《GLP-1受体激动剂albiglutide的疗效和安全》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2016-01-18
  • 本研究评估albiglutide作为单药治疗的疗效和安全性。在这个安慰剂对照研究中,309名患者(年龄≥18岁),2型糖尿病患者以接收每周一次albiglutide 30毫克( N = 102)或50毫克(N = 102)或安慰剂(N = 105)。此临床试验为双盲试验。主要疗效终点是52周时糖化血红蛋白的变化较基线的变化值。试验结果表明,52周,albiglutide 30毫克和50毫克均优于安慰剂,其糖化血红蛋白较基线下降。安慰剂与albiglutide 30毫克组别的差异为-0.84%(95%CI为-1.11%,-0.58%,P <0.0001),安慰剂组与albiglutide 50毫克组别的差异为-1.04%(-1.31%,-0.77%,P <0.0001)。albiglutide(30毫克:17.8%; 50毫克:22.2%)比安慰剂(9.9%)注射部位不良反应报道更频繁。其他常见的副作用包括恶心,腹泻,呕吐和低血糖;这些发生率分别为各治疗组大致相似。Albiglutide作为单一疗法以及显著降低HbA1c水平,并没有引起体重增加,并具有良好的胃肠道耐受和低血糖发生率较低。

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    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2019-06-19
    • 口服semaglutide是第一种用于治疗2型糖尿病的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的口服制剂。我们的目的是比较口服semaglutide与西格列汀100 mg的灵活剂量调整的功效和安全性。 在这项为期52周,多中心,随机,开放标签的3a期试验中,我们从10个国家的81个地点招募了2型糖尿病患者。如果患者年龄在18岁或以上(韩国为19岁或以上),患有2型糖尿病(在筛查前诊断≥90天),HbA1c为7·5-9·5%(58-80 mmol /对于稳定的每日剂量的一种或两种口服降糖药(在筛选前90天或更长时间),并未得到充分控制。参与者通过使用交互式网络反应系统被随机分配(1:1),在筛选时通过背景降糖药物分层,口服semaglutide,灵活剂量调整为每日3,7或14 mg或西格列汀100 mg每天一次。为了接近临床实践中的治疗个体化,可以根据预先指定的HbA1c和耐受性标准调整口服semaglutide剂量。预先指定了两个与功效相关的估计:随机分配到治疗的参与者的治疗政策(无论治疗中止或使用救援药物)和试验产品(治疗和不使用救援药物)。主要终点是在第52周时HbA1c的实现率低于7%(53 mmol / mol),确证的次要疗效终点是体重从基线到第52周的变化。所有参与者至少接受过一次剂量的安全性评估研究药物。该试验在ClinicalTrials.gov,编号NCT02849080和欧洲临床试验数据库,EudraCT编号2015-005593-38中注册,并且正在进行开放标签扩展。 在2016年9月20日和2017年2月7日之间,评估了804名符合资格的患者,504名符合条件并随机分配到口服semaglutide(n = 253)或西他列汀(n = 251)。大多数参与者是男性(504人中有285人[57%]),平均年龄为57·4年(标准差9·9)。除西格列汀组的一名参与者外,所有参与者至少给予一剂他们分配的研究药物。从平均基线HbA1c为8.3%(SD 0·6%; 67 mmol / mol [SD 6·4]),口服semaglutide的患者HbA1c小于7%的比例高于西他列汀(治疗政策依据:58%[134个中的134个] vs 25%[238个中的60个];和试验产品估计:63%[196个中的123个]对28%[184个中的52个])。口服semaglutide治疗HbA1c低于7%的几率明显好于西他列汀(治疗政策因素:优势比[OR] 4·40,95%CI 2·89-6·70,p <0.0001;和试验产品:5·54,3·54-8·68,p <0.0001)。口服semaglutide的平均体重从基线降至第52周的几率高于西格列汀(估计体重平均变化,治疗政策估计值:-2·6 kg [SE 0·3] vs -0.7 kg [SE 0] ·2],估计治疗差异[ETD] -1·9 kg,95%CI -2·6~-1·2; p <0.0001;试验产品评价:-2.9 kg [SE 0·3 ] vs -0·8 kg [SE 0·3],ETD -2·2 kg,-2·9至-1.5; p <0.0001)。口服semaglutide组253名参与者中有197名(78%)发生不良事件,而西他列汀组中有250名(69%)患者出现不良事件,恶心是口服semaglutide最常见的不良事件(53 [21%])。在试验期间,西格列汀组发生了两例死亡。
  • 《Cell | TAAR1的结构和信号机制使优先激动剂设计成为可能》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-11-16
    • 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/_et8lOp6hEA005ZrRrp58Q 2023年11月13日,山东大学孙金鹏教授团队、杨帆教授团队,联合四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队在Cell在线发表了题为Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design的研究论文。 该研究主要发现包括: 1、明确了多种内源性胺类代谢物(endogenous amine-containing metabolites, EAM)激活TAAR1下游信号的通路多样性及其在精神分裂症中的作用。 2、解析了EAM和临床三期药物SEP激活m/hTAAR1-Gs/Gq的分子机制。 3、阐明了TAAR1偶联Gs和Gq两种不同信号通路的关键氨基酸和信号传递途径。 4、开发了靶向TAAR1的Gs偶联、Gq偶联以及Gs/Gq双偶联的高亲和力激动剂,并验证了其缓解精神分裂症的作用。 总之,该研究应用基于结构的虚拟筛选和候选化合物设计,开发出一种有效的TAAR1双激动剂,在MK -801诱导的精神分裂症样小鼠模型中表现出治疗潜力,为靶向TAAR1开发抗精神疾病药物先导化合物提供了线索。