞类型的感知可以在巨噬细胞中诱导特定的转录程序，且这是由选择性吞噬受体的参与驱动的。这些发现对我们理解巨噬细胞生物学和基于巨噬细胞的细胞疗法的潜在应用具有重要意义。
    817浏览量
    原文链接