2024年5月2日，Necker儿童疾病医院Vivien Béziat通讯在Cell发表题为FLT3L governs the development of partially overlapping hematopoietic lineages in humans and mice的文章，报道了一种新的免疫突变。该突变由编码FMS相关酪氨酸激酶3配体（FLT3L）的FLT3LG基因的双等位基因突变引起。这一发现揭示了FLT3L在人类造血和免疫系统中的关键作用，揭示了其FLT3L与小鼠公认功能的相似性和显著差异。
这项研究的重点是伊朗裔的同家族的三个兄弟姐妹，他们患有反复发作的病毒、细菌和真菌感染，包括由人乳头瘤病毒（HPV）引起的严重皮肤疣。全外显子组测序和遗传分析确定FLT3LG基因中的纯合移码缺失（p.Ser118Alafs*23）是其免疫缺陷的根本原因。通过全面的分子和功能分析，研究人员证明FLT3LG基因编码至少七种选择性剪接的转录物，其中两种产生功能异构体：膜结合的FLT3L（mFLT3L）和分泌型的FLT3L（sFLT3L）。值得注意的是，作者所鉴定的突变消除了两种亚型的表达和功能，导致患者完全缺乏FLT3L。与FLT3L在小鼠造血中的已知作用一致，患者表现出严重的骨髓发育不全、造血干细胞和祖细胞（HSPC）显著减少。此外，残留的HSPC显示出对巨核细胞和红细胞谱系的分化偏向，这表明在缺乏FLT3L信号的情况下沿着这些途径优先分化。
在FLT3L缺陷患者中观察到的最显著的表型之一是严重的单核细胞减少症，这在Flt3lg敲除小鼠中没有观察到。这一发现突出了FLT3L在人类单核细胞发育中的关键作用，而这一点以前并不被重视。此外，患者的血液、骨髓和皮肤中几乎完全没有树突状细胞（DC），这突出了FLT3L在DC分化中的重要作用，与在小鼠中的观察结果一致。有趣的是，与小鼠模型相比，患者表现出正常的T细胞分化和功能，以及接近正常的NK细胞发育，包括产生适应性NK细胞反应的能力。然而，B细胞分化严重受损，导致了复发性细菌感染——这是典型的B细胞缺乏症。
值得注意的是，尽管存在严重的免疫缺陷，但患者存活到成年（三位患者分别生于1989、1991和1995年），这可能是由于现代医疗的干预。这一发现表明，残留的造血细胞虽然数量减少并偏向特定谱系分化，但足以提供一定程度的免疫保护。该研究还揭示了FLT3L在皮肤免疫中的作用。虽然朗格汉斯细胞和真皮巨噬细胞以正常水平存在，但患者的真皮DC频率较低，这可能导致了他们对皮肤HPV感染的易感性。
总之，这项研究揭示了一种新的天然免疫突变，揭示了FLT3L在人类造血和免疫中不可或缺的作用。这些发现不仅扩展了我们对控制造血谱系发育的分子机制的理解，还强调了FLT3L在单核细胞和DC分化中的重要性，对包括HPV在内的各种病原体的免疫防御具有重要意义。这项研究为进一步探索FLT3L相关通路及其在免疫障碍和传染病中的治疗潜力铺平了道路。
