胃肠道不良反应发生在20-30％的二甲双胍治疗2型糖尿病患者中，导致5-10％的患者过早停药。胃肠道不耐受可能反映肠道中局部高浓度的二甲双胍。我们假设通过质膜单胺转运蛋白（PMAT）和有机阳离子转运蛋白1（OCT1）减少二甲双胍的转运可能增加严重胃肠道不良反应的风险。
该研究包括来自IMI DIRECT（Innovative Medicines Initiative：DIabetes REsearCh on patient Stratification）联盟的286名严重二甲双胍不耐受和1,128名耐二甲双胍的个体。我们评估了患者特征，伴随药物以及SLC29A4和SLC22A1基因突变负担与不耐受几率的关系。
女性（P <0.001）和老年人（P <0.001）更容易发生二甲双胍不耐受。同时使用转运蛋白抑制药物增加了不耐受的几率（优势比[OR] 1.72，P <0.001）。在调整的逻辑回归模型中，rs3889348（SLC29A4）的G等位基因与胃肠不耐受相关（OR 1.34，P = 0.005）。 rs3889348是肠道组织中SLC29A4的顶部顺式表达数量性状基因座，其中G等位基因的载体具有降低的表达。用转运蛋白抑制药物处理的G等位基因的纯合携带者与不携带G等位基因且未用抑制药物治疗的携带者相比，不耐受的几率高出三倍以上（OR 3.23，P <0.001）。使用源自rs3889348和SLC22A1变异体的遗传风险评分发现，与携带3个或更多风险等位基因的个体相比，不耐受的几率是两倍（OR 2.15，P = 0.01）。这些结果表明，肠道二甲双胍转运蛋白和伴随药物在二甲双胍的胃肠道不良反应中起重要作用。
