1. 南非夸祖鲁-纳塔尔地区广泛耐药结核病传播的空间格局

蒋君

背景 传播正在推动全球耐药性结核病（TB）流行；近四分之三的耐药结核病病例可归因于传播。疾病发生率的地理模式与可能的传输链路信息相结合，可以定义传输的空间尺度，并产生关于驱动传输模式的因素假设。 方法 我们将全基因组测序数据与全球定位系统的坐标相结合，共有来自南非夸祖鲁-纳塔尔的从2011年到2014年被诊断出来的344名广泛抗药性（XDR）结核病参与者。我们的目的是确定是否存在基因组相关（差异≤5个单核苷酸多态性）病例，从而表明当地社区环境在传播中起作用。 结果 182位研究基因组相关参与者，包括1084个病例对。病例对家庭的中位数距离为108公里（四分位距离，64-162公里）。与区内相比，区域间的链接占基因组链接的大多数（912/1084 [84％]）。一半（526 [49％]）基因组链接涉及来自夸祖鲁-纳塔尔省城市中心德班的案例。 结论 与德班之间的高比例区域间联系对全省广泛耐药结核病传播提供了可能的驱动因素，包括城乡迁移。进一步的研究应侧重于确定这些驱动因素对夸祖鲁-纳塔尔省广泛耐药结核病传播的贡献，为制定有针对性的策略以遏制抗药性结核病流行提供信息。

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发布时间: 2018-07-24

2. Xpert MTB / RIF法直接检测涂片阴性肺外样本中结核分枝杆菌复合物的评价

蒋君

结核分枝杆菌复合物（MTUBC）在临床样本中的快速检测对于成功治疗至关重要。已经开发了诸如实时PCR的新技术以便于快速诊断，但是由于这些样品中的细菌负荷低，因此其在肺外标本中的敏感性较低。最近开发了新一代试验以试图克服这种限制。本研究的目的是分析Xpert MTB / RIF Ultra（GX-Ultra）检测对108例MTUBC培养阳性的涂片阴性肺外标本中MTUBC DNA的有效性。此外，测试40个肺外培养阴性样品和20个非结核分枝杆菌样品以评估该试验的特异性。所有样品均于1999年5月至2017年5月间收集。GX-Ultra在82例肺外标本中检测到MTUBC的DNA，其MTUBC培养阳性（75.9％敏感性，95％置信区间[CI]：66.6％至83.4％）。对于MTUBC培养阴性的所有临床标本和具有非结核分枝杆菌的样品（100％特异性），该测定均为阴性。此外，两个（1.8％）样本呈现与利福平耐药性相关的突变。淋巴结（94.1％）和非无菌液（93.7％）样本的敏感性最高，其次是组织标本（86.6％）、粪便标本（80％）、脓肿抽吸物（64.7％）和无菌液体（60.5％）。胸膜液是用于检测MTUBC DNA的最佳样品之一，在10/21（47.6％）的病例中GX-Ultra为阳性。总之，GX-Ultra在标本中表现出优良的特异性和高灵敏度，使其成为快速诊断肺外结核的有用工具。

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发布时间: 2018-09-03

3. 改善异烟肼耐药结核病检测和治疗对耐多药结核病患病率的影响：一项模型研究

蒋君

介绍 耐异烟肼、利福平易感肺结核（INHR-TB）是全球最常见的耐药结核病形式。采用标准一线疗法治疗INHR-TB与多药耐药结核病（MDR-TB）的高发病率相关。我们模拟了INHR-TB检测和适当治疗对MDR-TB患病率的潜在影响。 方法 开发了决策分析模型，以比较三种不同的TB检测策略（AFB涂片，Xpert MTB / RIF和线性探针分析（LPA）），并结合适当的治疗。评估的人群是具有全球代表性的新诊断、药物敏感（88.6％），异烟肼耐药（7.3％）和多药耐药（4.1％）肺结核患者。我们的主要结果是通过首次尝试诊断和治疗后在2年内患有耐多药结核病患者的比例。次要结果是：1)检测到结核病患者患MDR-TB的比例，2）初次尝试诊断和治疗后死亡的患者比例。 结果 在初步尝试诊断和治疗后，与Xpert（1.84％; 95％UR 1.82-1.85）和AFB涂片（3.21％; 95％UR 3.19-3.26）相比，LPA结合适当的INHR-TB治疗导致较低比例的MDR-TB流行（1.61％; 95％UR 1.61-1.65）。与Xpert（0.67％; 95％UR 0.65-0.67）和AFB涂片（0.68％; 95％UR 0.67-0.69）相比，LPA在检测到TB的患者中获得的MDR-TB病例较少（0.35％; 95％UR 0.34-0.35）。）。在所有策略中，获得性耐多药结核病的大部分来自INHR-TB的治疗。与LPA（2.93％; 95％UR 2.91-2.94）和AFB涂片（3.21％; 95％UR 3.19-3.23）相比，基于Xpert的策略导致死亡比例较低（2.89％; 95％UR 2.87-2.90）。 结论 与Xpert MTB / RIF策略相比，使用LPA对INHR-TB进行准确诊断和定制治疗导致获得性MDR-TB相对减少近50％。继续依赖忽视INHR-TB的诊断和治疗方案可能会导致MDR-TB的进一步产生。

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发布时间: 2019-01-29

4. 荷兰诊断为潜伏性结核感染人群进展为结核病的相关危险因素研究

李阳

在结核低发国家推荐对高危人群的潜伏结核感染（LTBI）状况进行诊断和预防性治疗以达到消除结核的目标。基于此，来自KNCV结核病基金会、荷兰国家公共卫生及环境研究院传染病控制中心以及阿姆斯特丹全球健康与发展研究院等机构的研究人员以2005至2013年间通报的潜伏结核感染人群为样本，对其结核病发生率和相关危险因素进行了分析，其相关成果于2016年10月6日发表在European Respiratory Journal上。 研究依据对目标人群的筛查以及预防性治疗开始和完成时间进行了分层分析，发现： 1. 对于与结核病患者有过接触史的LTBI人群而言，其完成、终止及未接受预防性治疗的结核发生率分别为187/100000人年、436/100000人年及355/100000人年，而对于其他目标人群而言，其完成、终止及未接受预防性治疗的结核发生率分别为63/100000人年、96/100000人年及110/100000人年； 2. 与结核病患者有过接触史的LTBI人群结核发生率是其他目标人群的3.1倍（95%可信区间为2.0-4.9）； 3. 两类人群的结核发生率均于LTBI诊断后第一年达到最高值； 4. 影响与结核病患者有过接触史的LTBI人群发生结核的独立危险因素为年龄小于5岁且在28天内停止预防性治疗（与未接受预防性治疗者相比）； 5. 对于其他目标人群而言，在国外出生是与结核发生唯一相关的危险因素。 综上所述，在荷兰LTBI管理过程中，与结核病患者有过接触史的LTBI人群接受预防性治疗的流行病学效果最好，而其他目标人群接受预防性治疗的流行病学效果则有限。

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发布时间: 2017-04-07

5. 结核分枝杆菌北京基因型亚型的流行及与耐药性的关系研究

李阳

分子流行病学研究证实，受环境和宿主双重因素的影响，全球不同区域流行的主要结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）)菌株基因型并不相同。在已发现的各种基因型中，北京基因型在全球传播的速度最快，分布也最为广泛。在我国不同地区北京基因型菌株占临床分离菌株的50%-90%。北京基因型Mtb菌株最显著的特点为基因组中差异区域RD207片段及RD105片段的缺失，且在进化过程中还会出现RDl81、RDl42和RDl50等片段的缺失。此外，IS6110插入序列的转位是北京基因型菌株的另一种进化机制。基于此，来自天津市疾病预防控制中心的研究人员通过分析Mtb北京基因型基因组NTF（noise transfer function）区插入序列IS6110，旨在揭示北京基因型在进化过程中所形成的古代株和现代株Mtb2个亚型在天津市人群中的流行情况及其与耐药表型之间的关系，其相关成果发表于《中国防痨杂志》2015年第37卷第9期。 研究人员以天津市结核病参比实验室于2012年1月至2014年2月收集的从天津市结核病患者痰标本中分离培养的816例Mtb临床分离株为分析样本，采用PCR试验分析菌株基因组中差异区域（Region of difference,RD）RD207和RD105片段是否有缺失，以鉴定是否为北京基因型；通过检测北京基因型菌株基因组NTF区中IS6110插入序列的数目，了解北京基因型菌株中古代株和现代株所占的比例，并进一步分析这两种亚型与菌株耐药表型之间的关系。其中计数资料采用卡方检验进行分析，并以P＜0.05为差异有统计学意义。 研究发现，在所分析的816例临床分离株中，764株（93.63％）为北京基因型菌株，其中110株（14.40％）为古代株，654株（85.60％）为现代株，现代株中仅有1株为北京基因型W株；药敏试验显示在古代株和现代株中，异烟肼耐药菌株分别占26.36％（29/110）和10.70％（70/654）（x2=20.47，P＜0.01），利福平耐药菌株分别占14.55％（16/110）和6.57％（43/654）（x2=8.40，P＜0.01），乙胺丁醇耐药菌株分别占8.18％（9/110）和3.21％（21/654）（x2=6.17，P＜0.05）。此外，MDR-TB患者中古代株和现代株分别占13.64％（15/110）和4.74％（31/654）（x2=13.17，P＜0.01）。 综上所述，作为北京基因型Mtb的高流行地区，天津以现代株的流行为主，但现代株的一个重要分支—W型菌株并不是主要的流行株；北京基因型Mtb古代菌株与耐利福平、异烟肼等多种抗结核药物具有显著的相关性，且在耐多药菌株中古代菌株比例要显著高于现代菌株，表明古代株与耐药结核病的关系更为密切，进而提示在天津市对抗结核药物产生耐药并不是导致北京基因型在人群中广泛传播的主要原因。

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发布时间: 2016-05-04

6. 全国14岁以下儿童肺结核疫情特征分析

李阳

当前，我国已开展5次全国结核病流行病学抽样调查（简称“流调”），其中1979、1990、2000年流调对儿童Mtb感染率和患病率进行了调查，而2010年则未对儿童结核病进行调查。儿童结核病疫情变化对制定我国儿童结核病防治策略具有十分重要的作用，为此，来自中国CDC结核病预防控制中心及结核病防治临床中心的研究人员通过对全国传染病疫情报告系统和结核病登记系统进行统计分析来揭示全国14岁以下儿童肺结核的疫情特征及变化趋势，旨在为国家儿童结核病控制策略的制定提供依据，其相关成果发表于《中国防痨杂志》2014年第36卷第12期。 研究以1979、1990、2000年3次流调中0至14岁儿童结核菌素试验者和肺结核患者为分析样本来分析全国儿童的Mtb感染率和患病率；以2001至2010年全国传染病报告系统中报告的0至14岁儿童肺结核患者为分析样本来分析儿童肺结核报告发病率的变化特征；具体指标包括儿童Mtb感染率、儿童肺结核患病率、儿童涂阳肺结核患病率、儿童肺结核报告发病率以及儿童初治涂阳肺结核登记管理数；采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学处理和分析。 结果显示，1979年流调全国0至14岁儿童Mtb感染率为8.8％、肺结核患病率为247.1/10万、涂阳肺结核患病率为7.5/10万，2000年则分别为9.0％、91.8/10万和6.7/10万，21年问0至14岁儿童Mtb感染率略有增加，而患病率和涂阳患病率则分别下降了62.0%和10.7％；全国0至14岁儿童肺结核报告发病率由2001年的9.3/10万（26563/284527594）降至2010年的4.0/10万（9751/246550376）；儿童不同年龄组肺结核报告发病率中，2001年以0至4岁年龄组最高，为11.6/10万（7995/68978374），2010年以10至14岁年龄组最高，为7.3/10万（5932/81 639656）。此外，儿童肺结核报告发病例数占全人群肺结核报告发病例数的比例逐年下降，由2001年的4.7％（26563/570527）降至2010年的1.0%（9751/991350）。 由于我国2010年的流调中没有儿童疫情数据，为我国儿童结核病疾病负担的估算带来一定难度，因而后续还需要开展相关研究，对儿童结核病的疫情做进一步地估算。

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发布时间: 2016-05-04

7. 抗结核药物的血药浓度及其对结核病治疗效果的影响

李阳

结核病治疗药物监测仍然存在争议。基于此，来自韩国盆唐首尔大学医院的研究人员合作评估了抗结核药物血药浓度与其临床疗效之间的关系，其相关成果于2015年10月12日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究人员以2006年3月至2013年4月间收治的结核病患者为分析样本，评估了他们体内的一线抗结核药物血药浓度，具体为在服药两小时后采集患者的静脉血，并使用高效液相色谱-串联质谱法对其进行分析。之后回顾性分析相关数据，并测定血药浓度与其临床疗效之间的关系。 研究显示，在413名患者中，异烟肼（INH）、利福平（RMP）、乙胺丁醇（EMB）及吡嗪酰胺（PZA）低血药浓度的发生率分别为59.3%、27.8%、12.8%和8.0%；异烟肼低血药浓度组中有结核治疗史的患者比例要高于异烟肼血药浓度正常组（19.2% vs 11.0%；P =0.026），且前者出现耐药菌株的比例也同样要高于后者（17.6% vs 8.8%；P =0.049）。然而，INH、RMP、EMB及PZA的低血药浓度与治疗效果之间无相关关系。此外，INH低血药浓度倾向于和2个月血培养阳性之间存在一定的相关关系，但是多因素分析显示两者在统计学层面无显著的相关性（P =0.072）；17名患者（4.1%）出现症状复发状况，但异烟肼低血药浓度组与异烟肼血药浓度正常组患者复发率间的差异无统计学意义。 研究表明，INH低血药浓度对病情复发及获得性耐药的产生均有一定的影响，然而INH血药浓度与治疗效果及病情复发率之间均无直接的相关关系。在之后的前瞻性研究中还需进一步评估治疗药物监测（TDM）的应用状况及实用性。

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发布时间: 2016-03-03

8. 结核杆菌对HIV感染患者受损宿主免疫的适应

李阳

目前尚不清楚免疫抑制能否影响体内结核杆菌的生理状态，因此来自科罗拉多大学丹佛分校、比利时热带医学研究所以及加州大学旧金山分校等的研究人员通过比较合并与未合并HIV感染的结核患者痰液中的结核杆菌及人转录因子，评估了宿主免疫对体内结核杆菌的影响作用，其相关成果于2016年8月17日发表在The Journal of Infectious Diseases上。 研究采集65名抗酸杆菌涂片阳性的冈比亚及乌干达结核患者在接受治疗前的痰液，通过qRT-PCR对2179个结核杆菌基因及234个人免疫基因的表达进行量化分析，并总结各基因在关键功能类别下的显著上升或下降。 结果显示，在65名结核患者中，有24人合并HIV感染；合并HIV感染结核患者体内的结核杆菌DosR调节子基因高表达数量要少于未合并HIV感染结核患者（冈比亚患者p值＜0.0001，乌干达患者p值=0.037）。此外，通过对同一份痰液进行分析，发现相较于未合并HIV感染的结核患者，合并HIV感染结核患者的γ干扰素表达要低3.4倍（P=0.005）、精氨酸酶-1表达要高4.9倍（p=0.0006）、白介素-10表达要高3.4倍（p=0.0002）。 综上所述，合并HIV感染结核患者体内结核杆菌的DosR调节子（由一氧化氮、一氧化碳和缺氧诱导的一个重要的代谢和免疫调节开关）表达水平较低，原因可能是巨噬细胞旁路激活引起一氧化氮表达降低和/或肉芽肿形成较差减少缺氧应激的发生。

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发布时间: 2017-04-07

9. 一种与IFN-γ+IL-2+ CD4+细胞和IFN-γ+ CD8+ T细胞相关的新型多级亚单位疫苗对结核感染的保护作用

李阳

蛋白质亚单位疫苗用于控制结核病成为人们关注的一个新研究领域。基于此，来自华中科技大学基础医学院及约翰•霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的研究人员合作探讨了一种与IFN-γ+IL-2+CD4+细胞和IFN-γ+CD8+T细胞相关的新型多级亚单位疫苗对结核感染的保护作用，其相关成果于2015年3月30日发表在PLoS One上。 该项研究首先基于结核杆菌与宿主间的相互作用，从活动性结核患者、潜伏性结核患者及健康对照人群中获取42份全血标本，并利用其中的T细胞识别出5个参与结核发病机制的结核杆菌特异性抗原——Rv1813、Rv2660c、Ag85B、Rv2623和HspX；其次利用这些抗原合成了多级多聚蛋白A1D4作为一种潜在有效的新型亚单位疫苗；再次，研究人员利用佐剂MTO[单磷酸脂质A、6,6-二十二酸酯海藻糖（TDB）以及MF59的组分]对A1D4进行了乳化，并比较了经过乳化的A1D4与卡介苗在C57BL/6小鼠体内的免疫原性和保护效力。 结果显示：根据A1D4特异性Th1型免疫反应来判断，可知A1D4与佐剂MTO联用对结核感染的保护作用要明显优于单用佐剂MTO。然而，依据小鼠肺和脾中的细菌载量以及肺组织中的病理变化来判断，发现A1D4的效力要弱于卡介苗；抗原特异性IL-2分泌细胞及其与分泌IL-2的CD4+T细胞进行不同程度的联用是有益的，且与卡介苗诱导的结核保护作用也存在一定的关联关系；抗原特异性IFN-γ+IL-2+CD4+T细胞是惟一一种由A1D4/MTO诱导的显著有效的生物标志物；A1D4/MTO免疫能够产生最大数量的抗原特异性IFN-γ+和IFN-γ+TNF-α+CD4+T细胞，可能与体内的抗原载量有关。此外，A1D4/MTO免疫通过模拟潜伏结核感染或可治愈结核患者的免疫模式，还可以产生最大数量的IFN-γ+CD8+T细胞。 综上所述，该研究基于多级抗原合成了一种新型结核疫苗，并利用潜伏结核感染动物模型对悬浮于MTO佐剂中的亚单位抗原A1D4进行了临床前评价，评价结果表明A1D4可能会提高卡介苗的接种效果。

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发布时间: 2015-07-06

10. 异基因造血干细胞移植后与鲁索利替尼(ruxolitinib)相关的肺泡蛋白沉积症和脓肿分支杆菌肺部感染

张玢

非传染性肺部并发症在异基因造血干细胞移植（HSCT）后很常见。在慢性移植物抗宿主病（cGVHD）中，它们主要代表闭塞性细支气管炎和间质性肺炎。鲁索利替尼(ruxolitinib)可诱导肺泡蛋白沉积症并有利于呼吸道非结核分枝杆菌感染。

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发布时间: 2018-04-17

11. 一项双盲随机安慰剂对照II期试验评估高剂量利福平治疗结核性脑膜炎的剂量发现研究

蒋君

高剂量利福平可能有助于结核性脑膜炎（TBM）患者存活。药代动力学-药效学评估表明，利福平剂量静脉注射高于13mg / kg或口服20mg / kg（如前所述）是最大化治疗反应。在一项双盲、随机、安慰剂对照的II期试验中，我们将60名印度尼西亚万隆的成年TBM患者分配到标准450 mg、900 mg或1350 mg（10、20和30 mg / kg）口服利福平并与其他结核病药物联合口服30天。终点包括药代动力学测量、不良事件和存活。在治疗的关键早期（2±1），口服利福平的双倍和三倍剂量可导致血浆中几何平均总暴露量增加3倍和5倍（AUC0-24h：53.5 mg.h / L vs 170.6 mg.h / L vs. 293.5 mg.h / L，p <0.001），CSF浓度成比例增加，并且3/4级不良事件的发生率没有增加。在10、20和30mg / kg组中，6个月死亡率分别为7/20（35％），9/20（45％）和3/20（15％）（p = 0.12）。标准剂量增加三倍导致血浆和脑脊液中利福平暴露量大幅增加，并且是安全的。现在应该在更大的III期临床试验中评估该剂量的存活益处。

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发布时间: 2018-09-19

12. 利奈唑胺加贝伐单苯对结核分枝杆菌在对数期、酸性期和非复制性残留（NRP） - 体外试验中的作用

蒋君

结核病是世界范围内第九大导致死亡的因素。对于敏感菌株，治疗成功率约为80％，对于广泛耐药菌株，治疗成功率降至30％。缩短结核分枝杆菌（Mtb）治疗时间是一个主要目标，可以通过联合治疗达到。然而，鉴于现有可用新旧数据去识别最有前景的药物组合是一项挑战。我们的目标是使用体外策略确定最有前途的2个药物组合，最终在体外中空纤维感染模型（HFIM）和动物模型中进行测试。我们研究了利奈唑胺（LZD）和贝那喹唑（BDQ）联合对对数生长期和酸性生长期Mtb菌株H37Rv和Mtb菌株18b在含有单独和组合两种药物浓度的9×8基质的平板系统中的对数生长和非复制生长期生长。使用格雷科通用响应表面方法（URSA）模型进行相互作用的表征，即拮抗作用、相加作用或协同作用。我们的研究结果表明，LZD和BDQ之间的相互作用是两种菌株在两种测试代谢状态下杀菌的添加剂。这种预筛选策略适合于将LZD和BDQ识别为有前途的组合，以便在HFIM中进一步测试。药物作用的非重叠机制的存在表明，联合用药中的每种药物都可能有效地抑制MTB对同伴药物的耐药性，这在改善结核病治疗效果方面具有希望。

