《蛋白激酶STK25在小鼠中的过表达加剧骨骼肌中的脂肪异位沉积、线粒体功能紊乱和胰岛素耐受性》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2017-03-21
  • 了解骨骼肌中控制脂质异位沉积和胰岛素响应性的分子网络是开发治疗2型糖尿病新策略的关键。最近我们认定丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶25(STK25)是肝脏脂肪变性、肝脏脂质代谢和全身葡萄糖和胰岛素稳态调节的关键。本文中,我们评估了STK25在控制骨骼肌中脂肪异位储存和胰岛素响应性中的作用。

    通过组织学检查研究骨骼肌形态,分别用跑步机跑步和正常血糖高胰岛素钳夹评价运动性能和胰岛素敏感性,并体外分析Stk25转基因和野生型小鼠高脂饮食后的脂肪代谢。同时研究STK25过表达的啮齿动物成肌细胞中的脂质沉积和线粒体功能。在高脂饮食的Stk25转基因和野生型小鼠的骨骼肌中进行磷酸蛋白组学总体定量,以识别STK25作用的下游产物。

    我们发现STK25过表达的高脂饮食转基因小鼠肌内脂质沉积增多,骨骼肌线粒体功能和肌节超微结构受损,并诱导肌束膜和肌内膜纤维化,从而降低运动耐力和肌肉胰岛素敏感性。此外,我们观察到STK25过表达的啮齿动物成肌细胞中脂质沉积增加和线粒体功能受损,证明细胞内的STK25的作用是自发性的。总体磷酸蛋白组学分析揭示了存在于Stk25转基因与野生小鼠肌肉线粒体和肌节收缩元素中的不同靶标蛋白的总丰度和磷酸化状态的改变,为观察到的表型提供可能的分子机制。

    因此,STK25是骨骼肌中脂质储存,线粒体能量和胰岛素作用之间复杂相互作用的新调节剂,这提示了 STK25拮抗剂用于2型糖尿病治疗的潜力。

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    • 编译者:李永洁2
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