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《星形胶质细胞功能异常：神经退行性疾病的潜在药物靶点》

  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2024-07-10

  • 星形胶质细胞主要被视为大脑中的支持细胞群。神经退行性疾病研究关注功能障碍的神经元。星形胶质细胞执行许多对维持中枢神经系统复杂过程至关重要的任务。这些功能的中断会产生负面后果；越来越多的证据表明星形胶质细胞在神经退行性疾病的发展和进展中起着重要作用。靶向星形胶质细胞功能可能成为未来潜在的疾病缓解药物疗法。

    本综述强调了与神经退行性疾病相关的关键星形胶质细胞功能，并探讨了药物干预改变这些过程的可能性。此外，作者通过包括对可能的候选药物的研究，提供了该领域当前进展的概述。

    在过去的四分之一世纪里，神经胶质研究经历了一次重大复兴。在开发脑部疾病治疗方法时，了解疾病病理如何改变星形胶质细胞功能或由星形胶质细胞功能引起至关重要。未来的研究将专注于建立能够更精确地与人脑状态相关联的高级模型。

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相关报告

  • 《Nature | 腺苷调节星形胶质细胞代谢和功能》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-07
    • 2024年7月3日，伦敦大学学院Alexander V. Gourine、Shefeeq M. Theparambil共同通讯在Nature发表题为Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function的文章，为星形胶质细胞协调大脑代谢和功能的机制，特别是对神经元活动的反应，提供了新的线索。 研究表明，腺苷，作为在神经元活动过程中释放的神经调节剂，作用于星形细胞A2B受体，介导代谢激活。这种激活触发了典型的环腺苷3′，5′-单磷酸（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，导致星形胶质细胞葡萄糖代谢的快速激活和乳酸的释放。然后乳酸作为能量底物，补充细胞能量储备并支持神经元的能量需求。星形胶质细胞中A2B受体的条件性缺失导致大脑能量代谢的重大重编程，这一发现突显了神经元和星形胶质细胞之间这种代谢偶联的重要性。这种重编程阻止了海马体的突触可塑性，损害了识别记忆，并扰乱了睡眠。这些结果确定腺苷A2B受体是神经元活动的星形胶质细胞传感器，突出了星形胶质细胞中cAMP信号在调节大脑能量代谢以支持睡眠和记忆等基本功能中的关键作用。 这项研究还深入了解了星形胶质细胞如何对神经元活动增加做出反应。研究表明，培养物和脑切片中的星形胶质细胞对嘌呤核苷酸如ATP和ADP有反应，细胞内cAMP和PKA活性升高。这种反应是由外核苷酸酶活性分解ATP形成的腺苷介导的，并且不依赖于细胞内Ca2+信号传导。该研究进一步证明星形胶质细胞表达A2B受体，A2B受体被腺苷激活以诱导cAMP反应。这些反应对于在高能量需求或减少能量供应的条件下维持突触功能至关重要。作者认为，腺苷A2B受体是神经元和星形胶质细胞之间交流的关键参与者，确保了星形胶质细胞能够快速响应神经元的代谢需求。这种交流对保持突触可塑性至关重要，而突触可塑性对学习和记忆至关重要。该研究还强调了星形胶质细胞在睡眠调节中的作用，A2B受体缺失导致睡眠碎片化和慢波活动减少，表明睡眠压力降低。 总的来说，这项研究提供了对腺苷信号传导到星形胶质细胞如何协调大脑代谢和功能的全面理解，强调了星形胶质细胞在大脑能量稳态中的重要性，以及靶向A2B受体作为支持大脑能量代谢、维持认知健康和促进大脑寿命的治疗策略的潜力。这些发现为研究星形胶质细胞在神经系统疾病和衰老中的作用开辟了新的途径，为开发预防或对抗神经退行性疾病的治疗方法提供了希望。
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  • 《衰老诱发神经退行性疾病的分子机理研究获得重要发现》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2018-10-17