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发布时间: 2018-06-15

13. 遏制结核病伙伴关系全球药物基金通过新降低的结核病药物价格节省了3100万美元

蒋君

2018年6月14日，瑞士日内瓦-遏制结核病伙伴关系全球药物基金（GDF）很高兴地宣布今天与28家药品制造商就83种产品签署了协议，这些产品将大大降低用于治疗结核病（TB）的药品价格。作为GDF近期竞标的结果，预计2018年4月至2019年3月期间将节省约3100万美元。 3100万美元，占GDF 2017年交付的2.17亿美元结核病药物的14％。如果使用3100万美元用于购买额外的药品，足以为96万药物敏感性患者提供结核病药物，为5.3万耐药性结核病患者缩短治疗方案，或者多达3.7万患者接受常规方案治疗耐药性结核病。

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发布时间: 2018-07-12

14. 新估计的结核病患儿数量是之前认为的2倍

李阳

来自布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员预测每年约有100万名儿童患有结核病（TB）。这个数量是之前认为的两倍，是每年确诊数量的三倍。同时，研究人员预估每年约有32000名儿童患有多重耐药结核病（MDR-TB），其研究成果于2014年3月23日在线发表在Lancet上。 布莱根妇女医院全球健康公平处副教授及本研究的共同通讯作者之一泰德.科恩（Ted Cohen）博士认为：“尽管儿童群体约占全球人口数量的四分之一，但之前并未预测过MDR-TB儿童患者数量。我们预估的TB儿童患者总数是2011年WHO预估数量的两倍，是每年全球发布的儿童TB病例数量的三倍。”科恩同时也是哈佛大学公共卫生学院流行病学系的副教授。 哈佛医学院全球卫生与社会医学系副教授及本研究的共同通讯作者之一梅赛德斯.贝塞拉（Mercedes Becerra）解释道：“TB在儿童人群中发生需要引起高度警惕，因为这就意味着疾病仍处于传播状态并已错过预防时机。因此对预估数量进行完善是必要的，这样我们就可以开始了解儿科结核病治疗方面尚未得到满足的一些需求。” 为了使预估数量尽可能准确，研究人员采用了一些从公开途径可获取的数据资源，并设计了一种新方法来校正发生于儿童人群的慢性诊断低估问题。此外，研究者们还使用了两种模型来预估地区及全球范围内儿童MDR-TB每年的发生率。结果表明2010年患病儿童数量约为100万，其中MDR-TB患儿数量为32000。 该项研究强调在全球范围扩大投资以应对TB和MDR-TB在儿童群体中的发生势在必行。该项目的首席统计学家、布莱根妇女医院全球健康公平处的海伦.詹金斯（Helen Jenkins）博士称：“我们的研究结果表明，后续还需要继续完善结核病患儿数据的搜集方法以使预估结果更加精确，其中完善的诊断手段和工具以及患病儿童数据信息的系统收集是两个很好的入手点。”

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发布时间: 2014-12-18

15. 粉尘作业工人的非结核分枝杆菌感染的相关因素分析

张玢

背景和目的 韩国非结核分枝杆菌（NTM）的检测和患病率正在上升。矽肺或煤工尘肺病（CWP）患者被划分为NTM感染的潜在高危人群。本研究的目的是评估粉尘作业工人的NTM感染的相关因素。 方法 2011年5月1日至2016年2月28日，首尔圣玛丽医院职业与环境医学部共有1438名曾有粉尘接触史的病人接受了抗酸杆菌（AFB）培养。在202个研究对象中发现非结核分枝杆菌。对年龄、工作年限、吸烟状况、小阴影、大阴影、支气管炎、支气管扩张和肺腔进行多因素logistic回归分析。所有分析均使用统计分析系统（SAS）版本9.4进行。 结果 共有82名受试者（5.9％）与肺NTM感染的诊断指征相符。煤炭工人NTM感染率为6.8％（其他粉尘工人为3.6％）。NTM感染小浑浊3的比值比为4.02（95％可信区间：1.62-10.24），大浑浊度C为7.15（95％可信区间：3.15-15.11）。 结论 尘肺病患者可能是非结核分枝杆菌感染的高危人群。因此，对于尘肺病患者，应严格执行非结核分枝杆菌感染筛查程序。

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发布时间: 2017-12-05

16. 一项有关N-乙酰半胱氨酸用于预防氨基糖苷类诱导的耳毒性的效果及安全性的系统回顾与Meta分析：对多重耐药结核病治疗的启示

李阳

目前推荐采用氨基糖苷类药物来治疗多重耐药结核病（MDR-TB），但耳毒性是氨基糖苷类抗生素引起的一种严重不良反应，而N-乙酰半胱氨酸可用于保护由药物和噪音所诱导的耳聋。基于此，来自英国国家结核病参比实验室、伦敦卫生与热带医学院、南非开普敦大学以及伦敦圣玛丽医院等机构的研究人员探讨了N-乙酰半胱氨酸联用氨基糖苷类药物能否影响耳毒性的发展，并评估了长期使用N-乙酰半胱氨酸的安全性和耐受性，其相关成果于2015年9月7日发表在Thorax上。 研究纳入了探讨N-乙酰半胱氨酸联用氨基糖苷类药物来预防耳毒性以及服用N-乙酰半胱氨酸≥6周（不考虑患者的用药适应证）两个方面的临床研究；采用混合效应模型来计算汇总估计值，并采用I2进行异质性评估。 结果显示，共有3项研究报道指出N-乙酰半胱氨酸降低了146名接受氨基糖苷类药物治疗的终末期肾衰竭患者的耳毒性，其在第4至6周对耳朵保护的汇总相对危险度为0.14（95%可信区间为0.05-0.45），危险度率差为−33.3%（95%可信区间为45.5%-21.2%）；共有33项研究描述了N-乙酰半胱氨酸用药＞6周，患者发生腹痛、恶心、呕吐、腹泻、关节痛症状的几率分别增加了1.4至2.2倍不等。 该项研究为N-乙酰半胱氨酸与氨基糖苷类药物联用时的安全性及对耳朵的保护效果方面提供了证据，同时也为那些探讨对接受氨基糖苷类药物治疗的患者加用N-乙酰半胱氨酸（作为MDR-TB治疗方案的一部分）的效果方面临床研究的开展提供了一个正当理由。

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发布时间: 2016-02-26

17. 多发病药物和哮喘预后

张玢

与哮喘相关的多药治疗常见于老年人。我们旨在全面描述老年妇女使用的药物，并评估多种药物如何影响哮喘预后。 我们对药物管理数据库进行了基于网络的分析，以观察哮喘-E3N研究中17458名老年妇女的药物种类及其相互关系的流行情况，其中包括4328名哮喘患者。共享相似药物概况的哮喘组通过依赖所有药物的聚类方法进行鉴定，并与不良哮喘事件（不受控制的哮喘，发作/恶化和哮喘相关生活质量不良）相关联进行研究。 基于网络的分析显示，哮喘女性比非哮喘女性更多。聚类分析方法确定了哮喘中的三种多重药物治疗方案：“很少有多发性相关药物”（43.5％），“主要与变应多发性相关的药物”（32.8％）和“主要与代谢性多发性相关的药物”（23.7％）。与属于“少数多发性相关药物”概况的女性相比，属于另外两个概况的女性患哮喘和哮喘发作/恶化的风险增加，并且哮喘相关生活质量较低。 药物管理数据库中的综合数据驱动方法发现了与哮喘预后不良有关的特定多发性相关药物概况，这些发现支持哮喘管理中未满足需求的多发病的重要性。

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发布时间: 2018-04-17

18. 止疼药用于治疗耐药结核病

李阳

Weill Cornell医学院的研究者们发现，一种正被发展中国家广泛使用且每日只需2分钱的非专利性抗感染药物在实验中能够杀死复制期和静止期（非复制期）耐药性结核杆菌，而当前只有很少几种抗结核药能做到这一点，并且对它们耐药的结核正在蔓延。 PNAS已在线报道该研究成果，该发现给世界上约50万例已经对“标准抗结核治疗”耐药的肺结核患者带来了潜在新疗法。但研究者担心oxyphenbutazone（羟基保泰松）可能不会被用于结核的临床试验。 在实验了上千种已被证实对结核杆菌有效的药物之后，Weill Cornell的Carl Nathan医生及其团队终于发现了羟基保泰松能杀死耐药性结核杆菌，他们称其“完全是个意外”。这种已经上市的药物将被重复利用，很快就会有关于它的新用途（抗结核）的实验。Dr. Nathan说：“如果能用羟基保泰松在TB病人体内做实验，也许它真的能拯救生命。在20世纪50年代早期，羟基保泰松在市面上作为一种专利药品被用于类风湿性疼痛的治疗，但到70年代，它失去了专利权，也失去了以往的市场统治地位。当前，想在美国开展该药的临床实验很困难，因为它已经非常过时了，目前也主要被当做兽药用于止痛。如果药厂认为该药品不能带来利润，那么他们就不会投钱进行临床实验。这也是为什么在世界上大部分地方，该药仅被当做非专利性止痛药出售。此外，羟基保泰松的确已被证实有毒性。如果有更安全的药物可选，那么它也不是治疗疼痛的必须品。但当治疗TB时，它的主要毒性作用出现的概率比主要副作用出现的概率要小。” 此外，目前抗结核治疗存在的一个主要问题是即使正在接受治疗，结核菌在体内仍可以凭借一种静息（非复制）状态“躲避”治疗。因此了发现可攻击静止状态的结核杆菌的药物，Dr. Nathan的团队首先发现了四种可以使细菌在体内维持静息状态的情形：低氧状态，轻度酸性环境，进食脂质取代糖类，少量的天然保护分子NO。研究团队把这些情形复制到试管里，之后系统地测试了上千种药物的抑菌效果，在测试了5600种药物之后，他们发现了羟基保泰松。 Nitazoxanide是一种高安全性的药物，正在申请专利用于抗感染。据Dr. Nathan说，关于如何实验它对TB的治疗已经开始有争论，但目前这些争论已经停止，源自与oxyphenbutazone同样的问题：在小鼠体内代谢太快，根本无法进行实验。 Dr. Nathan认为在动物体内测试oxyphenbutazone与 nitazoxanide治疗TB完全没必要，因为在实验室中它们的抗TB效果已得到充分证实，而且在人体内的使用也相当安全。对于这种死亡率很高又缺乏治疗手段的传染性疾病来说，它们的使用迫在眉睫。

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发布时间: 2015-04-01

19. 莫西沙星能够改善对氧氟沙星产生耐药性的耐多药结核病患者的治疗效果

李阳

目前尚不清楚第4代氟喹诺酮类合成药物——莫西沙星用于对氧氟沙星产生耐药性的耐多药结核病患者是否能产生更好的治疗效果。基于此，来自国立台湾大学医学院附设医院、台湾卫生福利部台南胸腔医院的研究人员以2006年4月至2013年12月间在南台湾一家结核病转诊医院接受治疗的81名对氧氟沙星产生耐药性的耐多药结核病患者为分析对象，探讨了莫西沙星对氧氟沙星耐药型耐多药结核病患者治疗效果的影响，其相关成果于2016年5月23日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究最初纳入2511名经痰培养确诊为结核病的患者，而后从中筛选出325名（12.9%）耐多药结核患者，进而从中选出81名（24.9%）对氧氟沙星产生耐药性的耐多药结核病患者作为最终的研究对象。 结果显示，81名患者中，50名（61.7%）得到满意的治疗效果，而其余31名（38.3%）的治疗效果则不理想，其中治疗失败者25例（30.9%）、失访者2例（2.5%）、死亡者4例（4.9%）； 接受莫西沙星治疗患者（尤其是对于40.7％的莫西沙星敏感型结核患者以及28.4%的对莫西沙星低耐药型结核患者而言）的治疗成功率要显著高于未接受莫西沙星者[77.3% vs. 43.2%，OR值为4.46，95%可信区间为1.710-11.646（P=0.002）]；多元logistic回归分析表明，接受莫西沙星治疗是与治疗成功相关的唯一独立因素[校正OR值为6.54，95%可信区间为1.44-29.59（P=0.015）]；gyrA基因第94位密码子突变是与莫西沙星高水平耐药有关的最常见突变（68.0%）；多因素Cox比例风险回归分析表明，接受莫西沙星治疗也是与早期痰培养阴转有关的一个独立因素[风险比为3.12，95%可信区间为1.48-6.54（P=0.003）]。 综上所述，大多数对氧氟沙星产生耐药性的耐多药结核菌株对莫西沙星敏感或耐药水平较低，因此对氧氟沙星产生耐药性的耐多药结核病患者能够从莫西沙星治疗中获益。

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发布时间: 2016-12-01

20. 加大结核病药物治疗靶点的结构覆盖率

李阳

结核杆菌（MTB）核心蛋白质的高分辨率三维结构能够为抗结核药物的设计提供模板，但目前仅能够获得（MTB）蛋白质组的一小部分结构。基于此，来自西雅图传染病结构基因组学中心（SSGCID）、西雅图生物医学研究所、默克雪兰诺研发中心以及华盛顿大学等机构的研究人员采用具有保守活性位点的结核杆菌同源物评价了一种属内“同源物救助”策略在完善用于抗结核药物发现的结构信息方面的应用情况，其相关成果于2014年12月19日在线发表于Tuberculosis上。 研究采用X射线对179个潜在的结核病药物靶点进行测定，却仅得到了16个晶体结构。在此基础上若将来源于其它9类分支杆菌菌群的1675个同源物添加入“管道”，则能够获得表征其它52个“顽固性”靶点的结构信息。 为了明确这些同源物结构能否用于结核病药物的设计，研究人员通过度量活性位点的相似性以及连续性药效特性的分布叠加来确定同源物结构，进而比较了106对结核杆菌和非结核杆菌酶同源物的活性位点，发现19对（大于55%的总体序列一致性）具有活性位点Cα RMSD <1Å，且明确了其中超过85%的侧链和超过80%的PSAPF（一种基于药效特性的类似物），从而明确了高度保守的活性位点的形状及其化学性质。如果将此结果用于上面提到的52个非结核杆菌结构，则发现其中41个结构与结核杆菌靶点共享了大于55%的序列一致性，进而提升了179个结核杆菌靶点的有效结构覆盖率。 研究表明，依据同源物结构及同源性结核杆菌酶的测定结果来设计相应的抑制物能够测定蛋白质结构在抗结核病药物设计中的应用状况（例如文中描述的结核杆菌胞苷酸激酶测试实例）。此外，本研究所评价的用于抗结核药物设计的“同源物救助”策略也可以推广到其它疾病药物靶点的研究中。

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发布时间: 2015-03-20

21. 结核分枝杆菌菌悬液光密度值与菌落计数的关联性

李阳

基于光密度值的结核杆菌定量方法具有简单、便捷、快速的优势，是一种相对实用的定量方法，但由于结核杆菌生长呈颗粒状、菌悬液制备方法、实验室检测仪器以及细菌培养方法等方面的差异，使得该方法缺乏统一的定量标准，因而需要探索一种简便可靠的方法以便于结 核杆菌的量化。基于此，来自复旦大学生命科学学院的5位研究人员合作建立了一种基于光密度值计算结核杆菌菌落数的可靠方法，其相关成果发表于《中国感染控制杂志》2016年第15卷第3期。 研究以结核菌株H37Ra为分析样本，分别采用低频超声和玻璃珠研磨两种方法制备H37Ra菌悬液，并对二者的制备效果进行了比较。在菌悬液2倍梯度稀释后，分别测定各个稀释度菌悬液在600nm处的光密度值（OD600值），并分析了OD600值与稀释倍数之间的关系，用于确定最佳的菌悬液制备方法。此外，研究人员还探讨了OD600线性范围以及OD600值与CFU之间的关联关系。 结果显示，玻璃珠研磨结核杆菌5分钟可增加细菌的分散度，但分散细菌团块沉降率较大，需静置30分钟，而低频水浴超声处理结核杆菌后菌液分散度明显增加，且细菌悬液也较为均匀；CFU计数表明低频超声分散法菌落数比玻璃珠研磨法菌落数多，但两种方法制备的 菌悬液在同一稀释倍数下细菌数无数量级差异；两种方法制备的菌悬液吸光值均具有明显的梯度依赖性，其线性相关区间OD600值为0.1-0.6，且线性范围内OD600值与稀释倍数线性回归分析结果显示玻璃珠研磨法和低频超声法相关系数（R2）分别为0.98、1.00，均呈良好的相关性，其中低频超声法制备的菌悬液多次测定结果的重复性及稳定性要好于玻璃珠研磨法；对OD600值与CFU值进行线性回归分析显示玻璃珠研磨法和低频超声法回归方程分别是CFU＝2.35×10000000×OD600＋4．42×100000、CFU＝3.26×10000000×OD600＋6.89×100000。 综上所述，OD600值与CFU关联方法具有普遍适用性，而低频超声法可操作性和重复性好，二者结合可为实验室建立基于OD600值的结核杆菌定量标准提供重要参考。

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发布时间: 2016-12-01

22. 人类谱系中神经回路的分子和细胞重组

张玢

为了更好地了解人类和非人类灵长类大脑组织中的分子和细胞差异，我们对成年人、黑猩猩和猕猴大脑的16个区域进行了转录组测序。结合人类单细胞转录组数据揭示了不同物种类全脑、区域和细胞类型特异性上的表达差异，并通过组织学和功能学进一步分析验证。我们对生成的数据进行综合分析，揭示了人类大脑在多个层次上的系统发育重组的不同分子和细胞特征，与脑功能和疾病相关。

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发布时间: 2017-12-04

23. 开发一种可在胞内筛选能够抑制人巨噬细胞内结核杆菌生长的新型化合物的方法

李阳

近期，来自英属哥伦比亚大学和葛兰素史克西班牙公司的研究人员合作开发了一种用于发现人巨噬细胞内抗结核活性化合物的细胞内高通量筛查技术，并对该技术的筛查效果进行了验证，其相关成果于2015年10月26日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 该技术包括两个部分，其一是以荧光素酶为基础的初步鉴定筛查，其二是以绿色荧光蛋白（GFP）为基础的二次分析。研究人员以标准抗结核药物和158种先前被确认的活性抗分枝杆菌化合物为分析样本来评估该筛查技术的鲁棒性，相关数据显示该技术是一种短时效、有价值的新型抗分枝杆菌化合物发现工具。

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发布时间: 2016-03-24

24. 过氧化物酶1在宿主抵御结核杆菌感染中的作用研究

李阳

过氧化物酶1（PRDX1）是一种能够消除过氧化氢和过氧化亚硝酸盐毒性的抗氧化剂。与野生型（WT）小鼠相比，PRDX1缺陷型（Prdx1−/−）小鼠对结核杆菌的易感性增加，且在受结核杆菌感染后，其肺部IFN-γ和CD4+ T细胞产生IFN-γ的水平均降低；Prdx1−/−小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中的IL-12产生水平、c-Rel诱导水平及p38MAPK激活水平均低于WT小鼠，且IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠的骨髓源性巨噬细胞也无法有效杀灭结核杆菌。 此外，研究人员还发现IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠BMDMs中的一氧化氮产生水平要低于WT小鼠，但其精氨酸酶活性和精氨酸酶1（Arg1）的表达水平要高于WT小鼠；Nω-羟基-nor-L-精氨酸（一种精氨酸酶抑制剂）能够恢复受结核杆菌感染的IFN-γ活化型Prdx1−/−小鼠BMDMs的抗菌活性及产NO的能力。 综上所述，由于受结核杆菌感染后PRDX1能够通过诱导宿主巨噬细胞中c-Rel的产生及激活p38MAPK信号转导通路来正向调节IL-12的产生，并能够通过抑制宿主巨噬细胞中精氨酸酶1的表达来正向调节一氧化氮的产生，因此可以说PRDX1有助于宿主抵御结核杆菌的感染。 该项研究由来自日本筑波大学等机构的学者共同完成，其相关成果于2016年9月7日发表在The Journal of Immunology上。

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发布时间: 2017-04-07

25. 嗜中性粒细胞对遗传易感性小鼠结核感染的影响

李阳

已有的与自然免疫和适应性免疫复杂关联网络相关的研究大多不涉及嗜中性粒细胞。嗜中性粒细胞的突出特点包括：寿命短、能够与周边的骨髓进行快速置换、在不与免疫系统其它细胞进行明显合作的情况下能够不加选择地快速吞噬和杀灭不同细菌，因而成为清除细菌及急性炎症发生过程（常伴有明显的组织损伤）中的重要组成部分，但其与慢性炎症性疾病复杂的免疫反应之间的关联关系尚未明确。基于此，来自俄联邦结核病研究中心的研究人员以遗传易感性转基因小鼠为分析对象，合作探讨了嗜中性粒细胞对结核感染的影响，发现其能加剧结核感染，其相关成果于2015年4月9日发表在Tuberculosis杂志上。

