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《新型冠状病毒核衣壳蛋白N能发挥病毒编码的RNAi抑制子功能》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2020-03-01

  • 了解新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的病毒学和病毒与宿主的相互作用，对控制感染、开发有效的治疗方法具有重要意义。RNA干扰（RNA interference，RNAi）是一种进化上保守的真核生物抗病毒免疫机制，目前已发现许多病毒编码自身的RNA干扰抑制因子作为对抗措施。研究人员发现SARS-CoV-2编码的核衣壳蛋白（N）有效地抑制了shRNAs或siRNAs触发的RNAi。此外，与许多由其他病毒编码的VSR类似，SARS-CoV-2的VSR在体外与人类细胞中与dsRNA相互作用，显示出双链RNA（dsRNA）结合活性。研究结果表明，SARS-CoV-2的N蛋白在人类细胞中表现出VSR活性，这可能是新型冠状病毒的一个关键免疫逃避因子。

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  • 《中国科学家揭示冠状病毒核酸内切酶nsp15调控宿主蛋白翻译的新机制》
    • 编译者：李周晶
    • 发布时间：2025-08-22
    • 中国农业科学院上海兽医研究所家禽病毒病监测预警和防控团队首次系统阐明了冠状病毒核酸内切酶nsp15调控宿主蛋白翻译系统的分子机制，为深入理解冠状病毒劫持宿主细胞翻译机器提供了全新视角。相关研究成果发表在国际病原学权威期刊《PLOS Pathogens》上。 Nsp15作为冠状病毒特有的保守蛋白，具有核糖核酸内切酶（EndoU）活性。既往研究表明，该蛋白可通过剪切病毒复制产生的负链RNA，减少病毒双链RNA（dsRNA）积累，在病毒复制转录和免疫逃逸中发挥关键作用。团队前期研究发现，nsp15能通过降解病毒dsRNA，抑制PKR-eIF2α信号通路激活，进而干扰抗病毒应激颗粒形成（PLOS Pathogens, 2021）。然而，nsp15与宿主细胞的互作网络及其功能机制仍有待阐明。 该研究发现来自四个冠状病毒属的nsp15均能显著抑制宿主蛋白合成，并诱导多聚腺苷酸结合蛋白PABPC1发生核滞留，且这一过程严格依赖其EndoU酶活性。Nsp15特异性结合病毒RNA、237种宿主RNA、809个宿主蛋白，其中宿主RNA编码的蛋白以及809个互作蛋白显著富集于核糖体生物发生、RNA加工和翻译调控等通路。这些发现揭示了nsp15靶向宿主RNA和蛋白，干扰宿主蛋白翻译过程。 以传染性支气管炎病毒（IBV）为模型，进一步解析nsp15在感染过程中的动态调控机制，发现野生型IBV凭借功能性nsp15有效控制病毒dsRNA积累，以不依赖PKR-eIF2α通路的方式抑制宿主蛋白翻译，同时维持PABPC1的胞质定位；EndoU活性缺陷突变株rIBV-nsp15-H238A则导致病毒dsRNA异常积累，激活PKR-eIF2α通路介导的翻译关闭，并引发PABPC1核转位，不利于病毒蛋白翻译；在PKR-eIF2α通路缺失条件下，野生型IBV仍保持翻译抑制能力，而突变株的抑制作用显著减弱。以上结果证实nsp15具有独立于PKR-eIF2α通路的翻译调控功能，且通过减少dsRNA的积累，帮助病毒规避了不利于其复制的PKR-eIF2α通路。 该研究创新性地揭示了nsp15在冠状病毒感染中的双重调控机制：一方面通过调控病毒dsRNA水平，避免激活对病毒蛋白翻译有害的PKR-eIF2α通路；另一方面通过靶向宿主RNA和蛋白质网络，特异性抑制宿主蛋白翻译系统。这些发现不仅阐明了nsp15介导的宿主翻译关闭这一保守机制，更为理解冠状病毒高效利用宿主资源的分子基础提供了重要理论依据。
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  • 《非结构性副粘病毒核衣壳蛋白尾部结构域通过调节转录酶活性调节病毒发病机制》
    • 来源专题：新发突发疾病（新型冠状病毒肺炎）
    • 编译者：张玢
    • 发布时间：2018-05-30
    • 除包裹单链RNA基因组的核衣壳（N）蛋白外，副粘病毒复制机构还包含病毒大（L）蛋白和磷蛋白（P蛋白）。副粘病毒N蛋白共有的是C-末端尾巴（Ntail）。结构紊乱的中央Ntail部分的病毒复制的机制作用和相关性是未知的。最初聚焦于麻疹病毒属的成员，一系列麻疹病毒（MeV）和犬瘟热病毒（CDV）N蛋白质在非结构化尾部中产生内部缺失。具有大截尾截短的N蛋白在单和多顺反子微复制子测定中保持生物活性并且支持重组病毒的有效复制。 Ntail突变体的生物活性扩展到源自高致病性尼帕病毒的N蛋白。为了探测Ntail截短对病毒发病机理的影响，在致死性CDV /白鼬病病毒疾病模型中分析了重组CDV。取决于Ntail截短的分子性质，重组病毒表现出不同的减毒阶段，从缓解临床症状到完全存活受感染的动物，这取决于Ntail截短的分子性质。用致病性CDV对存活动物进行再感染显示出针对致命挑战的有力保护。高度减毒的病毒在离体传代并从受感染的动物中恢复后是遗传稳定的。从机制上看，渐进的病毒减毒与感染细胞中逐步改变的病毒转录酶活性一致。这些结果将Ntail中心部分确定为病毒发病机制的决定因素，并为下一代副粘病毒疫苗设计的渐进病毒减毒工程建立新平台。
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