《单核细胞/巨噬细胞刺激物治疗炎症性骨疾病的研究》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2019-11-04
  • 在许多骨科疾病中,炎症是最常见的病理,例如:类风湿关节炎(RA),骨关节炎(OA)和其他引起溶骨的原因。 认为炎症的主要因素是单核细胞的分化和巨噬细胞的极化。 但是,细胞因子和不同的细胞模型可以在某些方面调节这种进展。 因此,在本综述中,我们总结了几种细胞因子和细胞模型,它们可能通过调节单核细胞和巨噬细胞而导致炎性骨科疾病。

相关报告
  • 《Nature | 鉴定巨噬细胞炎症的中心调节因子ETS2》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-06
    • 2024年6月5日,Francis Crick研究所J. C. Lee通讯在Nature发表题为A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2的文章,揭示了人类巨噬细胞炎症的中心调节因子ETS2及其作为治疗靶点的潜力。 这项研究首先检查了染色体21q22上的一个基因沙漠(gene desert,即缺乏编码基因的区域)区域,该区域以前与多种炎症性疾病有关,包括炎症性肠病(IBD)、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和大动脉炎。通过一系列综合分析,研究人员在该区域内确定了一种单核细胞/巨噬细胞特异性增强子,能调节ETS2基因的表达。ETS2基因是一种转录因子,因其在癌症中的作用而闻名,但在人类巨噬细胞中的功能尚不清楚。 作者证明ETS2对巨噬细胞炎症反应至关重要。ETS2的破坏导致促炎细胞因子的产生显著减少,吞噬功能受损,氧化爆发(oxidative burst)减少——这是炎症组织损伤的关键因素。相反,静息巨噬细胞中ETS2的过表达诱导了一种类同致病巨噬细胞的转录状态,与IBD和其他炎症条件下观察到的特征非常相似。这项研究揭示了ETS2在巨噬细胞炎症中的多方面作用。研究人员发现ETS2调节糖酵解代谢,髓系炎症反应的关键过程。然而,单独的代谢重编程并不能完全解释观察到的炎症效应,这提示了额外的转录机制的存在。 利用CUT和RUN等技术,作者在基因组中鉴定了ETS2结合位点,其中许多位点位于活性调控区内。这些结合位点富集了ETS2及其相互作用伴侣的基序,如FOS、JUN和NF-κB,表明ETS2协调了一个复杂的调控网络。该研究表明,ETS2靶点包括参与各种炎症功能的基因,包括ROS产生、炎症小体激活和细菌模式识别。此外,研究人员在ETS2调节的基因中发现了与IBD相关的基因变体的显著富集,强调了该途径在疾病发病机制中的核心作用。 最后,作者探索了靶向ETS2途径的治疗潜力。通过分析细胞特征数据库,他们确定MEK抑制剂是一类可能调节ETS2活性的药物。令人兴奋的是,选择性MEK抑制剂的治疗有效地消除了人类巨噬细胞中ETS2驱动的炎症,减少了炎症细胞因子的释放,并改善了IBD患者肠道活检中的转录炎症评分。 这项开创性的研究不仅揭示了ETS2在人类巨噬细胞炎症中的核心作用,而且为治疗炎症性疾病提供了一条潜在的药物途径。进一步探索ETS2通路及其潜在的治疗调节可能为更有效地治疗各种自身免疫和炎症疾病铺平道路。这项工作代表着在将基因关联转化为对疾病的机制理解方面迈出了重要的一步。
  • 《Science | 凋亡细胞类型决定胞葬后巨噬细胞功能分化》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-10
    • 2024年4月5日,德国汉堡大学- Eppendorf医学中心Lidia Bosurgi、Nicola Gagliani共同通讯在Science发表题为Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的文章,发现凋亡的细胞类型在决定胞葬巨噬细胞后续转录和功能反应方面发挥着关键作用,突出了炎症、组织修复和免疫耐受调节的新维度。 巨噬细胞是一种高度常见的细胞,在组织稳态和免疫调节中发挥着至关重要的作用。这些吞噬细胞不断清除其微环境中的各种垂死凋亡细胞,被称为胞葬作用。虽然清除凋亡细胞长期以来一直被认为是一种简单的“内务管理”功能,但新出现的证据表明,被吞噬的凋亡细胞的身份可以深刻影响巨噬细胞的激活和功能。研究人员证明,凋亡细胞来源的特定细胞谱系可以塑造巨噬细胞对2型细胞因子IL-4的反应。当骨髓来源的巨噬细胞在IL-4存在的情况下暴露于凋亡的中性粒细胞、T细胞或肝细胞时,会表现出不同的转录特征。吞噬凋亡中性粒细胞的巨噬细胞表现出组织重塑特征,其特征是与伤口愈合相关的基因如Arg1、Fn1和Chil3的上调。相反,对凋亡肝细胞的感知促进了免疫抑制或耐受表型,增加了Cebpa、Socs1和Cd274的表达。有趣的是,凋亡T细胞的摄取对巨噬细胞对IL-4的反应只有很微弱的影响。 为了了解潜在的机制,研究人员深入研究了不同凋亡细胞类型的特征。虽然所有凋亡细胞都表现出程序性细胞死亡的特征,如caspase激活和磷脂酰丝氨酸暴露,但它们的脂质组成不同。凋亡的中性粒细胞和胸腺细胞富含游离脂肪酸,而凋亡的肝细胞具有不同的脂质特征。重要的是,作者发现特异性吞噬受体(即AXL和MERTK)的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要,而对凋亡T细胞的摄取影响一般,但对凋亡肝细胞的吞噬却不重要。然后,研究人员使用曼氏血吸虫(S. mansoni)感染的小鼠模型在体内研究了这些发现的相关性,曼氏血吸虫是一种蠕虫寄生虫,可以诱导强大的2型免疫反应。来自受感染小鼠的肝髓系细胞的单细胞RNA测序揭示了不同的群体,这些群体富含与体外特定凋亡细胞类型的传感相关的基因特征。此外,以凋亡中性粒细胞和IL-4为条件的巨噬细胞的过继转移提高了感染小鼠结肠中寄生卵的清除率,突出了这一现象的潜在治疗意义。 重要的是,研究人员发现,在血吸虫感染期间,AXL和MERTK的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要,在较小程度上对T细胞的摄取也至关重要。骨髓细胞中缺乏这些吞噬受体的小鼠表现出寄生虫卵清除受损,肝损伤增加,血清中2型细胞因子如IL-5、IL-13和IL-10水平升高。这些发现表明,凋亡细胞和参与其摄取的特异性吞噬受体的身份可以显著影响巨噬细胞反应,从而影响宿主-病原体相互作用的结果。 总之,这项研究挑战了凋亡细胞是一个同质群体的概念,并强调了死亡细胞的细胞身份在形成巨噬细胞功能多样性中的重要性。研究人员证明,对不同凋亡细胞类型的感知可以在巨噬细胞中诱导特定的转录程序,且这是由选择性吞噬受体的参与驱动的。这些发现对我们理解巨噬细胞生物学和基于巨噬细胞的细胞疗法的潜在应用具有重要意义。