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发布时间: 2015-06-09

26. Xpert MTB / RIF Ultra的附加值用于在低发病率地区诊断肺结核

蒋君

背景：Xpert MTB / RIF（Xpert）用于直接分子检测结核分枝杆菌和利福平对临床标本的耐药性，大大提高了结核病（TB）的诊断率。 Xpert MTB / RIF Ultra（Ultra）被提议作为Xpert的替代品，具有更高的灵敏度和改进的利福平抗性检测。我们评估了Ultra和Xpert在低TB负荷设置下进行肺结核的诊断性能。 方法：对来自瑞士洛桑（2016年11月至2018年8月）（n = 196）的疑似肺结核患者呼吸道标本的培养进行Ultra和Xpert的表现比较。临床数据用来调查不一致的结果。建立了Ultra的半定量结果与涂片显微镜状态检测耐酸杆菌（AFB）的相关性。 结果：Xpert和Ultra对培养阳性标本的敏感性分别为82.9％（39/47）和95.8％（45/47），对涂片阳性标本的两种检测都为100％（23/23），对涂片阴性标本的比例分别为66.7％（16/24）和91.7％（22/24）。使用培养物作为金标准，Xpert和Ultra的特异性分别为97.3％（145/149）和96.64％（144/149）。根据临床发现和微生物培养，所有具有新类别“痕量”的Ultra阳性患者被诊断为活动性结核病。Xpert和Ultra的半定量结果与AFB检测的半定量结果正相关。 结论：在低发病率的情况下，与Xpert相比，我们的数据支持Ultra的灵敏度增加。超半定量结果与AFB负荷之间的相关性有助于评估患者的传播潜力。

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发布时间: 2018-12-17

27. 采用吞线试验及粪便标本来诊断肺结核

李阳

Xpert MTB/RIF（MTB/RIF）技术推动了结核病诊断领域的发展，然而，考虑到年龄及HIV感染状况，针对10%-85%疑似肺结核人群无法提取其痰液进行检测，为此，来自美国贝勒医学院（休斯顿）、莱斯大学、斯坦福大学医学院以及休斯顿卫理公会医院研究所等机构的研究人员以13名疑似肺结核成年患者为分析样本，探讨了使用MTB/RIF技术分别检测粪便及吞线试验培养样本来诊断肺结核的可行性，其相关成果于2015年10月30日发表在International Journal of Infectious Diseases上。 结果显示，患者对吞线试验的耐受性良好，其Wong-Baker分值的中位数为2；采用MTB/RIF对吞线试验培养样本进行检测的敏感度和特异性均为100%，而传统的对痰培养标本进行MTB/RIF检测的敏感度为87.5%、特异性为100%。此外，在所有通过样本培养结果确诊为肺结核的患者粪便样本中均检测出结核杆菌DNA。

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发布时间: 2016-03-24

28. 评估基于一种新型T细胞活化标志的儿童活动性结核病诊断方法：一项前瞻性概念验证研究

李阳

现阶段，结核病仍然是一个重要的儿童公共健康问题。由于儿童结核病存在缺乏特异性症状、采集呼吸道标本困难以及含菌量少等问题，致使目前仍缺少准确、快速的诊断方法，例如Xpert MTB/RIF用于诊断儿童结核病的敏感性仅为68%左右，结核菌素试验、γ干扰素释放试验等现有的免疫诊断方法也均无法鉴别活动性结核和潜伏感染。 已有研究证实根据结核特异性T细胞CD27分子的改变可以区分成人潜伏和活动性结核，且其表达量的减少与结核抗原持续刺激及迁移至病灶有关。基于此，来自瑞士热带与公共卫生研究所和巴塞尔大学、坦桑尼亚Ifakara卫生研究所和NIMR Mbeya医学研究中心、澳大利亚悉尼大学等机构的研究人员合作开展了一项前瞻性概念验证研究，旨在明确上述结论是否适用于儿童人群，其相关成果于2014年发表在Lancet Infectious Disease杂志第14卷第10期上。 该项研究一共纳入130名坦桑尼亚结核病疑似患儿。通过收集患儿痰标本来培养结核杆菌；收集外周血标本并分离单个核细胞来进行结核特异性抗原刺激，用于结核T细胞活化标志研究；采用流式细胞仪测定结核特异性T细胞表面CD27分子的荧光强度，计算丢失表面CD27分子的结核特异性T细胞与所有结核特异性细胞的比值，用于结核病的诊断指标。 结果显示，18名阳性培养患儿中有15名为结核T细胞活化标志阳性，诊断的敏感性为83.3%；63名最终临床诊断为非结核病的患儿中结核T细胞活化标志的特异性为96.8%。此外，结核T细胞活化标志提示5名病原学诊断失败但高度怀疑为结核病的患儿为阳性结果。 综上所述，结核T细胞活化标志在结核病诊断中显示了良好的敏感性和高度特异性。但由于目前用于诊断的cut-off值来自于对成人的研究，因此尚需进一步研究cut-off值与诊断敏感和特异性之间的关系。 总而言之，结核T细胞活化标志作为一种快速、准确且不依赖痰标本的诊断技术，可能成为一种重要的儿童结核病诊断方法，但仍需更大样本量的验证。

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发布时间: 2015-05-05

29. 莫西沙星是治疗结核病一种有效、安全的候选药物：一项Meta分析

李阳

近期，来自苏州大学附属传染病医院及江苏省感染与免疫重点实验室的研究人员合作评估了将莫西沙星引入结核病治疗推荐方案的疗效和安全性，其相关成果于2015年10月16日发表在International Journal of Infectious Diseases上。 研究人员针对9项关于比较莫西沙星联合推荐治疗方案与单独采用推荐治疗方案在治疗结核病方面疗效的合格研究进行了Meta分析，发现在疗效分析方面，痰培养转化率的综合OR值为1.895[95%可信区间为1.355-2.651，p=0.000]，说明相较于单独采用推荐治疗方案，莫西沙星联合推荐治疗方案的痰培养转化率要有所升高；复发率的综合OR值为0.516[95%可信区间为0.342-0.920，p=0.022]，表明将莫西沙星加入推荐治疗方案能够降低治疗后结核病的复发率。在安全性分析方面，综合OR值估算约为1.001[95%可信区间为0.855-1.172，p=0.989]，表明将莫西沙星加入推荐治疗方案来治疗结核病时不会增加不良反应的发生例数。 综上所述，将莫西沙星加入推荐治疗方案用于治疗非耐药结核病能够通过提升痰培养转化率及降低结核病复发率来改善临床疗效。

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发布时间: 2016-03-24

30. γ干扰素释放试验与结核菌素皮肤试验在肺结核患者密切接触者随访中的应用比较

李阳

结核菌素皮肤试验（TST）和γ干扰素释放试验（IGRAs）是当前用于LTBI诊断的两种主要技术。由于结核病流行情况等多种因素的影响，不同地区对于两种方法用于诊断LTBI存在不同意见，在具体应用中两种技术可能各有优势。另一方面，肺结核患者密切接触者是结核分枝杆菌感染和发生结核病的高危人群。基于此，来自广东医学院附属深圳市第三人民医院的李晋等人通过对密切接触者进行定期随访，比较了IGRAs和TST想结核病密切接触人群中筛查LTBI的应用价值，其相关成果发表于《中华防痨杂志》2015年第37卷第7期。 研究者每6个月对138名肺结核患者的密切接触者（分别为家属60名和同事78名）各进行1次酶联免疫斑点试验（ELISPOT）和TST平行检测，同时了解结核病的发生情况，共随访24个月。此外，还会统计分析ELISPOT和TST检测结果与疾病发生和结核分枝杆菌暴露之间的关系。 研究发现，在2年的随访中，累计发现11例新发活动性肺结核。与127名完成2年共5次随访的未发病密切接触者相比，新发活动性肺结核发病人群第一次ELISPOT检测的阳性率为72.7％（8/11），显著高于未发病人群的阳性率33.1％（42/127），x2=6.8905，P=0.0087；而TST检测的阳性率分别是63.6％（7/11）、66.9％（85/127），x2=0.0494，P=0.8241，差异无统计学意义。ELISPOT阳性率与结核分枝杆菌暴露程度有关，暴露程度较高的密切接触者（家属）的阳性率为45.0％（27/60），显著高于暴露程度较低的同事[28.2％（22/78），x2=4.1773，P=0.0410；而TST检测的阳性率分别为55.0％（33/60）和75.6％（59/78），与结核分枝杆菌暴露程度不一致。 综上所述，ELISPOT筛查肺结核密切接触者中高危人群的特异度显著高于TST，能更准确地反映结核分枝杆菌暴露后的感染情况。

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发布时间: 2015-11-24

31. 巴西艾滋病高流行地区病毒感染者中结核病治疗延迟的相关因素

张玢

背景 在全球范围内，大约11％的结核病（TB）病例发生在艾滋病病毒感染者（PLHIV）中，并且这是该人群的主要死因。降低艾滋病病毒感染者（PLHIV）中结核病的发病率和死亡率的一个重要步骤是减少症状发作到治疗的时间。因此需要了解与治疗延误相关的因素。 方法 利用巴西里约热内卢Oswaldo Cruz基金会在国家传染病研究所诊断为结核病患者的前瞻性队列研究中的数据，我们进行了生存分析，以确定与患者和医疗保健治疗延迟相关的因素。在我们的分析中，包括了合并感染结核病和艾滋病病毒的患者（n = 201）。患者在结核治疗过程中接受了随访，并在基线访问时收集了有关症状持续时间、社会人口统计学和临床??特征的信息。 结果 从初始症状发作到结核病治疗处方（总延误）的中位时间为82天。从症状发作到INI诊所首次就诊（患者延误），中位数为51天。从第一次访问到开始治疗（保健延误），中位数为16天。文盲与更大的患者延误相关（危险比= 2.25，95％置信水平1.29-3.94）。曾经发生结核病（危险比 = 0.53，95％置信水平0.37-0.74）和已婚（危险比= 0.71，95％置信水平0.54-0.94）与患者延迟呈负相关。与高病毒载量（危险比= 0.37，95％置信水平0.24-0.54）和体重减轻大于10％（危险比= 0.54，95％置信水平0.37-0.8）相比，文盲与更大的医疗保健延迟（危险比= 2.83，95％置信水平1.25-5.47） 呈负相关。 结论 这项研究强调存在导致艾滋病和结核病合并感染患者延误治疗结核风险增加的因素。这些因素可通过有针对性的干预措施进行评估，这些干预措施可改善治疗结果，并通过减少感染期限降低巴西结核病的发病率。

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发布时间: 2018-04-17

32. 显微镜观察药物敏感性检测技术在HIV感染者结核病（TB）和耐多药结核（MDR-TB）诊断中的应用：一项系统综述和meta分析

李阳

为了评价显微镜观察药物敏感性检测技术（MODS）对HIV感染者中结核的诊断准确率，来自西班牙、莫桑比克和瑞士的研究人员开展了一项系统综述和meta分析，其相关成果于2014年9月3日发表在European Respiratory Journal上。 研究人员检索了MEDLINE、EMBASE、LILACS、Cochrane临床对照试验中心注册库、非洲医学索引、ResearchGate、SciELO、传染病和热带医学领域召开的重要会议涉及的摘要以及其它相关资源，并仅纳入了评价MODS对HIV感染患者结核的诊断效果以及将MODS作为诊断金标准的研究。此外，采用双变量模型计算敏感性和特异性。 一共检索到3259条资源。从中挑选29篇文献进行通篇阅读，并对其中涉及的10项研究（包括3075例试验样本）进行最终的统计分析，发现MODS用于诊断TB的灵敏度为88.3%（95%CI为86.18-90.2%）、特异度为98.2%（95%CI为97.75-98.55%）；MODS用于诊断MDR-TB的灵敏度为89%（95%CI为66.07-97%）、特异度为100%（95%CI为94.81-100%）；MODS用于诊断涂片阴性肺结核的的灵敏度为88.2%（95%CI为86.1-89.9%）、特异度为98.2%（95%CI为96.8-98.9%）。上述诊断所使用的每份样本花费的成本从0.72美元到7.31美元不等，阳性样本的平均诊断时间为8.24天。 综上所述，采用MODS对HIV感染者中结核和耐多药结核进行诊断的准确度较高、花费较低且耗费时间较短。

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发布时间: 2014-12-23

33. 疫苗接种途径对非人灵长类结核病动物保护水平的影响作用

李阳

结核病仍然是全球范围内一个主要的健康问题，在2014年造成150万人死亡。为了对结核进行遏制，目前已有一些结核候选疫苗处于不同的测试阶段。为了明确接种途径在抗结核免疫应答和抵御结核过程中发挥的重要作用，来自匹兹堡大学医学院及丹麦国立血清研究所的学者们通过鼻内、皮下及雾化吸入3种途径对食蟹猴接种混合新型佐剂（CAF09）的蛋白亚单位疫苗（H56），其相关成果于2016年5月1日发表在The Journal of Immunology上。 研究采用细胞内细胞因子染色法对接种过程中及接种后支气管肺泡灌洗样本的免疫原性进行检测，采用血液和支气管肺泡灌洗样本对经结核杆菌感染的食蟹猴的免疫回忆应答状况进行评估，采用串行PET-CT扫描对感染过程中的肺部炎症进行追踪，采用尸检法对结核感染的严重程度进行评估。 结果显示，三种接种途径于接种后血液及支气管肺泡灌洗样本中产促炎性细胞因子的T细胞数量均升高，但通过雾化吸入方式接种的食蟹猴会在第三次接种后更早产生对气道的T细胞记忆功能；受结核杆菌感染后，PET-CT扫描发现经雾化吸入方式接种的食蟹猴发生炎症的次数要少于其它接种方式和未接种组；尸检发现，雾化吸入组与对照组相比，二者的大体病理和总细菌载荷量相似，但前者细菌清除率和肉芽肿中产T细胞的IFN-γ数量均高于后者。 综上所述，疫苗接种途径会影响宿主的免疫应答及疾病严重程度，其中雾化吸入方式的免疫效果更好，因此未来有必要进一步探讨雾化吸入结核疫苗的有益影响。

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发布时间: 2016-12-01

34. 修订肺移植术后原发性移植物功能障碍定义的量化证据

张玢

基本原理：原发性移植物功能障碍（PGD）是肺移植后发生的一种急性肺损伤形式。原发性移植物功能障碍（PGD）的定义在2005年被标准化。从那时起，虽然临床实践已经发展，但这个定义仍越来越多地被用作临床试验的主要终点; 因此，验证是有必要的。 目标：我们试图确定是否可以通过对2005年共识定义的改进来进一步提高结构效度。 方法：来自肺移植结果组多中心队列的数据用于比较原发性移植物功能障碍（PGD）定义的变化，包括替代充氧阈值、额外的严重程度组，以及程序类型和机械通气的影响。用收敛和发散效度来比较死亡率预测和并发肺损伤生物标志物差异。 测量和主要结果：从2007年到2012年，来自10个中心的1,179名受试者参加。随访时间的中位数为4年（四分位数间距= 2.4-5.9）。无PGD（0级）和轻度PGD（1级）死亡率无差异。在以下时间点（48，72或48-72小时; P  <0.001）死亡率有明显差异。生物标志物差异性的区分优于0级和1级。额外的严重程度、机械通气的使用和移植程序类型对死亡率或生物标志物差异的影响很小或没有影响。 结论： PGD共识的定义可以通过合并低等级来简化。无论移植手术类型还是使用机械通气，分级的有效性均存在。额外的严重程度类别对死亡率或生物标志物差异的影响甚微。

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发布时间: 2018-01-22

35. IL-8 mRNA 定量检测在活动性结核病鉴别诊断中的价值

李阳

目的：研究活动性肺结核患者外周血单个核细胞（PBMCs）经结核特异性抗原刺激后白介素-8（interleukin-8，IL-8）的 mRNA 表达情况并与结核潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）及非结核感染健康对照组进行比较。 方法：提取研究对象的 PBMCs，经特异性抗原肽刺激后，收集细胞并提取总RNA然后经实时荧光定量PCR检测技术比较各组IL-8 mRNA表达情况。然后以敏感性（sensitivity）为纵坐标，1-特异性（1-specificity）为横坐标绘制结核组和LTBI组相比较的ROC曲线。 结果：经结核特异性抗原刺激后，结核组PBMCs中IL-8基因mRNA的相对表达量明显高于LTBI和健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05)。 ROC曲线下面积为0.72。以3.985为临界值，鉴别活动性结核病和LTBI的敏感性和特异性分别为54.17%和90.00%，此时阳性似然比等于5.42，64.7%的病例诊断准确。 结论：IL-8有可能作为新的活动性结核病诊断标志物，有助于活动性结核病与LTBI的鉴别诊断。 信息来源：曹志红, 曹彦, 程小星. IL-8 mRNA定量检测在活动性结核病鉴别诊断中的价值[J]. 临床肺科杂志, 2015, 20(9): 1553-1555, 1559.

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发布时间: 2015-11-24

36. 多重耐药结核病治疗过程中的获得性广泛耐药性研究

李阳

提升药物准入标准对于耐多药结核病的治疗是必要的，但同时也会使细菌的耐药性增强。世界卫生组织绿灯委员会（GLC）曾于2000年开始提升药物准入标准并尝试采取一些措施来预防细菌的获得性耐药。 为了评价GLC行动的成效，来自美国、泰国、秘鲁等国家的研究人员从9个国家（其中5个国家的药物满足GLC标准，其余4个国家的药物尚未遵从GLC的规定）挑选出自愿参与试验的832名耐多药结核病成年患者，并从治疗初始阶段到结束，每月都对进行痰培养、药敏试验和基因分型试验，以比较细菌对二线药物（SLDs）的获得性耐药例数。 在那些对特定SLDs没有耐药性基线的患者当中，有68人（8.9%）获得广泛耐药结核病、79人（11.2%）获得氟喹诺酮耐药性、56人（7.8%）对二线注射型药物（SLIs）产生耐药性，其95%CI值分别为0.27（0.16-0.47）、0.28（0.17-0.45）、0.15（0.06-0.39）-0.60（0.34-1.05），并且抗药风险会随着潜在有效药物数量的减少而上升。如果对耐药性基线和各组之间的差异进行控制，则获得广泛耐药结核病组的95%CI值为0.21（0.07-0.62）、获得氟喹诺酮耐药组的95%CI值为0.23（0.09-0.59）。 多重耐药结核病的治疗会存在对SLDs产生获得性耐药的重大风险，且会随着耐药性基线的升高而升高。当然，如果能够满足GLC发布的特定标准，则上述风险会显著降低。

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发布时间: 2015-04-01

37. 结核儿童正在接受更好的治疗——在27个国家快速推出新的儿童友好型抗结核药物

李阳

提要：一个孩子接受6个月治疗所需的药物成本可低至5美元（具体费用与儿童体重有关） 2016年10月5日瑞士日内瓦消息---遏制结核病全球合作伙伴组织下属的全球抗结核药品管理中心（GDF）正在向全球27个国家推出由结核病药物研发联盟研发的新型儿童友好药物配方（受UNITAID和其它合作机构资助）。 结核病药物研发联盟近期宣布“在肯尼亚推出新型药物配方”计划实施成功，且除肯尼亚之外，全球抗结核药品管理中心正在调动其资源以使更多的国家受惠。巴布亚新几内亚于2016年6月成为全球第一个得到GDF药物配方的国家，不久基里巴斯和图瓦卢也得到了相应药物。目前，包括巴基斯坦、菲律宾、缅甸和印度在内的另外24个国家正在等待GDF的药物交付，而这批药物总价达325万美元，主要受政府预算、全球基金、加拿大全球事务部以及美国国际开发署（USAID）的资助，预计将惠及221000名儿童。 预期结核儿童将接受这些新药物治疗配方。该配方由三种药物组成，能够为儿童提供正确的剂量，且是水果味及水溶性的，从而使儿童服药变得更加容易。 以前医护人员为了保证儿童正确的用药剂量，不得不对多种苦味药物进行切割或粉碎，从而使得治疗周期为6个月的治疗失败率和患儿死亡率增加。而GDF正在以尽可能最优的价格来为不同剂量的药物配方定价，例如： 1. 用于强化期的药物片剂定价为每盒2.95美元，每盒为84片装，每片由75mg利福平、50mg异烟肼及150mg吡嗪酰胺组成； 2. 用于继续期的药物片剂定价为每盒2.41美元，每盒为84片装，每片由75mg利福平和50mg异烟肼组成。 3. 为了方便计算，对于体重在4 - 24公斤之间的结核患儿，接受该新型药物配方治疗满6个月的治疗总费用在5美元至21美元之间，视患儿的具体重量而定。 此外，CDF还持续为国家结核病规划提供技术援助，以推广该新型儿童药物配方的使用，且由于用药价格较低，全球所有儿童在现阶段都必须得到诊断、治疗，并获得有效的药物，而不应该有儿童死于结核。 根据WHO公布的数据，2014年全球约有100万儿童罹患结核，15万儿童死于结核。 根据WHO于2010年公布的《儿童结核治疗指南》提出的建议，这次推出的儿童友好型药物制剂是第一种符合上述建议的产品，但即使在临床得到应用，离挽救成千上万儿童生命这个目标，还有很长的路要走。

