《由线粒体融合蛋白1介导的线粒体动力学是POMC神经元葡萄糖感应和胰岛素释放控制所必需的》

  • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者: 李永洁2
  • 发布时间:2017-06-14
  • 阿黑皮素原(POMC)神经元是与能量平衡和葡萄糖代谢控制相关的营养成分有效性的关键传感器。然而,POMC神经元营养成分检测的准确机制尚未完全清楚。我们发现在POMC神经元中,由线粒体融合蛋白-1(MFN1)介导的线粒体动力学通过全身葡萄糖代谢与营养成分感应器相连。POMC神经元MFN1缺失的小鼠在快速喂养的过渡期间表现出线粒体结构重塑功能缺陷以及下丘脑基因表达程序减弱。POMC神经元线粒体适应能力的缺失双向改变了对葡萄糖的感应,导致胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷而引起葡萄糖稳态异常。小鼠POMC神经元中缺乏MFN1表现为下丘脑线粒体氧流量增加以及生成活性氧基团。抗氧化剂在中枢的传递能够使表型正常化。总的来说,我们的数据表明,POMC神经元中的MFN1介导的线粒体动力学是内在的营养感受器,同时揭示了神经元子集和胰岛素释放之间的尚未被识别的关联。

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  • 《Cell | 揭开线粒体质量控制及线粒体DNA水平调控新机制》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-15
    • 2024年6月7日,剑桥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为MTFP1 controls mitochondrial fusion to regulate inner membrane quality control and maintain mtDNA levels 的研究论文。 线粒体形成一个动态且相互连接的网络,会发生分裂(fission)和融合(fusion)事件。这种平衡的形态转换,从分裂的线粒体到相互连接的线粒体,不仅有助于确保线粒体功能,还可以通过适应细胞代谢状态来响应细胞需求,调整网络。精细调控线粒体动态对于维持线粒体DNA(mtDNA)水平和进行线粒体质量控制都是必需的。线粒体分裂将受损的线粒体区域分割成小线粒体(small mitochondria),以便通过细胞自噬进行降解。根据损伤的来源和严重程度,分裂的线粒体还可能与健康的线粒体重新融合,以减轻功能障碍。然而,如果损伤已不可逆转,那些小线粒体就需要被排除出网络以进行降解。 之前有研究显示,这些有缺陷的线粒体区域的分裂发生在线粒体的外周,但目前尚不清楚是否存在专门的线粒体内膜(IMM)质量控制机制,此外,在通过外周分裂分离前后,改变的IMM亚结构域是如何从健康的和融合的网络中分离和排除的,也仍不清楚。线粒体分裂蛋白1(MTFP1)是一种线粒体内膜(IMM)膜蛋白,此前被认为是作用于1DRP1上游的促分裂因子,将分裂过程与驱动细胞命运决定的多种关键同路耦合在一起,例如mTORC1激活、细胞死亡、癌症进展和线粒体生物能。然而,MTFP1如何调控线粒体形态的机制尚不明确。 在这项最新研究中,研究团队证明了MTFP1负调控线粒体内膜(IMM)融合,此外,通过调控MTFP1水平来操纵线粒体融合从而调控mtDNA拷贝数。在机制上,MTFP1抑制线粒体融合,以分离和排除受损的线粒体内膜亚结构域,并将其从网络中排除出去。随后,外周分裂确保将它们分离成小的MTFP1富集的线粒体(small MTFP1-enriched mitochondria,SMEM),这些小线粒体以通过细胞自噬被分解。值得注意的是,MTFP1依赖的线粒体内膜质量控制对于维持基本的类核(nucleoid)循环和维持细胞中线粒体适当的mtDNA水平至关重要。 研究团队表示,接下来的目标是阐明MTFP1介导的线粒体内膜质量控制是否调控某些致病线粒体DNA(mtDNA)突变的排除和降解。