胰高血糖素样肽-1的心血管生物学

李永洁2

胰高血糖素样肽1，在肠内分泌细胞主要产生的，控制通过胰岛激素的分泌，胃肠运动，和食物摄取的调节葡萄糖代谢和能量平衡，使GLP-1受体的发展（GLP-1R）激动剂用于治疗糖尿病和肥胖症。 GLP-1也作用于免疫系统抑制炎症，和GLP-1R信号传导在多种组织的影响在健康和疾病的心血管功能。在这里，我们检查GLP-1和临床批准的GLP-1R激动剂如何啮合影响患心血管疾病的危险性的机制。我们讨论GLP-1R激动剂如何修改炎症，心血管生理学，病理生理学和在正常和糖尿病动物通过直接和间接的机制和审查人类研究说明联GLP-1R信令糖尿病心血管并发症的修改机制。风险和GLP-1R激动剂的好处最近的数据表明GLP-1R激动剂毫不逊色于心血管事件的高风险修改糖尿病患者预后的光被更新。

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发布时间: 2016-06-28

Dapagliflozin在2型糖尿病青少年中的药代动力学和药效学

李永洁2

试验目的是为了评估Dapagliflozin对于年龄10-17岁的2型糖尿病（T2DM）少年患者的安全性、药物动力学（PK）/药效学（PD）。患者被随机达帕格列净2.5,5或10mg的单剂量口服。个别患者的PK特性通过非房室方法得出的。尿葡萄糖排泄（UGE），空腹血糖（FPG）和易于吞咽的也评价。总共有24例，平均（范围）体重99.7（61.5-169.5）收到公斤dapagliflozin的。达帕格列净口服给药（平均时间最大血浆浓度~1.5 h）和全身暴露后迅速吸收，达帕格列净及其3-O-葡萄糖醛酸代谢物似乎与剂量成比例。平均24小时UGE以剂量相关的方式（52.8，62.4 89.0克的2.5，5和10毫克组，）增加了。平均空腹血糖浓度（分别为6.9，6.2和6.8毫摩尔/升2.5，5和10毫克组，）为第2天各剂量组低于他们在1天（9.5，8.5和8.2毫摩尔/升用药前2.5 ，5和10毫克组，分别）。六例（25％）经历了≥1不良事件（AE），然而，没有剂量相关模式。所有的不良事件仅发生一次，其中多数是强度较轻。几乎所有的患者（n = 23; 95.8％）报告了Dapagliflozin的片剂容易吞咽。Dapagliflozin的耐受性良好，在本儿童人群，没有显著安全性结果。 PK / PD特征相似的那些与2型糖尿病的成年人观察到的，从而支持这一假设相同达帕格列净剂量作为成人用可在未来的第三阶段儿科研究进行评估。