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发布时间: 2017-05-16

38. 越南结核病与HIV合并感染状况描述

李阳

结核病和HIV感染是引起越南人群患病和死亡的主要原因，但对于TB/HIV合并感染的发病趋势及患者特征的描述尚不完善。基于此，来自悉尼大学玛丽·巴希尔传染病和生物安全研究所、越南HIV/AIDS政府部门、越南国家卫生和流行病学研究所等机构的研究人员以越南国家结核病与HIV感染通报数据为分析样本,描述了两种疾病（包括合并感染）发病人群在越南的地理分布情况及其发病趋势，并比较了结核合并HIV与不合并HIV感染患者的人口学和临床特征，其相关成果于2016年3月29日发表在International Journal of Infectious Diseases上。 结果显示，2005至2014年间越南HIV累计发病和死亡数量分别增加了298,151和71,332例，但由于抗逆转录病毒疗法（ART）的引入，使得新的HIV感染和死亡数量均有所下降；2011至2014年间，越南接受常规HIV检测的结核患者数量从58.9%上升至72.5%，且2014年所有被诊断为HIV合并感染的结核患者中，有2803（72.4%）例接受了ART；2011年至2014年间，越南登记接受治疗的多重耐药结核患者数量增长了近3倍（从578到1,532）；2014年，多重耐药结核患者中合并HIV感染的比例（51/1,532; 3.3%）与非多重耐药结核患者中合并HIV感染的比例（3,774/100,555; 3.8%）相似（OR值为0.77, 95%可信区间为0.7–1.2）。 综上所述，对越南TB/HIV合并感染患者的治疗已显现出持续改善的效果。此外，虽然越南多重耐药结核病例数量上升仍是一个有待解决的问题，但其原因并非是HIV的合并感染。

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发布时间: 2016-10-12

39. 通过临床和呼吸道炎症表型来确认慢性气道疾病而不论诊断标签

张玢

哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种复杂且重叠的疾病，包括炎症表型。新型抗嗜酸性/抗中性粒细胞需要快速的炎症表型，这可以从呼出的气息中获得。 我们的目标是在训练和验证集中使用电子鼻（eNose）捕获慢性气道疾病患者的临床/炎症表型。 这是一项多中心的横断面研究，其中使用电子鼻技术分析了哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的呼出气（n = 435；训练n = 321和验证n = 114）。数据分析涉及基于主成分分析的信号处理和统计，然后是无监督聚类分析和监督线性回归。 以电子鼻为基础的聚类结果显示，在种族（p = 0.01），系统性嗜酸性粒细胞增多（p = 0.02）和嗜中性粒细胞增多（p = 0.03），体重指数（p = 0.04），呼出一氧化氮（p <0.01），特应性（p <0.01）和恶化率（p <0.01）。在嗜酸性粒细胞（R 2 = 0.581）和嗜中性粒细胞（R 2 = 0.409）血液计数之间发现显著的回归模型。验证集合中得到类似的聚类和回归结果。 使用电子鼻对哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的联合样本进行表型分析，不是通过诊断而是通过临床/炎症特征确认集群。电子鼻以剂量依赖性方式确定了系统性嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞增多。

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发布时间: 2018-01-18

40. 采用病灶彻底清除术治疗胸腰椎脊柱结核的临床疗效观察

李阳

彻底清除结核病灶是手术治疗脊柱结核的目的之一，也是减少脊柱结核复发和使用内固定的安全基础。目前，彻底清除病灶的概念已获得广泛认同，但是在“彻底清除结核病灶”的理解上却存在很大争议，争议的核心问题为“亚健康骨”和硬化骨组织是否需要清除。 传统的病灶清除手术仅清除病变区内所有病变组织，如脓液、干酪样物质、死骨、肉芽组织、坏死间盘、坏死液化组织等，但保留健康和亚健康组织；而上述提到的彻底清除则是相对的，不能称为真正意义上的病灶彻底清除。 越来越多的研究表明约有13%至26%的脊柱结核患者在行传统的病灶清除术之后症状未见好转或复发，需要接受二次手术治疗。因此，一些学者提出新的主张：在去除病变组织的同时，要附带切除一些病灶外的“亚健康骨组织”，即沿着病灶在其外围很均匀地切除一层。但由于一个椎体内会存在多个病灶，无法整齐均匀地将其切除，故在切除时会牺牲部分“亚健康骨”。 为了评价这种病灶彻底清除术治疗胸腰椎脊柱结核的临床疗效，来自宁夏医科大学总医院及南佛罗里达大学的研究人员合作开展了了一项回顾性研究，其相关成果于2014年6月1日发表在The Spine Journal第14卷第6期。 该研究共纳入了289例胸腰椎脊柱结核患者（男性150例，女性139例，平均年龄为41.0±1.4岁，年龄范围在18岁至82岁之间）。在289例脊柱结核患者中，结核破坏胸椎的患者86例，破坏胸腰椎的患者49例，破坏腰椎的患者125例，破坏腰骶椎的患者47例。在经过2至4周的正规抗结核治疗之后，患者均行前路病灶清除并矫正畸形植骨融合内固定术，其彻底清除的病灶范围包括腰大肌脓肿、肉芽肿、残留椎间盘组织、窦道、死骨、硬化骨、椎体空洞、骨桥和炎性肉芽组织在内的一切已经或潜在的病变或破坏组织。 共有108例患者行前路内固定，使用的内固定器械包括Zephir钢板系统，Z形钢板以及Ventrifix 钢板；其余181例患者行1-2个节段的前路病灶清除并在植骨融合后行后路矫正内固定，使用的内固定器械包括TSRH、Cotrell-Dubousset、UPASS或通用脊柱内固定系统。 在289例患者中，行自体髂骨移植的有251例、钛网32例、肋骨6例。采用Frankel分级对手术结果进行评价，采用Moon植骨成功标准对前路融合状态进行评价，根据C反应蛋白和红细胞沉降率水平对感染的根除程度进行评价，采用X线、CT和MRI对病灶进行定位和观察。 结果显示，289例患者的平均随访周期为72.0±2.8个月，其中共有265例患者完成了结核病灶彻底清除治疗，24例未完成治疗（包括3例因肝衰竭或肾衰竭而终止化疗的患者）；在其余21例未完成病灶彻底清除的患者中，16例病灶清除不彻底（6例再行二次手术，10例接受保守治疗）；剩下5例脓肿清除不彻底（3例行二次手术，2例行CT介导下脓肿穿刺）。 术后植骨愈合的平均周期为4.3±1.2月。共有22例患者出现了手术并发症（3例内植物移位、5例出现伤口感染和脂肪液化、4例出现胸腔积液、6例出现自体骨取骨部位的疼痛，4例出现切口疝）。患者术前、术后、末次随访时的Cobb角分别为22.16°、8.11°、9.96°，术后Cobb角较术前矫正了63.40%，至末次随访时Cobb角仅有1.85°的角度丢失，丢失率为8.35%。 该研究表明，彻底清除病灶是脊柱结核外科治疗的基础。由于包括硬化骨、椎体空洞、骨桥在内的“亚健康”骨组织均是脊柱结核的潜在感染灶，需要彻底清除，因此只有以彻底清除病灶为基础的外科治疗才能保障其应有的治疗效果，并减少复发及避免二次手术治疗。

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发布时间: 2015-04-17

41. 无诱因肺栓塞后复发性静脉血栓栓塞的危险因素：PADIS-PE随机试验

张玢

我们旨在确定无诱因肺栓塞后复发性静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素。 分析依据的是PADIS-PE随机双盲试验，其中包括371例无症状肺栓塞患者，这些患者在6个月后随机接受18个月的华法林或安慰剂治疗，并在治疗停药后随访2年。所有患者均接受了肺通气/灌注扫描（即抗凝治疗6个月）。 在中位随访41个月时，371例患者中有67例（每100人6.8例）发生复发性VTE。在多因素分析中，50-65岁组复发风险比为3.65（95％置信区间1.33-9.99），大于65岁组复发风险比为4.65（95％置信区间1.78-12.40），6个月时肺血管阻塞指数（PVOI）≥5％的患者复发风险比为2.06（95％置信区间1.14-3.72 ），抗磷脂抗体患者复发风险比为2.38（95％置信区间1.15-4.89）。当考虑到6个月时的PVOI在实践中不可用时，肺栓塞诊断时PVOI≥40％（40％的患者）也与复发风险增加2倍有关。 在首次无诱因肺栓塞后，肺栓塞诊断时的年龄、PVOI或6个月抗磷脂抗体被认为是复发性静脉血栓栓塞的独立预测因子。

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发布时间: 2018-01-26

42. 国际防痨和肺疾病联合会对世界卫生组织关于修订耐多药结核病指南政策简报的新闻报道的回应

蒋君

2018年8月17日，世界卫生组织（世卫组织）发布了一份快速通信政策简报，宣布2018年7月16日至20日举行的耐多药结核病（MDR-TB）管理指南制定小组会议的初步成果。该政策简报概述了世界卫生组织推荐的耐多药结核病和利福平耐药结核病（RR-TB）治疗方法的变化，该方法基于最新的安全性和有效性证据。世卫组织将在2018年底之前对其治疗指南的最终修订提供更详细的指导。 为响应快速通讯的出版，联合会科学主任Paula I. Fujiwara博士作了如下声明： “政策简报描述了世界卫生组织现行指南的变化，概述了长期和短期治疗方案的推荐方法。简要说明了在长期耐多药结核病治疗方案中使用注射药物的优先顺序。在接受注射药物治疗过程中接受MDR-TB治疗的人所面临的挑战，包括永久性听力丧失的风险，并欢迎人们放弃常规使用。 “政策简报中概述的长期耐多药结核病治疗方案仍建议用于某些患者，需要至少18-20个月，并且仍含有毒副作用的药物。联合会敦促治疗提供者优先考虑以人为本的方法来治疗所有结核病，以确保患者在治疗期间得到支持，包括通过使用社会心理支持。联合会将继续支持各国以最佳方式组织提供耐多药结核病诊断和治疗，包括积极的药物安全监测和管理。 “2016年世界卫生组织推荐的标准化9个月治疗方案虽然仍包括注射剂，但对符合条件的患者提供了更短的治疗方案，与长疗程相比，可获得相当高的成功率和更少的治疗中断。联合会继续支持通过STREAM第2阶段临床试验开发更短，全口服耐多药结核病方案所做的努力，并倡导确保所有耐药结核病患者获得成功治疗等机会的治疗方案。联合会还主张，在今年晚些时候首次召开的联合国结核病高级别会议之前，各国元首和政府首脑与公共、私人和非营利部门的利益相关者合作，填补了结核病研究与开发领域每年13亿美元的资金缺口。 “联合会期待在未来几个月内公布经全面修订的指南和所附的手册，并将志愿派遣专家参与世卫组织多利益攸关方工作组，以协助各国实施修订后的指南。”

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发布时间: 2018-08-27

43. 一种能够更为快速地清除狨猴腔洞性病灶内细菌的灭菌性结核病治疗方案研究

李阳

缩短漫长的治疗时间成为当前抗结核药物研发工作的一个主要目标。目前普通的狨猴模型常被用于人类疾病病理方面的研究，但对于结核复发率以及治疗方案检测方面的研究来说也是一个不错的选择。基于此，来自NIAID、新泽西医学院、匹兹堡大学医学院以及开普敦大学等机构的研究人员合作开展了一项研究，主要是以受到结核杆菌感染的猕猴模型为治疗对象，比较两种在人体临床试验中常见的抗结核药物治疗方案的疾病复发率，其相关成果于2015年5月4日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究涉及的两种治疗方案分别为标准的四种药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）联合方案（HRZE）以及异烟肼与链霉素联合用药方案，其中前者的疾病复发率非常低，而后者的则较高。CT检查发现在最初的2周里，灭菌效果更好的治疗方案能够显著降低肺部病灶的容积（P =0.035）；PET检查发现在最初的2周里，灭菌效果更好的治疗方案能够显著减少对[18F]-2-氟-2-脱氧葡萄糖的摄取（P =0.049）。此外，经过6周治疗后发现两种方案中肉芽肿细菌载荷量的下降程度相似，但HRZE方案中腔洞性病灶内细菌载荷量的下降程度更大（P=0.009）。 上述发现结合人类空洞性疾病与结核复发率间的关系表明，四种药物联合方案的疾病复发率更低的原因有两点：一是它的疾病容积分辨率更高，二是对腔洞性病灶的灭菌效果更好。然而，还需要从与疾病复发率相关的试验中提取确切的数据来支持上述结论。

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发布时间: 2015-08-31

44. 与结核性淋巴结炎（TBL）相关的CD8+T细胞数量和功能变化研究

李阳

       CD8+T细胞分泌的1型和17型细胞因子和细胞毒分子在肺结核（PTB）免疫和保护方面发挥着重要作用，但其在结核性淋巴结炎（TBL）方面的作用还不得而知。为了明确CD8+T细胞表达的1型、2型和17型细胞因子和细胞毒分子在TBL方面的分布和功能，来自印度国家结核病研究所及美国国立卫生研究院NIH过敏和传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员分析了肺结核患者全血中的基线值和分枝杆菌抗原特异性免疫应答，并与TBL患者的分析结果进行了比较，其相关成果于2014年6月30日发表在Tuberculosis上。         研究发现，与PTB患者相比，TBL患者基线值和经分枝杆菌抗原刺激的CD8+T细胞表达的1型（IL-2和TNFα）和17型（IL-17A和IL-17F）细胞因子的数量升高，而CD8+T细胞表达的穿孔素、颗粒酶B和CD107a的数量则降低。如果在抗原刺激过程中对IL-1R和IL-6R实施封锁，则可以降低CD8+T细胞表达的1型和17型细胞因子。         结果显示，IL-1和IL6依赖性CD8+T细胞表达的1型和17型细胞因子扩散及细胞毒分子数量的改变是TBL的两个重要特征，说明这些细胞与TBL的发病机制有着重要联系。

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发布时间: 2014-12-23

45. 基质金属蛋白酶抑制小鼠空洞性肺结核模型悖论恶化病理学

蒋君

基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质，与结核（TB）发病机理和空化有关。特别地，MMP-7由缺氧诱导并在结核分枝杆菌感染的C3HeB / FeJ小鼠的肺腔周围高度表达。在这项研究中，我们评估了口服有效的MMP-7抑制剂cipemastat是否可以减少结核分枝杆菌感染的C3HeB / FeJ小鼠肺部空洞。我们证明，与未经治疗的对照相比，cipemastat治疗反而增加了空洞的频率（32％ VS. 7％; P = 0.029），免疫病理学和死亡率。因此，需要进一步的研究来了解MMP抑制剂作为肺结核的辅助治疗的作用。

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发布时间: 2018-07-02

46. 新型磁共振技术用于囊性纤维化肺疾病的功能成像

张玢

肺功能测试通常用于监测囊性纤维化（CF）中的肺部疾病。尽管实用，但他们无法找到功能障碍的确切来源。当代磁共振成像（MRI）技术提供关于疾病位置的信息，但对造影剂的需求限制了它们的重复应用。我们研究了不使用造影剂的情况下进行的功能性磁共振成像（MRI）和来自氮多重冲洗（N2-MBW）的肺清除指数（LCI）之间的相关性。 患有囊性纤维化的40名儿童（年龄中位数为12岁（6岁-18岁））的和12名健康年龄匹配的对照者在同一天进行功能和结构性MRI和肺功能检查。功能性磁共振成像（MRI）提供灌注（RQ）和通气（RFV）损伤的半定量测量值作为受影响肺容量的百分比。使用CF特异性评分对形态学磁共振成像（MRI）进行评价。肺清除指数（LCI）测量全球通气不均匀性。 磁共振成像（MRI）检测到囊性纤维化（CF）功能障碍：RFV 19-38％和RQ 16-35％。RFV和RQ与肺清除指数（LCI）强相关（r = 0.76，p <0.0001，r = 0.85，p <0.0001），总形态评分也是如此（r = 0.81，p <0.0001）。所有指标在囊性纤维化（CF）患者和健康对照之间均有显着差异（p <0.001）。 无创性功能磁共振成像（MRI）是一种很有前途的方法，以检测和可视化囊性纤维化（CF）的灌注和通气损伤，而不需要造影剂。

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发布时间: 2017-12-20

47. 使用pncA PCR测序直接检测结核分枝杆菌对吡嗪酰胺的耐药性

蒋君

使用162株存档的结核分枝杆菌复合物（MTBC）分离株，评估了内部开发的吡嗪酰胺（PZA）抗性的pncA测序，其具有通过BACTEC MGIT 960 PZA试剂盒明确定义的表型PZA易感性谱和PZase活性。初步结果显示，pncA测序与存档分离株中的表型PZA药物敏感性试验（DST）之间100％一致。同时，前瞻性收集了637份呼吸道标本，其中158份报告为MTB阳性，采用Abbott Realti m MTB检测（96.3％敏感性[95％Cl：92.2-98.7％]; 100％特异性[95％CI：99.2-100.0％] ）。分别用pncA测序和BACTEC MGIT 960 PZA试剂盒分析158例MTBC阳性标本的基因型和表型PZA耐药谱。对于PZA耐药，pncA测序在4个工作日内检测到5/5（100％）表型PZA耐药呼吸道标本中的pncA突变。PZA敏感标本中未检测到pncA突变。将存档的分离物与前瞻性标本组合，27株被鉴定为具有pncA突变的表型PZA抗性。在这27个样品中，6/27（22.2％）的表型菌株PZA耐药菌株携带新的pncA突变，没有RPSA和PAND突变。在pncA结构基因中包含5个突变（Del383T, Del380-390, A-Ins at 127, A-Ins at 407 and G-Ins at 508），在pncA启动子区域包含的1个突变（T-12C）。所有这六种菌株都没有或降低PZase活性，表明新突变可能赋予PZA抗性。另外，25/27表型PZA抗性菌株被证实是耐多药结核病（MDR-TB）。由于PZA常用于MDR-TB治疗方案，因此pncA直接测序可快速检测PZA耐药性，并有助于PZA在治疗PZA易感MDR-TB中的明智使用。

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发布时间: 2019-06-24

48. PET/ CT显像对接受恶唑烷酮类抗菌药治疗的罹患结核病的人和猕猴的影响研究

李阳

随着耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病(XDR-TB)在全球范围内的逐渐增多，研究人员需要采用新型生物标志物来确定某些特殊的TB疗法对于患者是否有效。PET成像一般可用于检测癌症的发生，通过对机体的组织区域进行完全成像来揭示机体器官和组织的功能性情况，或可用于预测结核病的治疗效果。基于此，来自美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）、韩国Changwon国际结核病研究中心、南非开普敦大学传染病与分子医学研究所等机构的研究人员合作分析了正电子发射断层成像技术（PET）、计算机断层扫描技术（CT）联合生物标记物对抗生素药物用于治疗结核病（TB）效果的预测作用，其相关成果于2014年12月3日发表在《科学转化医学》上。 该研究分为两个阶段：在第一阶段，研究人员根据PET/CT扫描结果的变化来监测猕猴接受两种恶唑烷酮类抗生素治疗后的效果，并在对猕猴进行标准治疗（这种标准疗法可以评估TB疗法对个体的作用性）后确定了其肺部残存的结核杆菌含量。随后研究人员让患者服用与猕猴试验相同的抗生素来监测治疗效果，发现PET/CT扫描对病人的监测结果同猕猴基本一致；在第二阶段，研究人员仅对TB患者进行研究，具体为首先观察患者接受治疗前两个月的PET/CT扫描结果，并与传统的痰培养结果进行比较，发现PET/CT扫描可以准确预测患者30个月的预后情况。 综上所述，研究人员表示痰培养结果并不可靠，原因是其不能准确预测患者接受恶唑烷酮类抗生素治疗后的反应及疾病的进展。而PET/CT扫描技术或可在临床研究中帮助预测TB患者接受恶唑烷酮类抗生素治疗后患者的疾病进展情况及预后恢复情况，但还需要更大规模的队列研究来进一步证实这种预测作用。

