《放疗后抑制RNA合成会促进肿瘤细胞的死亡》

  • 来源专题:新药创制
  • 编译者: 杜慧
  • 发布时间:2022-12-01
  • RNA是生命起源的分子,已经被证明对修复人类遗传物质和防止可能导致癌症的突变十分重要。发表在Nature Communications上题为“CtIP-dependent nascent RNA expression flanking DNA breaks guides the

    choice of DNA repair pathway”的论文指出RNA或可作为开发治疗癌症的定制化策略的潜在靶点。RNA聚合酶,是以一条DNA链或RNA为模板,三磷酸核糖核苷为底物、通过磷酸二酯键而聚合的合成RNA的酶,因为在细胞内与基因DNA的遗传信息转录为RNA有关,所以也称转录酶,RNA聚合酶对于安全可靠地修复人类DNA的破裂至关重要。RNA的产生对健康细胞至关重要,对肿瘤细胞同样重要,因为肿瘤细胞也需要这种酶的更多活性才能不受控制地生长。该研究揭示,在导致DNA破裂的治疗(如放射治疗)后,抑制THZ1化合物和类似物的RNA合成,可大大增加肿瘤细胞对死亡的敏感性。该研究进一步提出,当被RNA-DNA杂交暂停时,切除因子CtIP与RNA聚合酶II相互作用并帮助其重新激活,共同促进染色体断裂的修复,以维持基因组的完整性。

