《泛酸盐和泛酰巯基乙胺对吡嗪酰胺抗结核活性的拮抗作用》

  • 来源专题:结核病防治
  • 编译者: 李阳
  • 发布时间:2015-04-17
  • 吡嗪酰胺(PZA)是抗结核一线药物,通过一种尚未明确的机制来抑制结核杆菌的生长。有研究发现实验室培育的泛酸营养缺陷型结核杆菌菌株对PZA及其活性成分吡嗪酸(POA)不敏感。为了明确该种菌株分型的不敏感性是否为条件特异性的,来自明尼苏达大学医学院传染病与转化微生物研究中心的研究人员以原养型结核杆菌菌株为样本,评估了泛酸盐补充剂对PZA活性的影响,其相关成果于2014年9月22日发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

    研究发现泛酸和其它包含代谢物的β-丙氨酸能够消除PZA和POA的易感性,表明POA可能是选择性地以泛酸合成活动为攻击靶标。然而,如果使用泛酰巯基乙胺代替泛酸来培育泛酸营养缺陷型菌株,则PZA和POA的易感性就会得到恢复。此外,还发现β-丙氨酸不能拮抗PZA和POA对该菌株的抗菌活性,说明仅泛酸发挥了拮抗作用。

    除此之外,该研究还观察了包括正丙基吡嗪、5-氯碱吡嗪酰胺及烟酰胺在内的结构相关性化合物的泛酸介导性拮抗作用,但没有分析其对烟酸或异烟肼的作用效果。

    综上所述,当泛酸干预PZA的活动时,PZA不会直接以泛酸合成为靶标。结果表明,以泛酸合成活动为靶标能够潜在地增强PZA的效力,并有可能恢复PZA对具备PanD基因抑制作用的分离菌株的易感性。

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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:李阳
    • 发布时间:2015-08-31
    • 目前迫切需要找到一些既可以缩短抗结核疗程、又能够管理感染HIV的耐药结核患者的新方案。已有的试验及临床证据表明,新型药物贝达喹啉(B)和pretomanid(Pa)与现有药物——吡嗪酰胺(Z)和氯法齐明(C)联用可能有助于缩短药物敏感性及耐药结核病的疗程。基于此,来自MRC结核病研究中心、南非斯泰伦博什大学、南非开普敦大学肺病研究所以及全球结核病药物研发联盟(TB Alliance)等机构的研究人员合作评估了为期14天的吡嗪酰胺和氯法齐明单独使用以及分别与pretomanid和贝达喹啉联合使用的杀菌活性,其相关成果于2015年4月15日发表在《美国呼吸与危重症医学》上。 研究人员让15例未曾接受治疗且痰涂片为阳性的肺结核患者随机接受为期14天的B-Z-C、B-Pa-Z、B-Pa-Z-C以及B-Pa-C联合用药方案或C、Z单独用药方案亦或标准化联合用药方案。主要研究终点为使用联合非线性混合效应贝叶斯回归模型估计出的患者每毫升痰液内结核杆菌菌落形成单位(CFU)对数值平均每天的下降数量。 研究发现,B-Pa-Z、标准化联合用药方案、B-Z-C、B-Pa-Z-C以及B-Pa-C联合用药方案的估计杀菌活性分别为0.167(95%CI值为[0.075-0.257])、0.151(95%CI值为[0.071-0.232])、0.124(95%CI值为[0.035-0.214])、0.115(95%CI值为[0.039-0.189])和0.076(95%CI值为[0.005-0.145]);吡嗪酰胺单独用药的杀菌活性为中度(0.036,95%CI值为[-0.026-0.099]);氯法齐明单独用药和联合用药均无杀菌活性(-0.017,95%CI值为[-0.085-0.053])。各种用药方案均具有良好的耐受性和安全性。 研究表明,由于尚未发现常见的结核杆菌菌株对B-Pa-Z方案中的两种新型药物产生耐药性,因此B-Pa-Z联合用药方案可被视为一种潜在的新型抗结核治疗方案。而氯法齐明单独用药在治疗最初的14天内则未发现可检测的杀菌活性。
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    • 来源专题:结核病防治
    • 编译者:蒋君
    • 发布时间:2018-08-30
    • 耐多药结核分枝杆菌的发病率越来越高,并且可用于治疗的药物极少,因此促进了新分子的发现和开发,这些分子可能有助于控制这种疾病。细菌素AS-48是由粪肠球菌产生的抗菌肽,对几种革兰氏阳性细菌具有活性。我们发现AS-48对结核分枝杆菌具有活性,包括H37Rv和其他临床菌株,以及一些非结核性临床分枝杆菌物种。AS-48与溶菌酶或乙胺丁醇(通常用于治疗药物敏感性结核病)的组合增加了AS-48的抗结核作用,显示出协同效果。在这种条件下,AS-48的MIC显示接近一线抗结核药物的MIC。在结核分枝杆菌感染的巨噬细胞上也观察到AS-48的抑制活性及其与乙胺丁醇的协同作用。最后,AS-48在接近其MIC的浓度下未显示出对THP-1,MHS和J774.2巨噬细胞系的任何细胞毒性。总之,细菌素AS-48在体外具有令人感兴趣的抗分枝杆菌活性和低细胞毒性,因此进一步的体内研究将有助于其作为抗结核治疗的潜在附加药物。