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发布时间: 2015-03-20

49. FDA审批通过Bedaquiline——耐药结核病的利弊权衡

李阳

2012年底，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了bedaquiline，用于治疗目前治疗无效的多重耐药结核病。FDA在审查bedaquiline的市场应用时面临一个矛盾。该药物的临床2期研究表明，尽管bedaquiline可以显著提高患者痰结核分枝杆菌培养阴转率，但服用bedaquiline治疗组患者的死亡率要高于对照组的患者。 鉴于死亡率上的不平衡，bedaquiline的批准遇到了一些困难。但是FDA的市场审查依赖于复杂的风险–效益评价。 根据WHO的数据报道，全球结核病负担仍然巨大，2012年估计有860万新发病例。如果没有经过有效治疗，结核病常伴随着高死亡率。在HIV阴性痰涂片阳性的肺结核患者病例中，10年的病死率为70%。这样的病例在27个多耐药肺结核高负担国家越来越多；2012年的全球发病例近45万。 bedaquiline是抗分枝杆菌的新作用机制是抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶，从而消耗细胞的能量。由于其作用机制不同于其他的抗结核药物，其对耐多药结核分枝杆菌有效。根据FDA的加速审批规则，批准bedaquiline用于那些严重的或有生命危险的病人。加速审批的药物主要由于其可能预见的临床获益（例如痰培养的阴转）。 2期临床试验的两个阶段提供的证据表明了bedaquiline的安全性和有效性。研究对象纳入的标准为痰涂片阳性和至少对三种抗结核药物敏感。由于这种敏感性，参加研究的患者都接受一个积极的方案。优选的背景方案一般是卡那霉素，氧氟沙星，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，和丝氨酸或苯环丝氨酸（按照一定的标准进行替换）。 在第一阶段，47例患者以双盲的方式被随机分配入安慰剂组或bedaquiline治疗组，共治疗8周。在8周的治疗试验期结束时，bedaquiline治疗组患者的痰培养转阴率（48%）显著高于安慰剂组（9%）。 在第二阶段，患者还是按照双盲的方式被随机分配到安慰剂组或bedaquiline组，共治疗24周。Bedaquiline治疗组79例，安慰剂组81例。在第二阶段，bedaquiline组的痰培养转阴中位时间较安慰剂组明显缩短（83天 vs 125天）。这两个阶段的临床试验都表明，bedaquiline可有效提高痰培养的转阴率。 在一项开放标签、单组包括了233例患者的临床试验中，其中一些人的结核病已被证明对多种药物耐药（包括异烟肼和利福平），研究结果发现痰培养转阴的平均时间是57天。这一时间与上述的研究大致符合。 在bedaquiline的临床2期研究中，bedaquiline治疗组患者的死亡例数要明显高于安慰剂组：安慰剂组81例患者中有2例死亡，而79例 bedaquiline治疗患者中有10人死亡。其中bedaquiline组中有1人在随访130周时死于机动车事故，故不作进一步分析。 根据FDA的评估，安慰剂组的死亡病例似乎与疾病的进展相关，bedaquiline组9人中有5人的死因与之相同。其他4例患者具体死因不明。bedaquiline治疗组死亡病例中有一例患者死亡发生在试验开始后的24周；余下的8例患者死亡时间的中位数为患者结束治疗的329天之后。 这种死亡率的失衡得到了巨大的关注；然而，鉴于服用bedaquiline和死亡之间的长时间跨度，即使考虑了bedaquiline的半衰期，也很难判断其是否与服用bedaquiline直接相关。 然而，该产品标签还是要突出该药物导致死亡率增加的严重性。死亡率必须在产品标签的多个位置上出现，包括一个严重警告，“警告和注意事项”部分和“副作用”部分。 此外，bedaquiline的使用只限于有限的耐多药结核病患者（例如，目前的药物无法进行有效的治疗）。根据FDA的评估，该人群服用bedaquiline，利大于弊。因为前面提到的历史数据显示，这些患者如果没有适当的治疗，其预后非常差。 作为bedaquiline加速审批的一部分，验证性试验可以进一步清晰地观察到bedaquiline相关的死亡率。其他重点事件如病人的存活率和复发率都将出现在验证试验中。虽然这些临床终点事件要比微生物学要更严格。同时要延长研究的时间，因为这些指标都将在治疗后12至24个月后进行评估。 在FDA考虑批准bedaquiline时，权衡了该药物对涂阳患者、多药耐药肺结核患者的效应。这些患者没有相应的治疗方案，死亡率相当高。结核病的不合理治疗会导致包括疾病的进展，这在某些情况下会是致命的，并会产生耐药性。不仅对于患者，同时也增加了更广泛人群感染结核病的风险。 Bedaquiline的有限使用可以满足相当多患者的的需要，而且效益大于风险。至关重要的是，医生和耐多药结核病患者要仔细考虑这一信息，以及治疗不足和耐药性增加的潜在后果。

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发布时间: 2014-12-18

50. 印度北部结核杆菌临床分离株中诱导卡那霉素耐药性产生的新型突变研究

李阳

近期，来自印度CSIR微生物技术研究所的学者合作开展了一项研究，通过对从印度北部收集的29例卡那霉素耐药性结核杆菌临床分离株进行筛查来评估其rrs基因、eis基因及其启动子、whiB7基因及其5’UTR的突变情况，其相关成果于2015年11月28日发表在Tuberculosis上。结果显示，14例菌株（48%）的rrs基因、eis基因或whiB7基因目标区域出现突变；rrs基因的突变频率最高，而eis和whiB7位点则出现了新型突变，且该新型突变与卡那霉素耐药性有关，原因为所有的29例卡那霉素耐药性结核杆菌在对卡那霉素尚处于敏感阶段时即均出现了该种新型突变。研究人员认为，这种eis和whiB7基因位点新型突变将有助于提升未来结核诊断的特异性。

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发布时间: 2016-05-04

51. 肺粘膜衬液通过对结核杆菌进行修饰来重启人嗜中性粒细胞杀灭机制

李阳

已知人肺泡衬液（ALF）中含有能够改变结核杆菌细胞壁及其与人巨噬细胞之间相互作用的稳态水解酶，而嗜中性粒细胞则是结核杆菌感染引起的宿主免疫反应中的一个重要组成部分。基于此，来自俄亥俄州立大学医学院的研究人员合作分析了人肺粘膜对结核杆菌与嗜中性粒细胞相互作用的影响，发现这种影响作用能够增强暴露于ALF的结核杆菌的胞内杀伤作用，同时上调肿瘤坏死因子和IL-8的表达，其相关成果于2015年3月6日发表在临床传染病杂志上。 研究发现，暴露于ALF的结核杆菌不能诱导中性粒细胞凋亡、坏死、脱粒或胞外诱捕网形成，但能够降低其氧化反应，提示人肺泡黏膜的一个重要作用是提高中性粒细胞利用胞内机制来识别及杀灭结核杆菌的能力，同时限制中性粒细胞的胞外炎症反应，进而将与炎症反应相关的组织损伤最小化。

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发布时间: 2015-06-09

52. 合作设计新型独特的儿童结核病治疗方案：路在前方

李阳

近来已出现一系列临床前模型用于成人结核病治疗方案疗效的预测。尽管全球对儿童结核病的关注程度不断增加，上述模型尚未用于儿童结核治疗方案的制定，原因在于儿童结核与成人相比在细菌载荷量、疾病谱、抗结核药物代谢和分布、药物毒性方面皆有区别。基于此，来自贝勒大学医学中心、开普敦大学、国立变态反应与传染病研究所（NIAID）以及伦敦帝国学院等机构的研究人员合作描述了一种概念验证方法用于儿童结核治疗方案的制定，其相关成果发表于《Clinical infectious diseases》2016年第63卷第S3期。 研究提出了一个调查计划，即采用一种系统和全面的方法来发现暴露和所需剂量合适的最优药物组合，用于儿童结核的治疗。虽然候选的药物搭配方式是多样的，但可以通过一系列原则来筛选出可能有效的治疗方案。方案应避免毒性重合或耐药机制相关联的药物组合，而应该包括作用机制不同且以分枝杆菌不同亚群为靶点的药物组合。此外，药物还应该能够渗透到治疗儿童结核所需的身体部位。 在方案制定早期，制定组需要与负责设计指南的管理机构接洽，这样一旦方案和剂量确定下来，就可以快速地转化为临床研究和临床实践。而且儿童友好型药物配方的研发也要同步进行，以便在制备配方的同时开展药动学研究。此外，还需要开展一些重大的研发活动以及不同类型利益相关者的参与。 综上所述，当前亟需设计一种更为周全、系统的方法来识别、检测及比较不同的儿童结核病治疗药物组合方案。

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发布时间: 2017-05-16

53. 一种基于自动化数字显微镜的新型算法在结核病诊断中的应用

李阳

TBDx自动化显微镜是一种通过处理数字显微图像来鉴定抗酸杆菌的新技术。将TBDx作为诊断算法的一部分可以提高结核病的诊断效果，但其性能特征尚未得到正式地测试。基于此，来自南非国立传染病研究所（NICD）及比勒陀利亚大学、伦敦卫生与热带医学院、约翰霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院、南非威特沃特斯兰德大学等机构的研究人员合作评估了TBDx自动化显微镜系统在结核病诊断算法中的应用，其相关成果于2015年6月15日发表在《美国呼吸与危重医学杂志》第191卷第12期上。 研究采用常规涂片镜检、TBDx显微镜以及液体培养三种方法同时对从结核病患者中提取的准样本进行处理，同时采用Xpert MTB/RIF（GXP）检测法对所有TBDx测试阳性标本进行检测，并比较了采用Xpert MTB/RIF检测TBDx测试阳性标本以及采用TBDx显微镜检测结核标本两种算法相较于金标准液体培养基培养结果的敏感度和特异性。 结果显示，在1210份样本中，有1009份样本适宜接受评估，其中109份样本为结核杆菌培养阳性；在TBDx系统检测的277份样本中，有87份为阳性；被GXP方法证实的TBDx低阳性检测结果的敏感度为78%（85 of 109），特异性为99.8%（889 of 900），还有207份样本（207 of 1,009）需要GXP进行检测；单独使用TBDx的高阳性检测结果的敏感度为62%，特异性为99.7%。 综上所述，将TBDx自动化显微镜应用于诊断算法并联合GXP技术能够改善活动性结核病诊断的灵敏度和特异性，同时也能显着降低GXP测试样本数。此外，作为一种单机版显微镜系统，TBDx自动化显微镜的性能相当于一些使用广泛、技术成熟的结核病显微镜。

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发布时间: 2015-08-31

54. 结核病原发耐药与多药耐药在黑龙江省的持续高流行状况分析

李阳

多重耐药结核菌株的传播已成为我国结核防控面临的一大挑战，而了解国内结核高负担地区的结核耐药模式对于制定有针对性的控制措施而言至关重要，为此，来自哈尔滨医科大学伍连德研究所、黑龙江省感染与免疫学重点实验室、哈尔滨市胸科医院以及日本东北大学灾害科学国际研究所等机构的学者们合作对黑龙江省结核杆菌的耐药模式进行了全面调查，其相关成果于2016年9月27日发表在《BMC Infectious Diseases》上。 研究从2007至2012年间住院的肺结核患者处分离得到1427例结核杆菌临床株，并检测了这些菌株对一线抗结核药物的易感性以及其中的耐多药结核菌株对氟喹诺酮类药物的耐药性。此外，研究还借助统计分析方法明确了造成结核高负担的相关危险因素。 结果显示，2007至2012年间黑龙江省范围内的一线抗结核药物耐药率及多药耐药率分别为57.0和%22.8%，其中着重说明的是原发性耐多药结核耐药率及泛耐药率分别高达13.6%和5.0%。通过检测发现，在从2009年住院患者处分离到的耐多药结核菌株中，约有13%的菌株对该研究纳入的氟喹诺酮类药物不敏感。此外，研究还发现年龄介于35至54岁、高复治比例、存在空洞性病变以及住院时间短的患者比例高这几个因素与耐多药结核病的发生密切相关。 综上所述，耐药型、多药耐药型以及对氟喹诺酮类药物耐受的多药耐药型结核病高流行对于结核控制而言是一个大问题。更为重要的是，为了有效控制耐多药结核病的发生及流行，需要特别关注原发性耐药的问题。此外，有针对性地减少上述与耐多药结核病密切相关的危险因素的发生可能会有助于国内结核病的控制。

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发布时间: 2017-04-07

55. 结核分枝杆菌核糖体蛋白作为增强结核病保护性免疫的CD4 + T细胞靶点的鉴定

蒋君

结核分枝杆菌仍然是对全球健康的威胁，需要更有效的疫苗来预防由结核分枝杆菌引起的疾病。我们以前曾报道，在用遗传修饰的耻垢分枝杆菌菌株（IKEPLUS）免疫的小鼠中，分枝杆菌核糖体是CD4+T细胞的主要靶点，但在用牛分枝杆菌BCG免疫的小鼠中不是如此。两种特异性核糖体蛋白RplJ和RpsA被鉴定为结核分枝杆菌的交叉反应性靶点，但未确定CD4 + T细胞对结核分枝杆菌核糖体的反应的广度。在本研究中，使用结核分枝杆菌核糖体蛋白和计算机预测的肽文库来筛选IKEPLUS免疫小鼠中的CD4 + T细胞应答。这确定了57个结核分枝杆菌核糖体蛋白中的24个分布在大小核糖体亚基上作为特异性CD4 + T细胞靶点。尽管卡介苗对核糖体蛋白或肽表位没有诱发可检测到的反应，但结核分枝杆菌核糖体蛋白RplJ在作为加强疫苗施用于先前BCG引发的小鼠时，产生了强大且多功能的Th1样CD4 + T细胞群。与BCG免疫动物相比，结核分枝杆菌RplJ蛋白增强卡介苗免疫可显著减少肺部病理，并且与早期和标准BCG接种小鼠相比，可减少纵隔淋巴结的细菌负担。这些结果证实分枝杆菌核糖体是保护性CD4 + T细胞应答的隐性或亚显性抗原靶标的潜在来源，并且表明用核糖体抗原补充BCG可以增强针对结核分枝杆菌的保护性疫苗接种。

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发布时间: 2018-08-27

56. 评价孟加拉国以社区为基础的耐药结核病治疗

李阳

由于在诊断和治疗方面存在困难，耐药结核病威胁着全球结核病的控制。以社区为基础的耐药结核病规范化治疗管理（cPMDT）能够降低结核病的治疗难度，但与该管理模型相关的数据还较为匮乏。基于此，来自美国CDC、孟加拉腹泻疾病国际研究中心、WHO孟加拉办事处等机构的研究人员试图评估了孟加拉国于2012及2013年发起的cPMDT，其相关成果于2015年10月22日发表在Tropical Medicine & International Health上。 在这项回顾性分析中，研究人员提取了与孟加拉国3个地区实施的超过6个月cPMDT涉及的所有患者相关的人口学、临床、微生物以及治疗效果方面的数据，并对通过非概率抽样得到的便利样本患者人群进行了访谈调查，用于了解他们对cPMDT的认识和看法。 研究人员通过对77名患者的病历进行审查发现，他们平均每隔1.35及1.36个月分别接收一次痰涂片和痰培养；在74名初始痰培养阳性患者中，70人（95%）的培养结果发生转变，其中有69人（93%）于第6个月之前的培养结果发生转变。在52名（68%）接收不良反应筛查的患者中，16人（21%）出现肌骨胳并发症、16人（21%）出现胃肠道不良反应、8人（10%）发生听力损失、4人（5%）出现与精神病相关的不良反应；相反地，在60名接受访谈的患者中，55人（92%）自述有过肌骨胳并发症、54人（90%）自述有过恶心症状、36人（60%）自述发生听力损失、36人（60%）自述出现精神障碍。 综上所述，孟加拉国实施的耐药结核病规范化治疗管理看似是可行且在临床上是有效的，但是对不良反应的监测不足还是会引起一些担忧。既然该项管理是在全国规模的基础上进行，应该不遗余力地优先进行不良反应监测。

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发布时间: 2016-03-24

57. 微生物组和结核病：最先进的技术、潜在的应用以及定义临床研究议程

蒋君

人体内不同的微生物群落产生调节宿主免疫反应的代谢物。即使是远端部位的微生物组也对呼吸系统健康有着重要作用。然而，微生物组在结核病中的临床重要性，这是全世界最大的死亡传染源，才刚刚开始被理解。因此，研究人员批判性地回顾了微生物组与肺结核相关的研究。该研究表明了五个要点：（1）肠道螺杆菌共感染改变了感染易感性和活动性结核病的进展，（2）气溶胶结核分枝杆菌感染改变肠道微生物群，（3）肺部口腔厌氧菌产生代谢产物降低肺部免疫力并预测进展，（4）先前接受过结核病治疗的患者对再感染的易感性增加可能是由于共生肠道非结核分枝杆菌T细胞表位缺失所致，以及（5）结核病所需的长期抗生素治疗对微生物组具有长期的不利影响。研究者强调知识差距，解决这些知识差距的考虑因素，并描述修改微生物组以控制结核病的潜在目标。

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发布时间: 2019-07-11

58. 结核感染T细胞斑点试验检测对老年活动性肺结核的诊断价值

李阳

2010年我国结核病流行病学抽样调查资料显示，65岁以上年龄组的活动性肺结核、菌阳肺 结核和涂阳肺结核患病率分别为1451.0／10万、656.7／10万和436.7／10万，分别是全年龄组的4.0、4.1和3.6倍；PPD硬结平均直径在6mm以上者仅占47.9％；死亡率为34.4／10万，分别是儿童组、青壮年组以及全年龄组的31倍、2.8倍和3倍。近年来结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）检测逐渐在各临床中心开展，用于活动性肺结核的辅助诊断，既往研究报道多用于成人活动性肺结核的诊断，其在老年肺结核中的诊断与鉴别诊断价值 资料有限，尚缺乏统一认识。基于此，来自首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所的杨新婷等人合作探讨了结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）检测在老年活动性肺结核诊断中的价值，旨在为该方法在临床中的应用提供依据，其相关成果发表于《中国防痨杂志》2015年第37卷第7期。 研究人员以纳入的277例确诊老年活动性肺结核患者（其中菌阳组109例，菌阴组168例）和81例肺部其他疾病患者为分析样本，应用卡方检验比较了T-SPOT.TB检测在老年活动性肺结核和肺部其他疾病中的阳性率及其在菌阳组和菌阴组中的阳性率，并计算了T-SPOT.TB检测在老年活动性肺结核患者中的敏感度和特异度。此外，他们还比较了T-SPOT.TB检测与抗结核抗体、痰及纤维支气管镜支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）涂片（培养）和痰定量多聚酶链反应结核分枝杆菌核酸检测（TB-DNA PCR）的敏感度和特异度。 研究发现，T-SPOT.TB检测在老年活动性肺结核中的敏感度为86.3％（239/277），特异度为63.0％（51/81），在菌阳组和菌阴组的阳性率分别为97.2％（106/109）和79.2％（133/168）（x2=18.259，P=0.000）；T-SPOT.TB检测与抗结核抗体、痰涂片（培养）、BALF涂片（培养）和痰TB-DNA-PCR相比，敏感度分别为86.3％（239/277）、44.3％（121/273）、39.4％（109/277）、21.1％（16/76）和36.7％（77/210），特异度分别为63.0％（51/81）、79.0％（64/81）、100.0％（81/81）、100.0％（47/47）和100.0％（70/70）。 综上所述，T-SPOT.TB检测虽然在老年活动性肺结核中的敏感度较高，但特异度较低，因而其在老年肺结核鉴别诊断中的价值尚需进一步探讨。

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发布时间: 2015-11-24

59. 塞内加尔全民健康覆盖与社会支持之间的关系：一种抗击结核的综合方法研究

李阳

近期，WHO发布了一项名为“终结结核病”的战略，并与欧洲呼吸协会合作发布了关于在TB低流行国家中消除结核病的框架。这两份文件的目标是通过促进国家层面的合作及增加结核病高流行及低流行国家间的合作，到2035年终止全球结核病疫情。众所周知，越来越多人群的跨境及跨州流动会使诸如结核病之类的传染病蔓延至不同的国家和地区，且没有一个国家能够抵御传染病暴发的袭击。除非在结核病高发国家中持续实施TB预防和治疗措施，否则使TB低流行国家的结核病负担得到显著降低是不可能的。因此需要政府和非政府机构、民间组织、社区、家庭及个人联合起来抗击结核病。 基于此，来自来自意大利米兰IRCCS圣拉斐尔科学研究所、塞内加尔卫生部等机构的研究人员合作制定了一个2013-2015年塞内加尔（2013年预估的新发TB病例数量为19000）国家级结核病控制项目，其相关成果于2015年4月16日发表在European Respiratory Journal上。以下将对该项目进行简要介绍： 该项目采用一种系统方法来解决一些宏观层面上的临床和社会问题以及其它诸如基础设施，人力资源和组织等的结构化卫生系统问题，得到了临床和技术层面的支持；该项目会对卫生服务人员进行结核病诊断、治疗及控制等方面的培训，并会给予结核病患者一定的经济支持。由于塞内加尔非常贫穷，因此这些经济支持无法改善患者的社会经济状况，但用于结核病治疗还是足够的。此外，还需要一些额外数据来评估该项目的实施效果。但不管怎样，研究者们相信社会支持及经济支持会给该项目的顺利实施提供巨大帮助，而且他们也希望该项目的实施能够促使结核病高负担国家逐步开启他们的“消除结核病”之路。

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发布时间: 2015-06-09

60. 结核杆菌感染与疫苗研发

李阳

结核病仍然是仅次于HIV/AIDS的致人死亡数量排名第二的传染病。由于多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核菌株的出现以及与HIV的合并感染，近年来全球结核病疫情形势更为严峻。虽然卡介苗在许多国家被使用了近一个世纪，它却无法保护成年人肺结核，甚至还会在HIV阳性人群中引发播散性卡介苗病。既然使用卡介苗不能够消除结核杆菌感染或预防结核的发病及复发，迫切需要新型疫苗用于结核病的预防和免疫治疗。基于此，来自香港大学的3位研究人员对结核流行状况、结核杆菌与宿主免疫系统间的相互作用、结核病疫苗研发的最新进展进行了综述，其相关成果于2016年2月26日发表在Tuberculosis上。