    •         神经退行性疾病，包括阿茨海默症（ AD ）、脊髓侧索硬化（ ALS ）、额颞叶痴呆（ FTD ）等，都是与衰老相关的疾病。神经退行性疾病给患者以及家庭带来巨大的痛苦与负担，然而目前世界范围内还没有任何一种药物能够有效治疗神经退行性疾病 (1) 。随着生活水平的提高和平均寿命的延长，该类疾病的患病人数会显著的上升。世界卫生组织预测，到 2040 年，神经退行性疾病将会取代癌症，成为人类第二大致死疾病 (2) 。但是目前我们并不了解衰老是如何促进神经退行性疾病的发生的。所以衰老促进神经退行性疾病的分子机理是目前神经科学研究的重点课题之一。   　　神经退行性疾病与基因突变有着密切的关联 (3) 。通过大量的测序分析发现，多种基因的突变，例如 Optineurin ， Tbk1 等，与神经退行性疾病的发生有着很强的风险关联 (4,5) 。但是我们并不清楚这些基因突变是如何与衰老相互作用来诱导神经退行性疾病的发生，这为开发治疗神经退行性疾病的药物和方法带来了很大困难。   　　中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的美国科学院院士袁钧瑛教授，作为细胞程序性死亡领域的奠基人，长期从事细胞程序性死亡的分子机制以及神经退行性疾病的致病机理的研究。该课题组经过多年研究，发现了细胞死亡信号通路中的关键调节因子 RIPK1 在神经退行性疾病中的重要作用 (6) 。 RIPK1 是 “ 受体作用蛋白激酶 ” 家族成员之一，负责细胞凋亡、细胞坏死、细胞炎症等重要生理过程的开启与调控。袁钧瑛课题组多年的研究发现， RIPK1 的活化可以在神经退行性疾病小鼠模型中以及人类阿茨海默症和脊髓侧索硬化的疾病样本中检测到 (7,8) 。同时，抑制 RIPK1 活性可以减轻神经退行性疾病小鼠模型中的炎症及神经细胞死亡 (9) 。   　　在最近一期的《细胞》（ Cell ）杂志上，袁钧瑛院士发表了题为 “ TBK1 suppresses RIPK1-driven apoptosis and inflammation during development and in aging ” 的重要文章 (10) （ 文章链接 ） 。该研究发现， ALS 风险基因 TBK1 能够直接结合到细胞死亡复合物中磷酸化修饰 RIPK1 ，进而抑制 RIPK1 的激活以及伴随的细胞程序性死亡。在 TBK1 缺失的情况下， RIPK1 从被抑制的状态中得以解脱，因此在肿瘤坏死因子的刺激下更容易激活并引发细胞死亡。这一现象完美的阐释了 TBK1 缺失小鼠胚胎致死的原因。当 RIPK1 激酶活性缺失（ RIPK1 D138N ）的时候， TBK1 缺失的小鼠便能很好的存活。 RIPK1 作为死亡信号调控的关键因子，其活性受到多种蛋白的调节。作者通过分析发现了一个有趣的现象，即另外一个 RIPK1 的抑制因子 TAK1 在 TBK1 缺失的时候活性增加，增强了对 RIPK1 的抑制作用，从而在一定程度上弥补了 TBK1 缺失导致的后果。   　　TBK1 的基因突变是导致一部分家族性 ALS/FTD 的重要因素，但是大部分 TBK1 突变的携带者仍然在 60 岁之后发病 (5) ，暗示了衰老在 TBK1 突变引发 ALS/FTD 的过程中起到了重要的推动作用。该文章重点研究了衰老是如何在 TBK1 部分缺失的情况下促进 ALS 的发生。作者分析了青年与老年人额叶皮层的基因表达变化，发现另一个 RIPK1 的抑制因子 TAK1 在老年人脑中表达量显著降低。这一现象提示了衰老会导致 TAK1 对于 RIPK1 的抑制作用逐渐降低。所以，在 TBK1 部分缺失的人群中，衰老导致的 TAK1 下降会与 TBK1 的缺失有叠加作用，进一步促进 RIPK1 的活化而导致神经退行性疾病的发生。   　　作者进一步通过小鼠实验发现，在 TBK1 杂合子小鼠体内，如果敲除一半髓系来源细胞，如小胶质细胞中的 TAK1 ，便会导致胶质细胞的过度活化与神经炎症显著增加，同时引起运动神经元轴突的脱髓鞘、错误折叠蛋白 TDP-43 的聚集以及神经元的退化死亡等一系列的 ALS/FTD 疾病特征，而且该小鼠也表现出焦虑状的异常行为学改变。更为重要的是，通过将疾病小鼠与 RIPK1 激酶活性缺失（ RIPK1 D138N ）的小鼠杂交，发现 RIPK1 的活性抑制能够很好的挽救所有的 ALS/FTD 疾病症状与行为学变化，证明了 RIPK1 的过度活化才是 ALS/FTD 发病的关键因素，这一发现进一步证明了 RIPK1 是治疗 ALS/FTD 的重要靶点。   　　该研究首次清楚地阐释了 TBK1 缺失以及基因突变导致 ALS/FTD 发病风险增加的原因，同时也是第一次发现了衰老对于 ALS/FTD 发病的分子机理。 TBK1 的突变削弱了对于 RIPK1 的束缚，衰老引起的 RIPK1 抑制因子的降低同样促进了 RIPK1 的活化，多方面因素共同作用导致 RIPK1 的激活成为诱发 ALS/FTD 的关键。 TBK1 是先天免疫与细胞自噬过程中的重要调节蛋白，研究人员耗费了大量的时间与精力从这两个生理过程中寻找 ALS/FTD 的发病机理以及治疗靶点。袁钧瑛教授课题组的研究及时的证明了 TBK1 的突变只能部分的影响 ALS/FTD ，靶向抑制 RIPK1 以及 RIPK1 相关的病理过程可能才是更有效的 ALS/FTD 治疗方案。    
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