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发布时间: 2016-06-15

口服剂量调整的semaglutide与西格列汀治疗2型糖尿病的疗效和安全性

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口服semaglutide是第一种用于治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的口服制剂。我们的目的是比较口服semaglutide与西格列汀100 mg的灵活剂量调整的功效和安全性。 在这项为期52周，多中心，随机，开放标签的3a期试验中，我们从10个国家的81个地点招募了2型糖尿病患者。如果患者年龄在18岁或以上（韩国为19岁或以上），患有2型糖尿病（在筛查前诊断≥90天），HbA1c为7·5-9·5％（58-80 mmol /对于稳定的每日剂量的一种或两种口服降糖药（在筛选前90天或更长时间），并未得到充分控制。参与者通过使用交互式网络反应系统被随机分配（1：1），在筛选时通过背景降糖药物分层，口服semaglutide，灵活剂量调整为每日3,7或14 mg或西格列汀100 mg每天一次。为了接近临床实践中的治疗个体化，可以根据预先指定的HbA1c和耐受性标准调整口服semaglutide剂量。预先指定了两个与功效相关的估计：随机分配到治疗的参与者的治疗政策（无论治疗中止或使用救援药物）和试验产品（治疗和不使用救援药物）。主要终点是在第52周时HbA1c的实现率低于7％（53 mmol / mol），确证的次要疗效终点是体重从基线到第52周的变化。所有参与者至少接受过一次剂量的安全性评估研究药物。该试验在ClinicalTrials.gov，编号NCT02849080和欧洲临床试验数据库，EudraCT编号2015-005593-38中注册，并且正在进行开放标签扩展。 在2016年9月20日和2017年2月7日之间，评估了804名符合资格的患者，504名符合条件并随机分配到口服semaglutide（n = 253）或西他列汀（n = 251）。大多数参与者是男性（504人中有285人[57％]），平均年龄为57·4年（标准差9·9）。除西格列汀组的一名参与者外，所有参与者至少给予一剂他们分配的研究药物。从平均基线HbA1c为8.3％（SD 0·6％; 67 mmol / mol [SD 6·4]），口服semaglutide的患者HbA1c小于7％的比例高于西他列汀（治疗政策依据：58％[134个中的134个] vs 25％[238个中的60个];和试验产品估计：63％[196个中的123个]对28％[184个中的52个]）。口服semaglutide治疗HbA1c低于7％的几率明显好于西他列汀（治疗政策因素：优势比[OR] 4·40,95％CI 2·89-6·70，p <0.0001;和试验产品：5·54,3·54-8·68，p <0.0001）。口服semaglutide的平均体重从基线降至第52周的几率高于西格列汀（估计体重平均变化，治疗政策估计值：-2·6 kg [SE 0·3] vs -0.7 kg [SE 0] ·2]，估计治疗差异[ETD] -1·9 kg，95％CI -2·6~-1·2; p <0.0001;试验产品评价：-2.9 kg [SE 0·3 ] vs -0·8 kg [SE 0·3]，ETD -2·2 kg，-2·9至-1.5; p <0.0001）。口服semaglutide组253名参与者中有197名（78％）发生不良事件，而西他列汀组中有250名（69％）患者出现不良事件，恶心是口服semaglutide最常见的不良事件（53 [21％]）。在试验期间，西格列汀组发生了两例死亡。

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发布时间: 2019-06-19

2型糖尿病和肾病患者中，降低其VLDL-Apo B 100 蛋白合成率

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2型糖尿病和肾病患者中常常出现高甘油三酯血症，但是这个现象产生的原因依然是不清楚的。本研究的目的是研究2型糖尿病或者合并肾病和健康受试者的极低密度脂蛋白Apo B 100的动力学。受试者为男性，2型糖尿病合并肾病的患者9例，2型糖尿病不合并肾病的患者5例，健康受试者6例。2型糖尿病合并肾病的患者中，血浆甘油三酯（TG）（平均值±SD 2.2±0.8毫摩尔/升）、极低密度脂蛋白、载脂蛋白Apo B 100（17.4±10.4毫克/分升）的浓度、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B 100 pool（0.56± 0.29克）比的2型糖尿病无肾病的患者高。（TG，1.4±0.5毫摩尔/升; VLDL-载脂蛋白B 100，9.9±2.5毫克/分升; VLDL-载脂蛋白B 100 pool，0.36±0.09克）。这些指标与健康受试者相比有显著性差异。但是在2型糖尿病患者（无论是否有肾病），其Apo B 100合成率较低。结论得出2型糖尿病患者高甘油三酯血症不是由于肝的VLDL-Apo B 100合成过剩，而是由于消除能力过低。