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发布时间: 2016-07-06

61. 博茨瓦纳耐药结核高危人群中混合株结核杆菌感染率与免疫抑制之间的关系研究

李阳

来自加州大学洛杉矶分校、博茨瓦纳大学、博茨瓦纳卫生部、宾夕法尼亚大学等机构的研究人员分析了与博茨瓦纳耐药结核高危人群感染混合株结核杆菌相关的影响因素，其相关成果于2014年7月28日发表在journal of infectious diseases上。 研究基于结核杆菌在串联重复序列分型上的分布情况，发现10%（37/370）的结核患者受到混合株结核杆菌感染。进一步采用log回归分析方法发现年龄小于37岁（调整后的患病率[PR]：1.92，95%可信区间（CI）：1.01-3.57）与先前接受过抗结核治疗（调整后的患病率[PR]：2.31，95%可信区间（CI）：1.09-4.89）同混合株结核杆菌感染存在一定的关联关系。此外，通过对HIV感染人群进行分析可以发现，先前接受过抗结核治疗（调整后的患病率[PR]：2.11，95%可信区间（CI）：1.04-4.31）与CD4+T细胞数量小于100cells/μl（调整后的患病率[PR]：10.18，95%可信区间（CI）：2.48-41.71）同混合株结核杆菌感染存在一定的关联关系。 研究结果提示对于存在免疫抑制和抗结核治疗史的病人，临床上应高度怀疑混合株结核杆菌感染的可能性。

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发布时间: 2015-04-17

62. 努力缩小常住人口和外来人口之间的差距：中国上海地区控制结核病的经验探讨

李阳

目前上海已经有8个地区向外来结核病人群提供交通和生活补贴。在此背景之下，来自复旦大学、南京医科大学及上海市CDC的研究人员评价了该项补贴举措对结核病治疗成功率的影响，并明确了影响治疗效果的一些重要的社会因素，其相关成果于今日发表在Tropical Medicine & International Health上。 该研究纳入了2006年1月至2010年12月间在结核病信息管理系统登记的共7072名常住及5703名外来的涂阳肺结核患者，并采用科克伦-阿米蒂奇趋势检验方法来检测治疗成功率的趋势，采用Logistic回归分析来明确影响治疗效果的相关因素。 研究发现：如果没有获得补贴，那么外来结核病人群治疗成功的比值比要低于常住人群（OR =0.20，95%CI：0.18-0.23)；补贴举措能够使外来人群的治疗成功比值比提高65%[1.65(1.40-1.95)]；自2009年以来常住人群和外来人群的治疗成功率均始终稳定在87％；居住在人口密度≥20000/km2的外来人群治疗成功比值比较低[0.42 (0.26-0.68)]，而居住于非中心城区的外来人群治疗成功比值比则较高[中心城区周边：1.73 (1.36-2.20)，郊区1.69 (1.16-2.46)]；每100名结核病患者对应2.0-2.9名结核病专家的地区结核病治疗成功比值比要高于每100名结核病患者对应的结核病专家数量低于2.0-2.9的地区（2.99 (1.91-4.69)）。 基于上述分析，除免费的医疗服务之外，向外来结核人群发放交通和生活补贴能够显著改善其治疗效果。

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发布时间: 2015-04-01

63. 泛酸盐和泛酰巯基乙胺对吡嗪酰胺抗结核活性的拮抗作用

李阳

吡嗪酰胺（PZA）是抗结核一线药物，通过一种尚未明确的机制来抑制结核杆菌的生长。有研究发现实验室培育的泛酸营养缺陷型结核杆菌菌株对PZA及其活性成分吡嗪酸（POA）不敏感。为了明确该种菌株分型的不敏感性是否为条件特异性的，来自明尼苏达大学医学院传染病与转化微生物研究中心的研究人员以原养型结核杆菌菌株为样本，评估了泛酸盐补充剂对PZA活性的影响，其相关成果于2014年9月22日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究发现泛酸和其它包含代谢物的β-丙氨酸能够消除PZA和POA的易感性，表明POA可能是选择性地以泛酸合成活动为攻击靶标。然而，如果使用泛酰巯基乙胺代替泛酸来培育泛酸营养缺陷型菌株，则PZA和POA的易感性就会得到恢复。此外，还发现β-丙氨酸不能拮抗PZA和POA对该菌株的抗菌活性，说明仅泛酸发挥了拮抗作用。 除此之外，该研究还观察了包括正丙基吡嗪、5-氯碱吡嗪酰胺及烟酰胺在内的结构相关性化合物的泛酸介导性拮抗作用，但没有分析其对烟酸或异烟肼的作用效果。 综上所述，当泛酸干预PZA的活动时，PZA不会直接以泛酸合成为靶标。结果表明，以泛酸合成活动为靶标能够潜在地增强PZA的效力，并有可能恢复PZA对具备PanD基因抑制作用的分离菌株的易感性。

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发布时间: 2015-04-17

64. LOC152742作为肺结核感染诊断的生物标志物

蒋君

长基因间非编码RNA是来自注释蛋白质编码基因区域间的长非编码转录物。已经在结核感染中发现了长非编码RNA（lnRNA）LOC152742的表达升高，但其在抗分枝杆菌反应中的作用仍有待阐明。 通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）分析了正常个体、活动性结核病患者、陈旧性结核病患者、卡介苗（BCG）患者痰和血浆中LOC152742的表达水平，获得了候选生物标志物LOC152742的灵敏度和特异性。同时，通过qRT-PCR检测感染H37Ra或H37Rv的肺上皮细胞和巨噬细胞中LOC152742的表达水平。 研究者发现，与陈旧性结核病和BCG患者相比，痰和血浆中的LOC152742在活动性结核病中具有更高的特异性。此外，与未感染组相比，感染H37Ra或H37Rv的肺上皮细胞巨噬细胞中的LOC152742显着增加，表明LOC152742可能是用作诊断和治疗活动性结核的新型生物标志物。

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发布时间: 2019-07-11

65. 胎儿和婴儿的生长模式与肺功能下降和哮喘风险的关系

张玢

理由：出生体重较低的儿童患哮喘症状的风险增加。 目的：检查胎儿和婴儿生长与儿童肺功能和哮喘的关系。 方法：本研究是一项以人群为基础的前瞻性队列研究，包含5635名儿童。在孕中期和孕晚期复查超声测量生长，并在出生时和第3、6和12个月测量生长。在10岁时，进行肺活量测定并通过父母问卷调查评估哮喘。限制和加速增长是指时间段内的生长百分比变化小于-0.67和大于0.67的SD分数（SDSs）。我们应用多元回归分析，包括条件回归分析，来解释增长措施之间的相关性。 测量方法和主要结果：妊娠中期和后期，出生时和12个月的整体体重增加与较高的FEV 1和FVC（z值差异范围，0.04-0.08，每SDS重量增加）相关。3个月时体重增加与FEV 1 / FVC 较低和呼出75%肺容积时的用力呼气流量相关（FEF 75 ％）（z评分差异[95％置信区间]：-0.09 [-0.14至-0.05]和-0.09 [-0.13至-0.05]）。胎儿体重增长受限与儿童肺功能下降相关，部分取决于婴儿体重增长模式（z的范围，-0.25至-0.13）。胎儿体重加速增长与较高的FVC相关，但婴儿体重加速增长只与较低的FEV 1 / FVC相关。胎儿和婴儿体重增长与儿童哮喘无关。 结论：部分取决于婴儿体重增长模式的胎儿体重增长受限，以及胎儿和婴儿体重增长加速，都会使儿童患肺功能下降，并可能在以后发生呼吸系统疾病。

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发布时间: 2018-01-19

66. 一项用于抗结核药物检测的实验室间质控项目研究

李阳

众所周知，结核病仍然是一个主要的全球性健康问题。其中对抗结核药物暴露不足已成为治疗效果不佳及耐药性产生的一个主要原因。为此，来自荷兰奈梅亨大学及格罗宁根大学等机构的研究人员合作开展了一项针对抗结核药物检测的实验室间质控项目研究，其相关成果于2015年4月16日发表在European Respiratory Journal（ERJ）上。 研究指出，在抗结核药物的药代动力学研究中，针对血清及血浆中抗结核药物检测的外部质量控制对于结核病治疗方案的开发及患者护理（TDM）的直接申请来说均是十分重要的。另外，此次开发的实验室间质控项目或实验室能力验证项目也邀请更多实验室的参与。

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发布时间: 2015-05-05

67. 针对中国社区卫生服务机构中糖尿病患者的结核病筛查研究

李阳

近期，来自国际防痨和肺部疾病联合会、家庭健康国际组织、云南省CDC及北京胸科医院等机构的研究人员联合开展了一项研究，旨在评估在中国常规社区卫生服务机构中开展针对糖尿病患者的结核病筛查活动的可行性及筛查结果，其相关成果发表于Tropical Medicine & International Health上。 研究人员首先通过一项会议在筛查及监测方法和结果记录方式方面达成一致；其次于2013年6月至2014年4月间对10家社区卫生服务中心的工作人员进行了相应地培训；接着通过询问每个到临床就诊的糖尿病患者的症状来逐个进行筛查，并将那些结核阳性症状者转诊至结核病门诊以作进一步的诊断。 结果显示，调查期间一共有2942名糖尿病患者在10家门诊进行了就诊，且所有患者均接受了至少一次结核病筛查。其中有2人已被确诊患有结核病；278人（占筛查人群的9.5%）出现结核病阳性症状并被转诊至结核病门诊；209人在结核病中心接受了胸片影像检查；1人（占转诊人群的0.5%）被诊断为活动性肺结核并开始接受抗结核治疗。此次筛查活动的结核病患者发现率达到0.102%（102/100000）。 此次试点项目表明在社区糖尿病人群中开展结核病筛查活动是可行的，但还需要作进一步工作以更好地表征糖尿病人群中的结核病高风险人群，例如可以针对未经治疗的糖尿病患者或控制不佳的高血糖症患者采取一些更有针对性的方法。

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发布时间: 2015-04-17

68. 结核杆菌临床分离株的混合感染及利福平异质性耐药研究

李阳

结核杆菌混合感染及异质性耐药为结核病的诊断、治疗及控制带来了巨大困难，而且目前尚无妥善的解决办法。基于此，来自四川大学生命科学学院、成都医学院、成都市公共卫生临床医疗中心、WHO超国家参考实验室等机构的研究人员合作分析了结核杆菌混合感染与异质性耐药之间的潜在联系，并明确了与其相关的高危人群，其相关成果于2015年4月22日发表在Journal of Clinical Microbiology上。 研究者选择499个耐药性及易感性分离株作为分析样本，利用寡核苷酸分型（Spoligotyping）及24基因座多位点可变数目串联重复序列分析法（MLVA）对其基因型谱系及混合感染的发生状况进行分析；对从中随机选择的292个菌株进行rpoB基因测序以检测其突变和异质性耐药状况。 结果显示，12例患者存在混合感染，其相应的菌株有8个属于Manu2谱系、2个属于北京谱系、1个属于T谱系，剩下的一个基因型谱系未知。其中Manu2谱系菌株与混合感染显著相关（OR值为47.72，可信区间为9.68至235.23，P < 0.01）；发现4个菌株被确定存在异质性耐药，其中3例由混合感染所引起，且均属于Manu2谱系。此外，还发现3.8%的利福平耐药菌株（不存在rpoB基因突变）与混合感染显著相关（χ2为56.78, P < 0.01）。 综上所述，首次发生混合感染患者体内的菌株大多属于Manu2谱系；Manu2谱系可能是引起异质性耐药的主要原因，也是rpoB基因未发生突变的菌株出现利福平耐药性的一个可能机制。因此后续研究将着重探讨Manu2谱系菌株与混合感染发生之间的相关关系。

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发布时间: 2015-07-06

69. AZD5847用于肺结核治疗的早期杀菌活性

李阳

AZD5847是一种噁唑烷酮类抗生素，在体外具有抗结核杆菌活性，那么其可否用于肺结核的治疗？为此，来自美国凯斯西储大学医学院、南非斯坦陵布什大学、佛罗里达大学以及沙特国王大学的研究人员合作评价了AZD5847在肺结核患者体内的抗结核活性、安全性以及药代动力学，其相关成果于2016年8月22日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究将15组初治涂阳肺结核成年患者随机分配至500mg一次/天AZD5847组、500mg两次/天AZD5847组、1200mg一次/天AZD5847组、800mg两次/天AZD5847组、每天接受标准化疗方案组，并将每毫升痰液中结核杆菌log10菌落形成单位的日均变化率视为主要疗效终点，简写为log10CFU/ml sputum/day。 结果显示，经过14天的用药治疗，HRZE标准化疗组的log10 CFU/ml sputum/day为-0.163，与先前研究结果相一致（95%可信区间为[-0.193, -0.133]）；与先前研究结果相比，500mg两次/天AZD5847组显著降低了固体培养基中的CFU（-0.039 log10 CFU/ml sputum/day；95%可信区间为[-0.069, -0.009]；p＜0.0048）；500mg一次/天AZD5847组、1200mg一次/天AZD5847组以及800mg两次/天AZD5847组均未检测到杀菌活性，且三组的平均早期杀菌活性（EBA）均为0.02[-0.01, 0.05]。此外，500mg两次/天AZD5847组和800mg两次/天AZD5847组患者痰液在MGIT液体培养基中的阳性培养时间也会增加，且在接受高剂量AZD5847治疗的患者中还出现了四级血小板减少症、四级高胆红素血症两起不良反应事件。 综上所述，AZD5847每日两次能够杀灭肺结核患者痰液中的结核杆菌，并具有适度的早期杀菌活性。

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发布时间: 2017-04-07

70. 与中国耐多药结核患者临床治疗结果相关的二线抗结核药物最小抑菌浓度临界值的测定

李阳

近期，来自复旦大学公共卫生学院、厦门市疾病预防控制中心、瑞典公共卫生署以及瑞典卡罗林斯卡学院等机构的研究人员合作分析了在标准抗结核治疗失败的前提下二线抗结核药物的用药临床临界值（CBPs），旨在改善耐多药结核的治疗效果，其相关成果于2016年5月31日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。 研究以从2010年1月至2012年12月间纳入到国内一项前瞻性队列研究的207名耐多药结核患者处通过培养得到的结核菌株为分析样本，对二线抗结核药物的最小抑菌浓度进行了测定，并采用分类与回归树分析法（CART）明确了能够预测治疗结果的临床临界值。 结果显示，该项研究纳入的207例耐多药结核菌株中，5.3%菌株的用药浓度超过WHO推荐的吡嗪酰胺抗菌浓度标准，62.8%菌株的用药浓度超过WHO推荐的阿米卡星抗菌浓度标准；若选择吡嗪酰胺为初级节点（CBP:18.75mg/L），则能够预测第四个月72.1%的痰培养阴转率；在治疗结果方面，若选择吡嗪酰胺为初级节点（CBP:37.5mg/L）则能够预测89%的治疗成功例数。若选择氧氟沙星为初级节点（CBP:3mg/L）则预测能力可提高10.6%；在对所确定的混杂因素进行调整后，采用CART发现吡嗪酰胺用药临床临界值用于预测治疗结果的准确性最高。 综上所述，为了能够更好地预测耐多药结核的治疗结果，需要重新考虑一些二线抗结核药物及吡嗪酰胺的药临床临界值。

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发布时间: 2017-01-17

71. 呼出的一氧化氮不能作为肺结核的生物标志物

蒋君

在一些资源有限的国家结核病仍然是导致死亡的主要原因，为了减少结核病在这些国家的传播，迫切需要新的诊断工具。 我们评估呼出气一氧化氮（FeNO）的分数浓度作为一种容易测量的无创性潜在生物标志物，用于诊断和监测在秘鲁利马的肺结核患者（包括多重耐药结核病）的治疗反应。 在一项纵向研究中，我们发现38结核病患者和93名年龄匹配的对照（十亿分之13ppb [四分位范围（IQR）= 8-26]与15 ppb [IQR = 12-24]），并且在治疗的60天内没有变化（在第60天15 ppb [IQR = 10-19]）。 将这个和以前的证据结合在一起，我们得出结论，FeNO在诊断肺结核或作为治疗反应的标志物方面没有价值。

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发布时间: 2018-06-13

72. 烟肼对潜伏性结核患者体内抗原特异性干扰素γ分泌的影响研究

李阳

对于那些被激活风险很高的潜伏性结核感染人群进行治疗是结核病控制和消除战略的一个重要组成部分，然而目前用于评价潜伏结核感染治疗效果的生物标志物尚不明了。这样不仅会削弱结核病的控制力度，还会为新型治疗方案的评价带来不便。基于此，来自墨西哥国家公共卫生研究所、英国帝国理工学院、MRC下属国家医学研究所以及南非开普敦大学等机构的研究人员以结核菌素皮肤试验阳性人群为分析样本，开展了一项随机对照临床研究，其相关成果于2014年10月30日发表在European Respiratory Journal上。 该研究将人群分成两组，其中第一组的26人与结核病患者有接触记录，第二组的34人没有接触记录，各组参与者随机接受异烟肼立即治疗方案或延迟治疗方案。此外，体外测定干扰素-γ分泌对重组性Rv1737的应答状况，并分析了不同种类免疫蛋白重叠合成肽池的情况。 结果显示，在异烟肼治疗期间，干扰素-γ对10-kDa的培养滤液蛋白、Rv2031、Rv0849、Rv1986、Rv2659c、Rv2693c和重组Rv1737蛋白质的应答比例与基线相比升高明显（p≤0.05）；异烟肼治疗后，干扰素-γ对Rv0849和Rv1737重组蛋白质肽池的应答比例最高。 IFN-γ在体外对上述蛋白质的应答状况也许有助于明确一些有代表性的标志物，进而能够用于评价潜伏结核感染治疗效果的变化状况。

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发布时间: 2015-03-20

73. PCT、HS-CRP 和 FIB 检测在肺结核治疗中的意义

李阳

近期，来自滨州市结核病防治院的王成勇等人探讨了肺结核患者血清降钙素原（PCT）、超敏 C 反应蛋白（HS-CRP）和血浆纤维蛋白原（FIB）检测的临床意义，其相关成果发表于《临床肺科杂志》2015年第20卷第9期。 研究人员选取52例痰菌涂片阳性或痰TB-PCR阳性肺结核患者作为A组、55例痰菌涂片阴性且痰TB-PCR阴性肺结核患者作为B组，测定两组患者治疗前及治疗3个月时 PCT、HS-CRP和FIB 的水平变化。此外，他们还选择30例健康体检人群作对照组。 研究发现，两组治疗前PCT、HS-CRP和 FIB的水平均显著高于对照组（P<0.05），其中A 组HS-CRP的水平要显著高于B组（P<0.05）；两组治疗后PCT、HS-CRP和FIB的水平均显著低于治疗前（P<0.05），其中B组上述三项指标与对照组比较均无显著差异（P>0.05），而A 组HS-CRP与FIB的水平仍显著高于对照组（P <0.05）。 研究显示，肺结核患者PCT水平的恢复要早于HS-CRP和FIB，但敏感性低；HS-CRP和FIB的水平随治疗进程而发生变化，可用于辅助临床进行病情转归的判定。

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发布时间: 2016-02-26

74. 耐多药肺结核危险因素的病例对照研究

李阳

目前MDR-TB的发生机制仍不明确，全球不同地区均有不同程度的MDR-TB相关危险因素方面的研究，但是由于流行病学分布、地区及人种差异、生活习惯与习俗的不同，MDR-TB相关危险因素在不同地区会表现出明显的差异性。国内虽然也开展过一系列MDR-TB相关危险因素方面的研究，但是目前仍存在许多有待明确的问题需进一步探讨。基于此，来自首都医科大学附属北京胸科医院的5位研究人员合作探讨了导致耐多药肺结核的危险因素，旨在为预防和控制耐多药结核病提供依据，其相关成果发表在《中国防痨杂志》2015年第37卷第8期。 研究人员采用非匹配病例对照研究的方法，以院内2012年12月至2013年12月间的276例住院肺结核患者为分析样本，依据改良的痰罗氏培养结果将其分为耐多药组75例[结核分枝杆菌复合群检测阳性，药敏试验证实异烟肼和利福平同时耐药的患者]和对照组201例（结核分枝杆菌复合群检测阳性，药敏试验证实抗结核药物均敏感的患者）。之后利用调查问卷的方式搜集患者年龄、性别、婚姻状况、职业、吸烟、饮酒、分类（为初治或复治患者）、病变累及肺野数、肺内是否出现空洞、病程、结核病接触史、体质量指数（BMI指数）以及医疗费用支付方式13项信息，并采用单因素及多因素分析的方法对其进行统计学分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。 经单因素分析发现，与耐多药肺结核发生相关的因素包括年龄、职业、患者分类（为初治或复治患者）、肺内是否出现空洞、病程、结核病接触史以及医疗费用支付方式，P值均＜0.05。进一步采用logistic回归分析方法进行多因素分析及检验发现，患者分类（为初治或复治患者）[β=3.747；s（x）=0.442；Waldx 2=71.724；OR=42.380；95％CI=17.807～100.863；P=0.001]、职业[β=-1.179；s（x） =0.582；Waldx2=4.098；OR=0.308；95％CI=0.098～0.963；P=0.043]和年龄[β=-1.249；s（x）=0.312；Waldx2=16.026；OR=0.287；95％CI=0.156～0.529；P=0.001]为耐多药肺结核发生的主要危险因素，其中复治患者患耐多药肺结核的风险是初治患者的42.380倍（95％CI=17.807～100.863）；工人职员发生耐多药肺结核的风险是无业人员的0.308倍（95％CI=0.098～0.963），即无业人员患耐多药肺结核的风险要高于工人职员；年龄每上升一个等级，患耐多药肺结核的风险是原来的0.287倍（95％CI=0.156～0.529），即患者越年轻患耐多药肺结核的风险越高。 综上所述，耐多药肺结核发生的主要危险因素为年龄、职业、患者分类（为初治或复治患者,即复治肺结核患者）；年轻及无业肺结核患者更易罹患耐多药肺结核。

