《放疗后抑制RNA合成会促进肿瘤细胞的死亡》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2022-12-01
  • RNA是生命起源的分子,已经被证明对修复人类遗传物质和防止可能导致癌症的突变十分重要。发表在Nature Communications上题为“CtIP-dependent nascent RNA expression flanking DNA breaks guides the

    choice of DNA repair pathway”的论文指出RNA或可作为开发治疗癌症的定制化策略的潜在靶点。RNA聚合酶,是以一条DNA链或RNA为模板,三磷酸核糖核苷为底物、通过磷酸二酯键而聚合的合成RNA的酶,因为在细胞内与基因DNA的遗传信息转录为RNA有关,所以也称转录酶,RNA聚合酶对于安全可靠地修复人类DNA的破裂至关重要。RNA的产生对健康细胞至关重要,对肿瘤细胞同样重要,因为肿瘤细胞也需要这种酶的更多活性才能不受控制地生长。该研究揭示,在导致DNA破裂的治疗(如放射治疗)后,抑制THZ1化合物和类似物的RNA合成,可大大增加肿瘤细胞对死亡的敏感性。该研究进一步提出,当被RNA-DNA杂交暂停时,切除因子CtIP与RNA聚合酶II相互作用并帮助其重新激活,共同促进染色体断裂的修复,以维持基因组的完整性。

相关报告
  • 《Cell | ITPRIPL1通过结合CD3ε阻碍T细胞激活并促进肿瘤入侵》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-18
    • 2024年4月12日,复旦大学生物医学研究院的许杰课题组在Cell上发表了题为ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion的文章,发现CD3的首个配体CD3L1(或 ITPRIPL1),并揭示CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。 免疫检查点阻断(ICB)的出现为临床肿瘤治疗带来深刻变革,但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳,因此寻找有效的免疫治疗新靶点已成为全球学者十分重视的关键问题。在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中,T细胞受体(TCR)-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用,并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法,包括TCR-T、CAR-T等药物。然而,关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。 许杰团队最初关注到CD3L1这个功能从未被研究过的基因,首先是因为CD3L1与PD-L1在肿瘤中的表达呈现互斥,且CD3L1在PD-1/PD-L1阻断缺乏响应的肿瘤中高表达。与PD-L1表达在免疫豁免器官胎盘类似,CD3L1在另一种免疫豁免器官睾丸中表现出特异性的高表达。作者通过单细胞测序发现CD3L1对T细胞的抑制作用,进一步观察到小鼠被敲除CD3L1后睾丸出现显著的自身免疫反应,且肿瘤细胞缺失CD3L1的表达后被T细胞有效地杀伤,这些结果提示CD3L1可能通过抑制T细胞维持睾丸的免疫豁免和肿瘤免疫逃逸。 作者发现CD3L1与CD3E存在直接的物理结合,并通过后者产生对T细胞的抑制作用。在分子机制层面,CD3L1与CD3ε受体结合后,能够导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域,这竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化,从而在T细胞激活的初始阶段即“信号1”阶段抑制T细胞的激活,这与既往已知的PD-1/PD-L1等免疫检查点通路作用在T细胞激活中后期即“信号2”不同。在既往对TCR/CD3受体复合物的研究中,通常认为仅TCR是受体,接受配体MHC的激活信号;而CD3因缺少天然配体而不被认为是受体,其工作方式仅是传递TCR的激活信号。本研究首次揭示了CD3天然配体的存在,这意味着TCR/CD3受体复合物的“主从关系”可能被改写,从以TCR为受体的“单极”调控方式,变为TCR和CD3都可以接受天然配体信号的“双极”工作方式。这个突破性的发现可能对肿瘤免疫药物的开发产生深远而积极的影响。 基于对CD3L1: CD3免疫检查点信号轴的发现,许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体,通过建立多个小鼠肿瘤模型,验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。为了进一步验证其治疗潜力,团队还将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中。鉴于PD-1抗体在宠物肿瘤治疗中取得的显著疗效,这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考,也为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供了新的思路。 目前,CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究(IND)许可,正处于I期临床研究阶段。CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者,可以先进行靶点表达检测评估。
  • 《Nature | 肥胖会诱导巨噬细胞上的 PD-1 抑制抗肿瘤免疫力》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-14
    • 2024年6月12日,范德堡大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity的文章。 肥胖是导致多种癌症进展和转移的主要风险因素,但在某些情况下却能提高生存率和对免疫检查点阻断疗法的反应,包括抗 PD-1,该疗法的靶点是 PD-1(由 PDCD1 编码),这是一种在免疫细胞上表达的抑制性受体。虽然肥胖会促进慢性炎症,但免疫系统在肥胖与癌症的关系和免疫疗法中的作用仍不清楚。研究表明,除 T 细胞外,巨噬细胞也能表达 PD-19。 该研究发现肥胖会选择性地诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)表达 PD-1。I 型炎症细胞因子和与肥胖有关的分子,包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子、瘦素、胰岛素和棕榈酸酯,以依赖于 mTORC1 和糖酵解的方式诱导巨噬细胞 PD-1 的表达。然后,PD-1 向 TAMs 提供负反馈,抑制糖酵解、吞噬和T细胞刺激潜能。相反,PD-1 阻断会增加巨噬细胞的糖酵解水平,这对 PD-1 抑制增强 TAM 表达 CD86、主要组织相容性复合体 I 和 II 分子以及激活 T细胞的能力至关重要。髓系特异性 PD-1 缺乏症减缓了肿瘤生长,增强了 TAM 糖酵解和抗原递呈能力,并导致 CD8+ T细胞活性增强,衰竭标志物水平降低。 这些研究结果表明,与肥胖相关的代谢信号和炎症线索会导致TAM诱导PD-1表达,进而驱动TAM特异性反馈机制,损害肿瘤免疫监视。这可能导致肥胖症患者患癌风险增加,但对PD-1免疫疗法的反应却有所改善。