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发布时间: 2015-11-17

美国女性循环催乳素浓度和2型糖尿病风险

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催乳素是一种多功能激素，在实验研究中涉及调节胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。然而，催乳素的循环浓度是否与2型糖尿病的风险相关仍然不确定。 我们分析了护士健康研究（NHS）和NHSII中循环催乳素浓度与2型糖尿病风险之间的前瞻性关系，并进行了长达22年的随访。在基线血液采集中，8615名无2型糖尿病和心血管疾病的女性（NHS 1989-1990; NHSII 1996-1999）和998名NHS女性的一部分在2000 - 2002年期间提供第二份血液样本，使用免疫测定法测量总血浆催乳素。使用Nb2生物测定法在2478名妇女的子集中测量基线生物活性催乳素。使用Cox回归估计HR。结果在156,140人年的随访期间共记录了699例2型糖尿病病例。总血浆催乳素水平与2型糖尿病风险呈负相关;比较最高四分位数的多变量HR为0.73（95％CI 0.55,0.95; ptrend = 0.02）。绝经状态和其他危险因素相似（关节> 0.70）。对性和生长激素，脂联素以及炎症和胰岛素标志物的额外调整没有显着改变结果。血浆生物活性催乳素与2型糖尿病风险的关联不显着强于总催乳素（HR比较极端四分位数，在2478名女性的子集??中为0.53对0.81，pdifference = 0.11）。总催乳素与2型糖尿病的反向关联在抽血后的前9年是显着的，但随时间线性减弱，而对于生物活性催乳素，反向关系在抽血后持续较长的随访时间。 随访9至10年内，正常高循环总催乳素浓度与2型糖尿病风险较低有关。我们的研究结果与实验证据一致，表明在健康女性中，生物学正常范围内的催乳素可能在2型糖尿病的发病机制中发挥保护作用。

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发布时间: 2018-11-19

去泛素化酶USP19调节脂肪生成并增强高脂肪饮食诱导的小鼠肥胖和葡萄糖耐受不良

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在该研究中，比较了WT和Usp19 - / - 小鼠的代谢表型。分离来自WT和Usp19 - / - 小鼠的腹股沟脂肪垫的基质血管组分（SVF）并在培养物中分化成脂肪细胞以评估它们的脂肪形成能力。给小鼠喂食高脂肪饮食（HFD）18周。评估身体组成，葡萄糖代谢和代谢变量。此外，在胰岛素注射后，在肌肉，肝脏和脂肪组织中分析信号传导活性。最后，分析了人脂肪组织中Usp19 mRNA和脂肪细胞功能基因表达的相关性。结果在脂肪形成分化后，来自Usp19 - / - 的SVF细胞不能积累脂质并且上调脂肪形成基因，这与来自WT小鼠的细胞不同。因此，与WT小鼠相比，发现Usp19 - / - 小鼠在整个寿命期间具有较小的脂肪垫并且具有较高的瘦体重百分比。当喂食HFD时，Usp19 - / - 小鼠比WT小鼠更耐葡萄糖，丙酮酸耐受和胰岛素敏感。此外，HFD喂养的Usp19 - / - 小鼠在肌肉和肝脏中具有增强的胰岛素信号传导，但在脂肪组织中没有。最后，人脂肪组织中USP19 mRNA的表达与腹部脂肪库中重要脂肪细胞基因的表达呈正相关，而非皮下脂肪库。 USP19是脂肪发育的重要调节因子。它在小鼠中的失活对多种组织产生影响，这可以防止高脂肪喂养的负面代谢作用。这些发现表明抑制USP19可能会导致肥胖和糖尿病的有害后果。

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发布时间: 2018-11-19

代谢机制性别差异的临床前研究指南

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在动物模型中，维持体内代谢平衡的相关生理系统表现出性别差异。研究人员经常使用雄性啮齿类动物作为模型，因为它们比雌性啮齿类动物能够更好的体现代谢疾病。因此，这种已知的性别差异，能够为了解导致不同性别之间代谢性疾病患病率差异的原因提供信息，然而，雌性动物模型却没有得到准确的运用。美国国家卫生研究院（NIH）要求这些缺乏在性别差异研究中使用的模型系统和实验范例方面的专业知识的研究人员和同行评审人员将性别视为临床前研究中的一个生物学变量。在此我们讨论了使用动物模型和细胞研究体内代谢平衡和疾病的性别差异机制时的实验设计和理解。还强调了目前在研究工具和看法上的局限性，这种局限性威胁了基础动物研究中性别差异的研究进展。