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发布时间: 2016-03-03

75. 使用氟喹诺酮类药物会延误结核病的治疗

李阳

尽管氟喹诺酮类药物具有良好的抗结核活性，但已有研究表明一些氟喹诺酮类药物疗法与延误结核治疗及表现为社区获得肺炎的结核患者出现获得性耐药有关。之前一项在重症监护室进行的研究提出即时性结核杆菌研究可能会防止抗结核治疗的延误，但这种假设尚未得到证实，基于此，来自台大医院、台北医学大学万芳医院、台北医学大学医学院等机构的研究人员合作分析了即时性结核杆菌研究对氟喹诺酮类药物延误结核病治疗的影响作用，其相关成果于2015年4月21日发表在European Respiratory Journal上。

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发布时间: 2015-07-06

76. 慢性阻塞性肺病护理（CAROL）：一般实践中的随机试验

张玢

背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）的疾病管理非常复杂，普通护理COPD有缺点。护理包是一种疾病管理帮助，提醒和指导护理的具体内容。 目标：测试是否向全科医生（GPs）和实践助理（PAs）提供COPD护理包，以增加COPD护理关键要素的实施。 方法：整群随机临床试验，1：1的全科医生（GPs），一年随访。干预措施引入了COPD护理包，旨在加强全科医生（GPs）和实践助理（PAs）之间的合作。对照组继续照顾。主要结果指标是在患者水平测量的COPD护理九个关键要素的综合评分。 结果：我们招募了35名全科医生和216名中位年龄为69岁，59％女性，69％GOLD A组或B组患者。一年后，主要终点指标变化的组间差异为+2.2 （95％置信水平 +1.5~+2.9）有利于干预组。在9项关键要素中，有7项干预措施的执行率明显较高。 结论：使用COPD护理包进行疾病管理增加了COPD护理关键要素在一般实践中的实施。

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发布时间: 2018-04-17

77. 肺显像有助于结核病的治疗

李阳

2015年5月8日，Science第348卷第6235期刊登了一篇有关结核病治疗的新闻，主要内容如下： 完整的结核病疗程通常为6个月。虽然其治疗成功率较高，但许多患者没能完成整个疗程。此外，通过开发药物来缩短结核病治疗时间的尝试也尚未成功。有学者指出，近来成像技术的发展能够在结核候选药物疗效评估中发挥一定的作用。例如，计算机断层成像技术能够以毫米级的分辨率来对肺进行显像，进而可监测出治疗前后特定肺区域的变化。此外，计算机断层成像技术和其它一些成像技术还能够通过有针对性地量化治疗结果来改善与结核病治疗相关的临床试验的质量。

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发布时间: 2015-08-31

78. 结核杆菌通过ESX-1分泌系统来差异化激活依赖于环-GMP-AMP合成酶（简称cGAS）和炎症小体的宿主细胞内免疫应答

李阳

检测微生物产物的胞质对于启动抵抗诸如结核杆菌之类的细胞内病原体的先天免疫反应是必要的。在结核杆菌感染巨噬细胞期间，导致I型干扰素及白介素-1β产生的胞内监测途径活化需要依赖于分枝杆菌ESX-1分泌系统。其中炎症小体能够调节IL-1β的分泌，而负责I型干扰素活化的受体则尚不明确。基于此，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）全球卫生研究所、德国科隆大学、德国波恩大学医院等机构的研究人员合作分析了结核杆菌对宿主机体免疫防御进行精确攻击的具体机制，旨在揭示结核分枝杆菌如何通过“欺骗”宿主免疫系统来降低其免疫防御力，其相关成果于2015年6月10日发表在Cell Host Microbe上。 研究发现，作为DNA效应分子一部分的cGAS分子在诱发干扰素对结核杆菌感染产生免疫反应方面发挥着至关重要的作用。此外，cGAS还可以通过识别宿主胞浆内的结核杆菌DNA来激活cGAMP，即cGAS是结核分枝杆菌DNA的感受器；通过调节ESX-1基板的分泌可将cGAS依赖性宿主胞质反应的活化与炎症小体的活化分离开。 综上所述，该研究不仅明确cGAS为结核杆菌的一种先天性免疫传感器，还揭示了结核杆菌ESX-1分泌系统如何控制宿主特异性胞内识别途径的活化。

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发布时间: 2015-10-10

79. 采用3个月利福喷丁联合异烟肼方案治疗纽约市卫生医疗机构门诊患者的结核感染

李阳

纽约市卫生医疗机构门诊结核病患者中9个月自我管理式每日异烟肼用药的结核感染治疗方案（9H）的完成率历来很低（＜50%）。而在直接观察治疗（DOT）的基础上采用3个月每周1次利福喷汀联合异烟肼结核感染治疗方案（3HP）则可以增加治疗的接受性及完成率。基于此，来自纽约市健康和精神卫生局的研究人员以2013年1月至11月间在纽约市两家卫生医疗机构结核病门诊被诊断为结核感染的患者为分析样本，对3HP方案的治疗接受率及完成率与过去预计的数值进行了一个比较，并描述了3HP的治疗效果、副作用以及拒绝接受3HP方案的理由，其相关成果于2015年9月3日发表在Clinical Infectious Diseases上。 结果显示，共有631患者名适宜于接受结核感染治疗，向其中的503人（80%）提供了3HP方案：302人（60%）接受了3HP方案，92人（18%）选择了其它治疗方案，其余的109人（22%）拒绝接受治疗。拒绝接受3HP方案的最常见原因为要求同时接受以门诊为基础的直接观察治疗方案。此外，在接受3HP方案的患者中有40人（13%）出现了副作用，其中9人又重新开始了3HP方案，18人更换了其它治疗方案，其余13人停止了治疗。虽然治疗接受率与过去预计的数值差别不大（78% VS 79%，P=0.75），但治疗完成率与过去相比则增加显著（65% VS 34%，P＜0.01）。 综上所述，实施3HP方案使得纽约市两家卫生医疗机构结核病门诊患者的结核感染治疗完成率与过去预计的数值相比升高了31个百分点；更为灵活的DOT选择可能会改善3HP方案的接受状况。更为广泛地使用3HP方案可以显着改善结核感染治疗的完成率，并能够促进结核病消除工作的顺利进行。

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发布时间: 2016-02-26

80. Xpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌和利福平耐药性的应用研究

李阳

结核病的诊断主要依靠痰涂片抗酸染色和结核杆菌（Mtb）培养，但痰涂片敏感度较低而Mtb培养和药敏试验耗时较长，且易延误诊断或漏诊。随着分子生物学诊断技术的不断发展，利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（Xpert Mtb/RIF）可以在2 h内直接从临床样品中检测到结核杆菌复合物（MTBC）与利福平（RIF）耐药性，在多个国家的评估性研究中显示出高度敏感性和特异性，并得到WHO的认可和推荐。基于此，来自浙江省衢州市人民医院的6名研究人员通过对2014年10月至2015年3月在该院就诊的疑似肺结核患者进行连续６个月监测，并对痰液样本同时进行抗酸染色镜检、液体MGIT培养和Xpert Mtb/RIF检测，评估了Xpert MTB/RIF在检测Mtb及其利福平耐药性中的应用效果，其相关成果发表于《中华临床感染病杂志》2016年第9卷第1期。 研究初期纳入疑似肺结核患者共713例，后因各种原因（Xpert MTB/RIF检测失败８例、液体培养污染39例、重复患者12例、诊断不明确2例）有61例患者未得到完整实验结果，故实际纳入统计分析的患者例数为652例。 结果显示： 1. 参照肺结核诊断标准（WS288-008）、临床表现、胸部影像学及实验室检查，399例确诊为肺结核（男性274例，女性125例，平均年龄为57.1岁）、11例非结核分枝杆菌、242例无结核；Xpert MTB/RIF检测阳性151例，其中诊断为肺结核149例、肺癌1例、肺部感染１例；Xpert MTB/RIF、痰涂片镜检和MGIT培养检测结核分枝杆菌的敏感度和特异度分别为37.3%（149/399）和99.2%（251/253）、17.0%（68/399）和98.8%（250/253）、37.8%（151/399）和95.6%（242/253）。其中，Xpert MTB/RIF检测的敏感度显著高于涂片镜检（χ2＝50.9，P＜0.01），但与MGIT培养相比，差异无统计学意义（χ2＝0.5，P＞0.05）。而三种方法的特异度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）； 2. 按涂片镜检和培养结果进行分类，Xpert MTB/RIF检测的敏感度分别为98.6%（68/69）（涂阳培阳）、87.9%（73/83）（涂阴培阳）和3.2%％（8/247）（涂阴培阴）。此外，8份Xpert MTB/RIF检测阳性但培养和涂片均为阴性样本的平均ct值为28.1； 3. 对Xpert MTB/RIF检测和MGIT培养均为阳性的141例进行利福平耐药性检测，其中Xpert MTB/RIF检出利福平耐药12例。以液体药敏法为金标准，Xpert MTB/RIF检测利福平耐药敏感性为100%（9/9）、特异性为97.3%（129/132）。 综上所述，Xpert MTB/RIF检测痰液中结核分枝杆菌具有较高的敏感性和特异性，操作简单，生物危害度小，虽然在检测利福平耐药性方面与参考方法存在一定差异，但其2h就可预测利福平耐药性的特点，相对于需要漫长时间等待Mtb培养和药敏结果来说，对于临床快速诊断和治疗肺结核具有重要意义。

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发布时间: 2016-10-12

81. 结核病季节性分布特征及影响因素

李阳

自Douglas等人于1996年首次报道结核病存在独特的夏季高峰（与大多数呼吸道疾病呈现冬季高峰不同）以来，结核病的季节分布特征引起了世界各地学者们的广泛关注，相关研究报告也陆续发表。基于此，来自武汉市结核病防治所的4名学者通过检索2011年至今国内外公开发表的有关结核病季节分布特征的研究文献，对结核病季节分布特征及影响因素的相关研究观点进行了系统总结，旨在明确结核病发病以及传播的危险因素，为采取有针对性的结核病防治措施提供参考依据，其相关成果发表于《中华流行病学杂志》2016年第37卷第8期。 研究发现，国内外绝大部分研究（包括结核病高发和低发国家）均显示结核病呈现明显的季节高峰：主要为春季及夏季高峰，而秋冬两季则是发病低谷，但各个国家呈现出不同的季节高峰，大部分国家和地区呈现单峰型，少部分呈现双峰型；人群中结核病发病高峰的形成可能有两方面的原因： （1）新近传播发病增多（主要由于结核杆菌在人群中的传播增加而导致）， （2）结核潜伏感染发病增多（主要由于人群免疫力低下进而发病导致）。 此外，研究还总结了影响结核病报告发病季节高峰的因素，包括以下8个方面： 1. 冬季室内人群拥挤等因素增强了结核杆菌的传播，且从结核杆菌感染人体到发生结核病存在一定的潜伏期（平均为15.6个月），从发病到确诊也有一定时间的诊断延误（不同国家和地区呈现一定的差异），因此结核杆菌传播在寒冷冬季的增多会导致春季或夏季的报告发病高峰； 2. 维生素D缺乏。冬季受光照影响，人体血清25（OH）D水平处于低峰，导致人体免疫力低下，进而引起结核潜伏感染发病和结核新近感染增加，造成结核病春节以及夏季高峰； 3. 营养不良等因素导致人群免疫力低下。冬季由于各种蔬菜、瓜果等营养物质相对其它季节缺乏，人群营养水平也存在一个冬季低峰； 4. 地理、气候因素。大多数研究认为，纬度是影响结核病发病高峰的重要因素：纬度不同，则冬季气温和日照紫外线水平不同； 5. 其他呼吸道疾病的影响。包括细菌性和病毒性在内的大多数急性呼吸道疾病冬季高发； 6. 空气污染。PM2.5造成了严重的空气污染，而PM2.5浓度升高在冬季更为严重，从而加剧了结核病的季节高峰现象； 7. 诊断延误。结核病临床表现易与其它呼吸道疾病相混淆，其鉴别诊断较困难，可能导致一定的诊断延误； 8. 性别、年龄等因素。 最后，研究还提出了一些有针对性的防治措施，例如易感人群在冬季房间经常开窗、雾霾天气外出需戴好口罩、在冬季及春季保证日照时间或口服维生素D补充剂、加强高峰季节医疗资源的配置以及在结核病发病高峰季节加强对结核病的监测和报告等。然而，由于造成结核病分布季节性的确切机制仍未阐明，因此后续还需进行相关研究，以明确结核病季节性变动规律，有效进行结核病的预防控制。

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发布时间: 2017-04-07

82. 全基因组测序在结核病传播研究中的作用和价值

蒋君

结核病（TB）仍然是全世界严重的公共卫生威胁。从理论上讲，结核分枝杆菌复合体（MTBC）菌株分类的全基因组测序（WGS）的最终解决方案使得该技术在流行病学研究调查中非常有吸引力。 研究人员在Pubmed数据库中选取了69份同行评审的出版物，以总结其中有关WGS在结核病传播检测中的作用和位置的证据。 来自超过30份出版物的证据表明，菌株之间<6个单核苷酸多态性（SNPs）的临界值有效地排除了不是最近传播的结果的病例，并可用于鉴定人与人之间结核病直接传播涉及的药物敏感菌株。 在8项研究中，WGS识别流行病学相关分离株的敏感性高达100％，特异性（17-95％）高度依赖于环境。耐药性和特定的系统发育谱系可能与影响遗传距离的加速突变率有关。WGS可能用于区分真正的复发和再感染，但在发病率高、多样性低的环境中，这需要考虑流行病学联系和少数等位基因。从四项研究中获得的关于宿主多样性的数据表明，需要根据少数等位基因的比例制定接受或拒绝WGS相关结果的标准。 综上所述，WGS将有可能会采取更有针对性的公共卫生行动，以防止对虚假集群进行不必要的调查。尚未就原始数据质量控制处理标准、分析管道和报告语言的标准化达成共识。

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发布时间: 2019-07-11

83. 使用含有HspX，PPE44和EsxV融合蛋白的DDA / TDB脂质体增强卡介苗抗结核的效果

蒋君

多年来，结核病一直是全世界的主要健康问题，因此，开发和生产针对该疾病的有效疫苗是至关重要的。在该研究中，评估了在含有DDA / TDB的脂质体中的结核分枝杆菌融合蛋白（FP）的免疫原性。FP在大肠杆菌BL21中表达，并封装在脂质体制剂中。最后一次皮下免疫后3周后，测量脾细胞培养上清液中的IFN-γ、IL-4、IL-17和IL-12，以及血清中的IgG2a，IgG1和IgG2b滴度。在含有FP的DDA / TDB / CHOL脂质体中观察到最大的IFN-γ和IL-12白细胞介素浓度。初次注射卡介苗可改善DDA / TDB / CHOL / FP疫苗的功效。 DDA / TDB / CHOL / FP组的IgG2a / IgG1比例也很高；此外，在卡介苗引发的DDA / TDB / CHOL / FP-加强组中IgG2a / IgG1比率增加，表明诱导细胞免疫应答。本研究表明，含FP的DDA / TDB / CHOL脂质体诱导了Th1反应。然而，首先接受卡介苗然后接受DDA / TDB / CHOL / FP的组在所有组的IFN-γ和IL-12产生方面具有最大的Th1应答，这表明这些制剂增强了卡介苗的有效性。

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发布时间: 2019-07-11

84. 印度北部额外肺结核耐药率上升趋势

蒋君

摘要 简介：耐多药结核病（MDR-TB）的出现和传播是发展中国家的一个重大的公共卫生问题。关于印度EPTB病例中耐多药结核病的数据非常有限。本研究旨在确定印度北部三级医院的耐多药结核病在EPTB病例流行趋势 方法：本研究计划为前瞻性方式。通过NAP试验，共处理了756个老EPTB病例用于齐尔•尼尔森染色，BACTEC培养和结核分枝杆菌复合体的鉴定。使用链霉素，异烟肼，利福平和乙胺丁醇（SHRE）的比例法进行首次药物敏感性。通过多重PCR技术进一步证实了的rpoB、katG和inhA基因的MDR-TB分离株。 结果：在这164株结核分枝杆菌复合菌株中，100株（60.9％）完全易感，64株（39.1％）菌株具有耐药性。21株（12.8％）通过多重PCR证实为MDR-TB。在EPTB病例中，22株（13.4％）检测到MDR-TB，占治疗病例的19.1％，而新诊断的MDR菌株为11.5％。 （P <0.05） 结论：印度北部的EPTB耐多药结核病患病率（13.4％）一直呈上升趋势。在先前治疗的EPTB病例中，耐多药结核病的上升趋势已达到令人担忧的水平。在社会中， MDR-TB菌株的流通是一个严重的问题。应牢记这一事实，如果一名耐多药结核病患者未经治疗或未得到适当治疗，将在一年内再产生10-15例新的耐多药结核病例。

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发布时间: 2018-11-27

85. 研究揭示寄生虫加重结核感染的原因

李阳

近期，来自匹兹堡大学医学院、华盛顿大学医学院、美国能源部联合基因组研究所及美国劳伦斯伯克利国家实验室等机构的研究人员以寄生虫与结核合并感染小鼠为研究对象，合作探讨了寄生蠕虫感染（在发展中国家普遍存在）对结核病易感性的影响，其相关成果于2015年11月16日发表在Journal of Clinical Investigation上。 研究发现，寄生虫感染能够以某种方式阻断用于遏制结核感染的保护性免疫应答以及激活一些通过产生精氨酸酶-1来驱动炎症的炎性免疫细胞，进而加重结核感染；通过X线胸片明确了血液中具有活性的精氨酸酶数量与肺部疾病的严重程度存在一定的相关关系；在寄生虫和结核杆菌合并感染部位采用一些廉价且应用广泛的抗寄生虫药物作为一种预防措施有可能在消除寄生虫感染的同时减轻结核感染小鼠的肺部损伤、消除那些由寄生虫感染所引起的与结核病相关的危险因素、降低结核易感性以及发生潜伏结核感染的风险。 Leticia Monin, Kristin L. Griffiths, Wing Y. Lam, Radha Gopal, Dongwan D. Kang, Mushtaq Ahmed, Anuradha Rajamanickam, Alfredo Cruz-Lagunas, Joaquín Zúñiga, Subash Babu, Jay K. Kolls, Makedonka Mitreva, Bruce A. Rosa, Rosalio Ramos-Payan, Thomas E. Morrison, Peter J. Murray, Javier Rangel-Moreno, Edward J. Pearce, Shabaana A. Khader. Helminth-induced arginase-1 exacerbates lung inflammation and disease severity in tuberculosis（蠕虫诱导的精氨酸酶-1会加剧肺部炎症及结核感染的严重程度）. Journal of Clinical Investigation, 2015; DOI: 10.1172/JCI77378

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发布时间: 2016-05-04

86. 利福平在成人结核病患者和健康志愿者中的药代动力学：系统评价和荟萃分析

蒋君

目标 本研究的目的是探讨口服利福平药代动力学（PK）研究的异质性，得出标准剂量下利福平PK参数的估计值，并将这些与较高剂量下的估计值进行比较。 方法 对截至2017年5月以英语发表的利福平药代动力学研究进行了系统检索。提取了描述Cmax和AUC的数据。 Meta分析提供了标准利福平剂量的PK参数估计的概要估计。通过估算森林图的I2统计和目视检查来评估异质性。总结使用临床前药效学（PD）数据，在图形和上下文中比较标准剂量和更高剂量下的AUC估计值。 结果 PK参数的异质性在meta回归中是显而易见的。治疗持续时间对利福平PK参数的总体估计有显着影响，单剂量后Cmax为8.98 mg / L（SEM 2.19），稳态给药时为5.79 mg / L（SEM 2.14），单次和稳态给药后AUC分别为72.56 mg•h / L（SEM 2.60）和38.73mg•h / L（SEM 4.33）。需要至少25mg / kg的利福平剂量才能达到临床前研究中定义的血浆PK / PD靶标。 结论 在利福平PK参数估计中存在严重的研究间异质性。可用的修改变量无法解释这一点。建议增加利福平的推荐剂量以提高疗效。本研究为在标准剂量下深入了解利福平PK提供了重要的参考点，并继续努力在该领域中探索更高剂量的策略。

