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《HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦可作为COVID-19类蛋白酶抑制剂》

  • 来源专题：新药创制
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2020-02-24

  • 研究者采用基于结构揭示分子相似序列的策略，利用分子相似性搜索并以类蛋白酶单体的晶体结构为目标蛋白进行分子对接，最后通过生成性深度学习方法来设计针对 2019 -nCoV 3C 类蛋白酶的新型药物抑制剂。研究者发现，6 种药物 Nelfinavir、Praziquantel、Pitavastatin、Perampanel、 Eszopiclone 和 Zopiclone 具有良好的 2019-nCoV 3C 类蛋白酶结合能力。 而动力学和生化分析选出的四种药物是 Prulifloxacin、Bictegravir、Nelfinavir 和 Tegobuvi；通过进一步结合同源建模、分子对接和结合自由能计算的计算研究，研究者选定治疗 HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦（Nelfinavir）为最有希望的 2019-nCoV 类蛋白酶抑制剂。

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    • 2023年11月10日，康奈尔大学等机构的研究人员在Science发表题为Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors的文章。 该研究报告冠状病毒疾病 Moonshot 的结果，这是一个完全开放的、众包的、结构化的药物发现活动，目标是严重急性唿吸综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)主要蛋白酶。 研究人员发现了一个非共价，非肽抑制剂支架具有铅样特性，是从目前的主要蛋白酶抑制剂分化。该研究的方法利用了众包、机器学习、 exascale 分子模拟以及高通量结构生物学和化学。研究人员生成了 SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构可塑性的详细图谱，多种化学型的广泛的结构-活性关系，以及丰富的生化活性数据。所有用于该运动的化合物设计(> 18,000种设计) ，晶体学数据(> 490种配体结合的 x 射线结构) ，测定数据(> 10,000次测量)和合成分子(> 2400种化合物)被迅速和公开地共享，为未来的抗冠状病毒药物发现创造了一个丰富的，开放的和知识产权无关的知识库。
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    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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