相关报告
  • 《Cell | ITPRIPL1通过结合CD3ε阻碍T细胞激活并促进肿瘤入侵》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-18
    • 2024年4月12日,复旦大学生物医学研究院的许杰课题组在Cell上发表了题为ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion的文章,发现CD3的首个配体CD3L1(或 ITPRIPL1),并揭示CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。 免疫检查点阻断(ICB)的出现为临床肿瘤治疗带来深刻变革,但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳,因此寻找有效的免疫治疗新靶点已成为全球学者十分重视的关键问题。在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中,T细胞受体(TCR)-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用,并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法,包括TCR-T、CAR-T等药物。然而,关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。 许杰团队最初关注到CD3L1这个功能从未被研究过的基因,首先是因为CD3L1与PD-L1在肿瘤中的表达呈现互斥,且CD3L1在PD-1/PD-L1阻断缺乏响应的肿瘤中高表达。与PD-L1表达在免疫豁免器官胎盘类似,CD3L1在另一种免疫豁免器官睾丸中表现出特异性的高表达。作者通过单细胞测序发现CD3L1对T细胞的抑制作用,进一步观察到小鼠被敲除CD3L1后睾丸出现显著的自身免疫反应,且肿瘤细胞缺失CD3L1的表达后被T细胞有效地杀伤,这些结果提示CD3L1可能通过抑制T细胞维持睾丸的免疫豁免和肿瘤免疫逃逸。 作者发现CD3L1与CD3E存在直接的物理结合,并通过后者产生对T细胞的抑制作用。在分子机制层面,CD3L1与CD3ε受体结合后,能够导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域,这竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化,从而在T细胞激活的初始阶段即“信号1”阶段抑制T细胞的激活,这与既往已知的PD-1/PD-L1等免疫检查点通路作用在T细胞激活中后期即“信号2”不同。在既往对TCR/CD3受体复合物的研究中,通常认为仅TCR是受体,接受配体MHC的激活信号;而CD3因缺少天然配体而不被认为是受体,其工作方式仅是传递TCR的激活信号。本研究首次揭示了CD3天然配体的存在,这意味着TCR/CD3受体复合物的“主从关系”可能被改写,从以TCR为受体的“单极”调控方式,变为TCR和CD3都可以接受天然配体信号的“双极”工作方式。这个突破性的发现可能对肿瘤免疫药物的开发产生深远而积极的影响。 基于对CD3L1: CD3免疫检查点信号轴的发现,许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体,通过建立多个小鼠肿瘤模型,验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。为了进一步验证其治疗潜力,团队还将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中。鉴于PD-1抗体在宠物肿瘤治疗中取得的显著疗效,这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考,也为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供了新的思路。 目前,CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究(IND)许可,正处于I期临床研究阶段。CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者,可以先进行靶点表达检测评估。
  • 《Science | 凋亡细胞类型决定胞葬后巨噬细胞功能分化》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-10
    • 2024年4月5日,德国汉堡大学- Eppendorf医学中心Lidia Bosurgi、Nicola Gagliani共同通讯在Science发表题为Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的文章,发现凋亡的细胞类型在决定胞葬巨噬细胞后续转录和功能反应方面发挥着关键作用,突出了炎症、组织修复和免疫耐受调节的新维度。 巨噬细胞是一种高度常见的细胞,在组织稳态和免疫调节中发挥着至关重要的作用。这些吞噬细胞不断清除其微环境中的各种垂死凋亡细胞,被称为胞葬作用。虽然清除凋亡细胞长期以来一直被认为是一种简单的“内务管理”功能,但新出现的证据表明,被吞噬的凋亡细胞的身份可以深刻影响巨噬细胞的激活和功能。研究人员证明,凋亡细胞来源的特定细胞谱系可以塑造巨噬细胞对2型细胞因子IL-4的反应。当骨髓来源的巨噬细胞在IL-4存在的情况下暴露于凋亡的中性粒细胞、T细胞或肝细胞时,会表现出不同的转录特征。吞噬凋亡中性粒细胞的巨噬细胞表现出组织重塑特征,其特征是与伤口愈合相关的基因如Arg1、Fn1和Chil3的上调。相反,对凋亡肝细胞的感知促进了免疫抑制或耐受表型,增加了Cebpa、Socs1和Cd274的表达。有趣的是,凋亡T细胞的摄取对巨噬细胞对IL-4的反应只有很微弱的影响。 为了了解潜在的机制,研究人员深入研究了不同凋亡细胞类型的特征。虽然所有凋亡细胞都表现出程序性细胞死亡的特征,如caspase激活和磷脂酰丝氨酸暴露,但它们的脂质组成不同。凋亡的中性粒细胞和胸腺细胞富含游离脂肪酸,而凋亡的肝细胞具有不同的脂质特征。重要的是,作者发现特异性吞噬受体(即AXL和MERTK)的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要,而对凋亡T细胞的摄取影响一般,但对凋亡肝细胞的吞噬却不重要。然后,研究人员使用曼氏血吸虫(S. mansoni)感染的小鼠模型在体内研究了这些发现的相关性,曼氏血吸虫是一种蠕虫寄生虫,可以诱导强大的2型免疫反应。来自受感染小鼠的肝髓系细胞的单细胞RNA测序揭示了不同的群体,这些群体富含与体外特定凋亡细胞类型的传感相关的基因特征。此外,以凋亡中性粒细胞和IL-4为条件的巨噬细胞的过继转移提高了感染小鼠结肠中寄生卵的清除率,突出了这一现象的潜在治疗意义。 重要的是,研究人员发现,在血吸虫感染期间,AXL和MERTK的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要,在较小程度上对T细胞的摄取也至关重要。骨髓细胞中缺乏这些吞噬受体的小鼠表现出寄生虫卵清除受损,肝损伤增加,血清中2型细胞因子如IL-5、IL-13和IL-10水平升高。这些发现表明,凋亡细胞和参与其摄取的特异性吞噬受体的身份可以显著影响巨噬细胞反应,从而影响宿主-病原体相互作用的结果。 总之,这项研究挑战了凋亡细胞是一个同质群体的概念,并强调了死亡细胞的细胞身份在形成巨噬细胞功能多样性中的重要性。研究人员证明,对不同凋亡细胞类型的感知可以在巨噬细胞中诱导特定的转录程序,且这是由选择性吞噬受体的参与驱动的。这些发现对我们理解巨噬细胞生物学和基于巨噬细胞的细胞疗法的潜在应用具有重要意义。