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发布时间: 2017-06-12

产妇的血糖和脂酸动力学

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这项研究的目标是1）描述产妇血糖和血脂动力学和2）妊娠后期审查与婴儿出生体重肥胖妇女孕前2型糖尿病的关系。采用基础状态时稳定同位素示踪法和质谱，产妇血糖和血脂的动力学率三组进行比较：瘦的女性没有糖尿病（N = 25），肥胖女性没有糖尿病（OB，N = 26）和肥胖女性孕前2型糖尿病（OB + DM，N = 28;总N = 79）。高胰岛素血症期间血糖和血脂动力学受试者（N = 56）的一个子集进行了测定。检查两个条件和婴儿出生体重在产妇的血糖和血脂动力学之间的关系。产妇内源性葡萄糖生产（EGP）率为高胰岛素血症期间OB + DM比OB高和精益。在50％的棕榈镭抑制（IC50）用于抑制棕榈酸与胰岛素血症产妇胰岛素值在OB + DM比OB和精益更高。高胰岛素血症期间每单位胰岛素和血浆游离脂肪酸浓度产妇EGP最强烈的预测婴儿出生体重。我们的研究结果表明产妇脂肪酸和葡萄糖动力学妊娠后期改变，可能表明在肥胖妇女孕前具有较高的糖尿病出生体重的机制。

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发布时间: 2016-03-30

蛋白激酶STK25在小鼠中的过表达加剧骨骼肌中的脂肪异位沉积、线粒体功能紊乱和胰岛素耐受性

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了解骨骼肌中控制脂质异位沉积和胰岛素响应性的分子网络是开发治疗2型糖尿病新策略的关键。最近我们认定丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶25（STK25）是肝脏脂肪变性、肝脏脂质代谢和全身葡萄糖和胰岛素稳态调节的关键。本文中，我们评估了STK25在控制骨骼肌中脂肪异位储存和胰岛素响应性中的作用。 通过组织学检查研究骨骼肌形态，分别用跑步机跑步和正常血糖高胰岛素钳夹评价运动性能和胰岛素敏感性，并体外分析Stk25转基因和野生型小鼠高脂饮食后的脂肪代谢。同时研究STK25过表达的啮齿动物成肌细胞中的脂质沉积和线粒体功能。在高脂饮食的Stk25转基因和野生型小鼠的骨骼肌中进行磷酸蛋白组学总体定量，以识别STK25作用的下游产物。 我们发现STK25过表达的高脂饮食转基因小鼠肌内脂质沉积增多，骨骼肌线粒体功能和肌节超微结构受损，并诱导肌束膜和肌内膜纤维化，从而降低运动耐力和肌肉胰岛素敏感性。此外，我们观察到STK25过表达的啮齿动物成肌细胞中脂质沉积增加和线粒体功能受损，证明细胞内的STK25的作用是自发性的。总体磷酸蛋白组学分析揭示了存在于Stk25转基因与野生小鼠肌肉线粒体和肌节收缩元素中的不同靶标蛋白的总丰度和磷酸化状态的改变，为观察到的表型提供可能的分子机制。 因此，STK25是骨骼肌中脂质储存，线粒体能量和胰岛素作用之间复杂相互作用的新调节剂，这提示了 STK25拮抗剂用于2型糖尿病治疗的潜力。

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发布时间: 2017-03-21

患有糖尿病和急性冠状动脉综合征的患者中补充氧气

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在急性冠状动脉综合征患者的初始治疗中，氧补充一直是一个基石。而共识缺氧患者存在氧气补充,补充氧气也被经常使用在那些出现急性心肌梗塞(MI)与正常氧饱和度基于基本原理,氧气疗法可以改善缺血性心肌供氧,从而减少梗塞大小和并发症。事实上,报告补充氧气来缓解心绞痛是早在1900年描述。这些报告是紧随其后的是小型研究表明氧气补充在急性心肌梗死中获益,但这些研究都限于缺乏随机化和选取终点确定。尽管如此，辅助供氧还是被纳入了常规临床实践中，2007年心脏病学实践指南就证明了这一点，该指南建议所有急性冠状动脉综合征患者在发病后6小时内进行常规供氧。而救护人员中，98%的被调查者报告使用氧气补充治疗疑似心肌梗死，55%认为氧气降低了死亡风险。但依然存在争论。

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发布时间: 2019-12-13