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发布时间: 2018-08-29

87. 儿童耐药结核病的临床特点及二线抗结核治疗效果分析

李阳

目的：探讨儿童耐药结核病的临床特点，二线抗结核治疗的近期疗效及药物不良反应发生率。 方法：收集2010年1月至2014年6月在四川大学华西第二医院住院诊断为耐药结核病的46例患儿的临床资料，回顾性总结并分析其临床特点以及发病相关因素，以出院时的治疗反应作为近期结局指标，了解二线抗结核治疗在儿童耐药结核病中的近期疗效和药物不良反应发生率。χ2检验用于组间比较。 结果：在443例结核病患儿中，耐药结核病例46例，耐药率为10．4％，其中男26例、女20例，患儿年龄为1个月28 d～17岁5月龄，平均（8．4±4．5）岁，以＞7～14岁年龄组的儿童最多（25例，54．3％）。46例患儿中有明确结核接触史者占20例（43．5％），其中12例（60．0％）为家庭内（包括父母、兄弟姐妹以及一起生活的祖父母）密切接触，8例（40．0％）为家庭外（包括亲戚和邻居）接触。初治耐药结核病例11例（23．9％），复治耐药结核病例35例（76．1％），在复治患儿中，既往不规则治疗者占31．4％（11／35）。2010—2014年初治和复治病例数相比，差异无统计学意义（0和1、1和13、4和7、4和11、2和3例，χ2＝3．255，P＝0．196），耐药结核的治疗有效率为87．0％（40／46），药物不良反应发生率为10．9％（5／46）。 结论：儿童耐药结核的总体疗效较好，二线抗结核药物不良反应发生率较低。

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发布时间: 2017-07-14

88. 韩国在终止结核病方面表现出卓越的领导力

蒋君

韩国结核病预防委员会和UNHLM在首尔举行主题为“全球抗击结核病的政治行动”的国际论坛。 2018年7月20日，韩国遏制结核伙伴关系合作委员会主席金明云议员和韩国遏制结核伙伴关系（STBK）成员，在首尔国民议会大厦共同主办了一场题为“全球抗击结核病的政治行动”的国际论坛。该论坛旨在通过提高韩国国会议员、核心小组的潜在成员对全球结核病意识，并鼓励他们与全球联手终止结核病，为创建韩国结核病核心小组（KTBC）铺平道路。随着联合国结核病高级别会议（HLM）的临近，该论坛将激励国会议员和高级政府官员采取行动，支持正在进行的全球抗击结核病斗争以及在纽约举行的高级别会议。

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发布时间: 2018-08-29

89. 针对结核杆菌吡嗪酰胺药敏试验双相介质检测方法的评价研究

李阳

吡嗪酰胺是一类重要的一线抗结核药物，与其相关的可靠药敏试验（DST）数据具有重要的临床意义。然而，由于吡嗪酰胺的活性对pH敏感，致使对其进行体外测试具有一定的挑战性。The BACTEC MGIT 960曾被认为是一种主要的参考技术，但Wayne's测试法虽然存在结果较难解释的问题，被认为是一种合适的替代方法。此外，采用双相介质检测法（BMA）是另一备选方案。基于此，来自伦敦帝国理工学院等机构的研究人员对BMA和MGIT两种方法进行了比较，并对pncA基因突变进行了筛查，其相关成果于2014年6月23日发表在Journal of Antimicrobial Chemotherapy上。 该研究将20个菌株接种于含有2毫升改良罗氏培养基、2毫升Kirchner半固体培养基且pH为5.2或5.5的试管中（培养基的吡嗪酰胺临界浓度为66ml/L），培育2周并观察培育结果，并对培育结果、MGIT检测结果和DNA测序结果进行了比较。 研究得到了19个菌株一式两份的培育结果，剩下的一个菌株仅在其中一个培养基中存活，即可重复率为95%。在这19个菌株中，有11个对吡嗪酰胺敏感，7个耐受，剩下的一个菌株在培育初期是敏感的，但在重复测试时变为耐受。此外，在pH为5.5环境下测试为敏感的两个菌株在pH为5.2的环境中表现为耐受结果。 综上所述，对于吡嗪酰胺而言，BMA可作为一种可靠的低成本DST备选方案，特别是在采用自制固体培养基进行DST的实验室中。然而，由于BMA的主要缺陷是培育时间较长，因此尤其是对于那些多重耐药结核病呈现增长态势的地区来说，需要一种可靠且价格合理的测试方法来检测吡嗪酰胺的耐药性。这里建议在进行吡嗪酰胺药敏试验的同时，要开展常规的实验室能力比对验证（Proficiency Testing，PT）。

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发布时间: 2014-12-23

90. 诺华向结核病协会推荐候选药物

李阳

诺华已与全球结核药物开发联盟（TB联盟）签署了一份全球独家授权协议，推荐了由诺华热带疾病研究院（NITD）开发的结核病（TB）药物化合物。 根据世界卫生组织的数据，每年有超过860万结核病例，其中报告超过130万例死亡。结核病是一种全球性疾病，但在资源贫乏的城市会带来致命的影响。目前的给药方案需要6-30个月，而结核病的耐药菌株越来越多。 “结核病对发展中国家来说已成为一大危害，目前迫切需要新的药物阻止其继续蔓延，”诺华研究院的生物医学研究总裁Fishman表示，“结核病协会已作好准备利用我们开发的化合物治疗结核病，提高患者的利益。” “我们与诺华公司是长期合作伙伴，这让我们有信心建立结核病治疗的一系列科学基础，”TB协会的首席执行官和总裁，医学博士Spigelman指出，“我们期待着尽快让最有前途的化合物进入临床阶段，以满足新型结核病治疗方法的迫切需求。” 根据协议条款，NITD会把结核病研究和开发项目完全转让给结核病协会，后者会将继续后续的研究、开发、审批，承担投资该化合物的财务和运营责任。包括一类新的药物，名称为indolcarboxamides，是一种能有效对抗结核病药物敏感多重耐药菌株。其中的一个临床前化合物NITD304，可以阻断结核病菌生存所必需的蛋白质MmpL3。NITD304在发表在去年ScienceTranslationalMedicne的一篇论文中有描述。 诺华公司在过去曾与结核病协会合作过，认为它具有专业知识、能力和战略利益，是开发新的结核病药物和疗法的最佳组织。 诺华仍在继续努力为发展中国家研发专门的药物，尤其正专注于新的疗法用于治疗寄生虫病，例如疟疾和非洲人类锥虫病（HAT）——也称为昏睡病，以及病毒疾病，例如登革热。

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发布时间: 2014-12-17

91. 马来西亚北部多重耐药结核病2011-2016年回顾性病例分析

张玢

背景和目的 为了研究居住在马来西亚北部各州的耐多药结核（MDR-TB）病例的临床特征、危险因素、诊断方式、治疗、结局和并发症。 方法 为2011年至2016年所有接受耐药结核病治疗的患者进行了回顾性病例系列研究。这是分析耐多药结核病相关数据的先驱性研究。病例由我们的肺病科与负责结核病治疗的国家公共卫生单位确定。 结果 2011-2016年共有6例耐多药结核病患者接受了治疗。并通过药物敏感性试验和LPA试验，以确定诊断结果。其中男性5例，女性1例。患者的平均年龄为48岁（28岁至68岁），其中2人为移民。既往有结核病史和吸烟的患者与耐多药结核病患病高度相关。 4名患者符合世界卫生组织“治疗成功”的标准，其中1名归类于“治愈”，另一名患者属于“失访”类别。治疗的副作用远远低于预期。 结论 虽然治疗方案很复杂，但通过协调和专门的结核病控制规划，可以取得成功的治疗结果（83.3％）。

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发布时间: 2017-12-05

92. 单孔胸腔镜手术治疗肺结核合并气胸的临床应用

李阳

电视胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）用于治疗肺结核并发气胸具有创伤小、痛苦轻、恢复快、疗效可靠等优点。为进一步减少手术创伤，该术式入路已由三孔、双孔发展为目前多数学者逐渐接受的更加微创化的单孔。基于此，来自深圳市第三人民医院胸外科及呼吸内科的研究人员合作探讨了单孔电视胸腔镜下治疗肺结核合并气胸的可行性和安全性，其相关成果发表于《临床肺科杂志》2016年第21卷第6期。 研究回顾性分析了因肺结核合并气胸而接受单孔电视胸腔镜手术治疗的46例患者（男35例，女11例，17-74岁）的临床资料，主要是记录各例患者的手术时间、术中出血量、术后引流液总量、带管时间和术后住院天数等。此外，所有患者术前均行抗结核治疗，并采用胸腔闭式引流排气和胸部CT检查来明确肺部及胸腔病变。 结果显示，46例患者均顺利完成单孔胸腔镜肺大疱切除或肺结核病灶切除术，无手术死亡，也无中转传统VATS或开胸手术；平均手术时间为54（35-126）分钟，术中平均出血量为21（10-200）ml，术后平均引流时间为2.6（1-6）天，术后平均住院时间为4.3（3-10）天，术后随访4~12个月，期间未发现复发现象及其它并发症。 综上所述，单孔胸腔镜手术治疗肺结核合并气胸感染安全有效，具有微创、切口美观、手术时间短、快速康复等优点，且并发症少，近期疗效满意。

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发布时间: 2017-01-17

93. 印度藏族青年呼吸高峰流量的介入性研究

张玢

介绍 我们用于PEFR标准是从欧洲标准中借鉴的，没有印度标准。生活在高海拔地区的人与低海拔地区的人相比，肺功能更好。本研究旨在研究从高海拔地区迁移至低海拔地区的藏族人群的PEFR值。 方法 在道德允许的范围内，在印度南部的一所大学校园内进行了一项前瞻性介入研究。研究期限为七个月。包括18至30岁的健康成年人和不吸烟者。记录人体测量值和PEFR值。 结果 研究共包含55名学生，其中男性16人，女性39人。男性平均PEFR值为582.49（±69.84），女性为324.98（±53.34）。平均身高161.981±9.078，胸围33.675±3.246，平均年龄21.381±1.545。数据显示PEFR与参与者身高呈线性函数，其中测定系数（r 2）为0.666。 结论 PEFR与身高、体重和胸围呈正相关，其中身高对PEFR值有显着影响。

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发布时间: 2017-12-05

94. 他汀类药物治疗与活动性结核发病风险之间的关联关系：一项全国性代表人群队列分析

李阳

流行病学数据显示他汀类药物能够改善呼吸道感染的临床结局。为此，来自台湾Chi Mei医学中心、台大医院、长庚纪念医院以及长庚大学医学院等机构的研究人员合作探讨了他汀类药物治疗对活动性结核发病风险的影响，其相关成果于2016年3月3日发表在Thorax上。 研究为巢式病例对照研究，分析样本为从国家健康保险索赔数据库中搜集到的1999至2011年间数据；研究将他汀类药物的使用状态分为4种类型：当前正在使用、最近使用过、过去使用过、长期使用；研究采用3种条件logistic回归模型来估计相对发病率指数（RRs），其中第1种用于评估在无进一步校正情况下他汀类药物的使用效果，第2种用于校正个体的75种潜在混杂因素，第3种用于校正疾病风险评分（DRS）。 研究一共纳入8098名结核新发病例以及809800名对照患者。结果显示，所有4种类型他汀类药物使用人群的活动性结核发病风险均降低，其中长期使用（使用时间＞90天/年）他汀类药物与结核最低未校正风险有关（RR=0.74，95%CI为0.63至0.87）；在对个体混杂因素（RR=0.66，95%CI为0.56至0.78）以及疾病风险评分（RR=0.62，95%CI为0.53至0.72）进行校正后，他汀类药物对活动性结核的保护作用仍然存在；长期使用与当前正在使用他汀类药物对活动性结核发病风险影响的效果估计值非常相似。此外，研究还发现对活动性结核的保护作用随着他汀类药物使用时间的延长而增加。 综上所述，他汀类药物治疗与活动性结核发病风险降低有关，且他汀类药物治疗时长会影响对结核病的保护作用。然而，由于此次为一项观察性研究，未来必须要开展随机临床试验以明确他汀类药物治疗对活动性结核的保护作用。

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发布时间: 2016-09-19

95. 全球结核病药物研发联盟与国际药品采购机制将合作举办有关小儿结核病药品市场的专题讨论会

李阳

2014年9月29日讯——尽管结核病已成为全世界儿童的头号杀手之一，其带来的相关问题十分严重，但目前在市场上尚未出现儿童友好型结核病治疗方案、正确用药剂量及适当的剂型。虽然对于儿童友好型结核病治疗剂型的需求非常迫切，但市场壁垒仍然是一个挑战。因此，当前医务人员只能选择较差的治疗方案来帮助结核病患儿。 在国际药品采购机制（UNITAID）、美国国际开发总署（USAID）及其它组织的支持下，全球结核病药物研发联盟（TB Alliance）正在努力发展适合于儿童的结核病治疗方法。为此，TB Alliance与UNITAID在第45届肺部健康联盟世界大会上已经联合组织了一次卫星会议用于解决与小儿结核病药品市场有关的核心问题、提供药品研发方面的最新进展并探讨确保新治疗方法得到应用的相关战略。 此次讨论会将邀请几位发言者，包括临床儿科医生、结核病药物生产商、地区代表和机构等，旨在改善当前小儿结核病市场环境以及确保能够在现有的和新型抗结核药物基础之上生产出适合儿童的用药剂型。 希望此次讨论会能够为各领域人员搭建一个交流平台，使得儿童长期被忽视的状况得到改善，最终为新型、适合儿童且质量有保证的小儿结核病药物的开发营造一个动态的、可持续发展的市场。

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发布时间: 2014-12-18

96. 糖尿病的全球流行会威胁结核病控制措施的进行

李阳

       根据2014年9月发表在The Lancet Diabetes & Endocrinology上的一个由3篇文章组成的系列报道，可知目前在一些结核病流行的中低收入国家中，2型糖尿病发病率的快速增长会阻碍当地在控制和消除结核病方面做出的努力。        糖尿病会使TB发病风险增加2至3倍，同时也是导致TB治疗效果不佳的一个风险因素。据统计，过去三年，全球结核病负担最高的22个国家的糖尿病发生率增长了52%，其中这些国家中与糖尿病相关的结核病例数从2010年的10%上升至2013年的15%。因此为了帮助改善结核病的防治、优化结核病并发糖尿病患者的临床护理，解决糖尿病在全球的流行问题是至关重要的。        此次发表的系列报道不仅总结了当前一些与TB和糖尿病之间联系有关的研究结果或证据，同时评估了糖尿病对全球结核病负担产生的影响。此外，基于当前已有的一些研究证据以及WHO与国际防痨和肺部疾病联合会共同发布的“全球防控结核病合并糖尿病合作框架”内容，该报道也探讨了针对TB合并糖尿病制定的全球政策所带来的影响，并概述了上述政策将如何在WHO制定的“2015年后全球结核病控制战略和目标”中得以体现。        此次系列研究得到了WHO的帮助，在此表示感谢！       信息来源：      （1）Improving tuberculosis prevention and care through addressing the global diabetes epidemic: from evidence to policy and practice Authors: Knut Lönnroth, Gojka Roglic, Anthony D Harries      （2）Clinical management of concurrent diabetes and tuberculosis and the implications for patient services Authors: Anca Lelia Riza, Fiona Pearson, Cesar Ugarte-Gil, Bachti Alisjahbana, Steven van de Vijver, Nicolae M Panduru, Philip C Hill, Rovina Ruslami, David Moore, Rob Aarnoutse, Julia A Critchley, Reinout van Crevel      （3）The effect of diabetes and undernutrition trends on reaching 2035 global tuberculosis targets Authors: Anna Odone, Rein M G J Houben, Richard G White, Knut Lönnroth

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发布时间: 2014-12-18

97. 结核患者血清TNF-α、IL-1、IL-10和HMGB-1动态变化及临床意义

李阳

目的：探讨结核患者血清中TNF?α和IL?1、IL?10及HMGB?1的动态变化规律和临床意义。 方法：选取活动性结核59例，按标化治疗并评估疗效。采集不同治疗时间患者和对照外周血，ELISA测定血清炎症因子。 结果：初治、复治肺结核和肺外结核患者外周血TNF?α、IL?1和HMGB?1水平随化疗进行及病情好转而明显下降（P<0.01），IL?10水平显著回升（P<0.01）。治疗前，临床治愈与治疗失败患者4种炎症因子无差异（P>0.05）。治疗结束时，治疗失败患者TNF?α、IL?1和HMGB?1均显著高于正常人水平（P<0.01），而IL?10却显著低于正常人水平（P<0.01）。 结论：动态检测活动性结核患者外周血TNF?α、IL?1、IL?10和HMGB?1水平有助于活动性结核患者病情评估和疗效判断。

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发布时间: 2017-07-14

98. 肺癌筛查和戒烟临床试验

张玢

国家建议对年龄在55-80岁、吸烟史为30年以上的吸烟者进行肺癌筛查，这就要求实施高效和有效的大规模戒烟制度。这些年龄较大、风险较高的吸烟者不同于以往有烟草依赖行为和药物干预临床试验的参与者。如何更好地在肺癌筛查的环境中最大程度地进行戒烟治疗，这方面的知识匮乏。由国家癌症研究所资助的七项临床试验和由退伍军人健康管理局资助的一项临床试验弥补了这一差距，并形成了SCALE（肺癌筛查背景下的戒烟）协作。本文介绍了与这些临床试验设计相关的方法学问题：临床工作流程、参与者资格标准、筛查指标（基线或年度重复筛选）、评估内容、停止吸烟的兴趣以及治疗方法和剂量，所有这些将影响烟草治疗结果。烟草干预考虑肺癌筛查提供的“受教时刻”，如何将阳性和阴性筛查结果、与肺癌筛查相关临床事件的戒烟治疗相协调。独特的数据元素，如感知肺癌风险和烟草治疗成本是有意义的。肺癌筛查为降低肺癌的发病率和死亡率提供了一个新的有前景的机会，通过有效的戒烟治疗可以降低肺癌的发病率和死亡率。SCAL团队合作和协作承诺最大限度地从临床试验中获得知识。

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发布时间: 2018-01-19

99. 支气管镜下气囊导管介入治疗复治菌阳肺结核的疗效观察

李阳

目的：观察经纤维支气管镜(简称纤支镜)下气囊导管介入治疗复治菌阳空洞性肺结核的临床疗效。 方法：将临床明确诊断的首次复治菌阳空洞性肺结核60例随机分治疗组(30例)和对照组(30例)，两组强化期均使用氨基水杨酸异烟肼、利福喷汀、盐酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋氧氟沙星、丁胺卡那霉素抗结核治疗，治疗组强化期每周经支气管镜气囊导管注药治疗1次，然后比较两组强化期的临床疗效。 结果：强化期2月后痰菌阴转率、空洞病灶有效率、空洞闭合率治疗组分别为93．33%、93．33%、73．3%，未发生继发感染和结核播散。对照组分别为63．33%、63．34%、36．67%。两组比较差异有统计学意义( P<0．01)。 结论：经纤维支气管镜气囊导管注药治疗复治菌阳空洞性肺结核是一种安全有效的介入方法，其有净化空洞，促进痰菌转阴、空洞闭合的作用。无明显的并发症及毒副反应，值得临床推广使用。 信息来源：钟永辉，张锡林，吴智龙，何芷慧. 支气管镜下气囊导管介入治疗复治菌阳肺结核的疗效观察. 临床肺科杂志, 2015, 20(5): 805-808.

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发布时间: 2015-06-09

100. 乌干达非HIV住院患者中活动性肺结核的C反应蛋白检测：诊断准确性研究

蒋君

在乌干达坎帕拉的一家国家转诊医院进行的这项前瞻性横断面研究的目的，是确定血清C反应蛋白（CRP）作为HIV阴性住院患者进行结核病（TB）分型试验的诊断性能。研究人员计算敏感性、特异性、阳性和阴性似然比以及阳性和阴性预测值，以确定CRP酶联免疫吸附试验（ELISA）（Eurolyser）与两份痰标本结核分枝杆菌培养参考标准的诊断性能。研究人员根据WHO的分流测试目标产品概况，构建了接收器工作曲线，并参考制造商的截止值，以及为达到>90%灵敏度而选择的阈值来报告性能。在119例HIV血清阴性的住院患者中，46例（39%）为培养阳性肺结核。在结核分枝杆菌培养中，当制造商的阈值为10毫克/升时，CRP的敏感性为78%（95%CI，64-89%），特异性为52%（95%CI，40-64%）。在1.5毫克/升的阈值下，敏感性为91%（95%CI，79-98%），但特异性只有21%（95%CI，12-32%）。当按任一阈值的疾病严重程度进行分层时，表现没有差异。总之，在HIV血清阴性的住院患者中，CRP测试的结果远远低于结核病分类测试的目标。需要在诊所和社区环境中对HIV血清阴性人群进行进一步的研究，以评估CRP在结核病筛查中的效用。

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发布时间: 2020-12-21