1. Cell | 一个紊乱的区域通过缩合和伙伴招募控制cBAF的活性

李康音

2023年10月3日，丹娜-法伯癌症研究所及哈佛大学的研究人员在Cell发表题为A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment的论文。该研究表明在mSWI/SNF染色质重塑器(cBAF)的ARID1A/B亚基中，凝析物形成和异型相互作用是IDR不同且可分离的特征，并建立了不同的“序列语法”。 凝结是由均匀分布的酪氨酸残基驱动的，而伴侣的相互作用是由富含丙氨酸、甘氨酸和谷氨酰胺残基的非随机块介导的。这些特征集中了特定的cBAF蛋白-蛋白相互作用网络，对染色质定位和活性至关重要。重要的是，人类疾病相关的ARID1B IDR序列语法扰动会破坏细胞中的cBAF功能。总之，这些数据确定了IDR对染色质重塑的贡献，并解释了相分离如何提供一种机制，通过这种机制实现基因组定位和功能伴侣招募。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/HXZql52S_Zgr8Y_Jly7-kg

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发布时间: 2023-10-08

2. Nature | 幼儿颞叶神经元的延伸性再生

李康音

2023年12月20日，加利福尼亚大学等机构的研究人员在Nature发表题为Protracted neuronal recruitment in the temporal lobe of young children的文章。 人类大脑的颞叶包含内嗅皮层(EC)，这是一个高度互联的感觉和空间信息综合中心;情景记忆形成的关键和海马皮质输入的主要来源。人类EC在儿童时期继续发育，然而神经发生和神经元向EC的迁移被广泛认为是在出生时完成的。 该研究发现人类颞叶包含许多年轻的神经元迁移到出生后的EC和邻近区域;大的切向流持续约1年，径向扩散至约2-3年。相比之下，研究人员在恒河猴(Macaca mulatta)中没有发现类似的产后迁移。神经节隆起(GE)生发区、EC流和出生后EC的免疫染色和单核RNA-seq (snRNA-seq)显示，大多数EC流迁移细胞来源于尾侧GE，成为LAMP5+RELN+抑制性中间神经元。这些迟来的中间神经元可以继续塑造感觉和空间信息的处理，直到孩子出生后与环境积极互动的时候。EC是阿尔茨海默病中最早受影响的大脑区域之一，最近的研究将认知功能的下降与LAMP5+RELN+细胞的丧失联系起来。该研究表明，这些细胞中的许多在儿童早期通过一个主要的出生后迁移流到达EC。

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发布时间: 2023-12-24

3. Nature | 由电压和cAMP控制的精子特异性溶质载体的结构

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/HaX-79enm7IM6yPVjkjc1 2023年10月25日，格罗宁根大学和海德堡大学的研究人员在Nature上发表了题为Structures of a sperm-specific solute carrier gated by voltage and cAMP的文章。 新发现的精子特异性Na(+)/H(+)交换器因其独特的三元结构域组成而脱颖而出。它结合了典型的溶质载体单元和离子通道中常见的调节结构域，即电压感应结构域和环核苷酸结合结构域，这使它成为一个机械嵌合体和一个严格由膜电压激活的二级活性转运体。 该研究对海胆SpSLC9C1在配体缺失和存在情况下的结构进行了分析，揭示了整体结构域的排列和新的结构偶联元件，这使研究人员提出一个门控模型，其中电压传感器的运动通过新表征的耦合螺旋传递的长距离变构效应间接导致交换单元从锁定状态释放。研究人员进一步提出，其配体环AMP的调制是通过破坏细胞质二聚体界面来实现的，这降低了S4在电压感应域中运动的能量势垒。由于SLC9C1成员已被证明对男性生殖能力至关重要，包括在哺乳动物中，该研究的结构代表了开发新型按需避孕药具的潜在新平台。

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发布时间: 2023-10-30

4. Science | 肿瘤树突状细胞中原皂苷的高糖基化驱动免疫逃逸

李康音

2024年1月11日，哈佛医学院等机构的研究人员在Science上发表了题为Hyperglycosylation of prosaposin in tumor dendritic cells drives immune escape的研究论文。 肿瘤通过抑制抗原呈递来制定逃避免疫的策略。该研究发现前皂苷 （pSAP） 驱动 CD8 T 细胞介导的肿瘤免疫，并且其在肿瘤树突状细胞 （DC） 中的高糖基化导致癌症免疫逃逸。 研究人员发现溶酶体 pSAP 及其单皂苷同源物介导肿瘤细胞来源的凋亡小体的崩解，以促进膜相关抗原和 T 细胞活化的呈递。在肿瘤微环境中，转化生长因子-β （TGF-β） 诱导 pSAP 及其随后分泌的高糖基化，最终导致溶酶体皂球蛋白的耗竭。在黑色素瘤患者的肿瘤相关 DC 中也观察到 pSAP 高糖基化，并且用 pSAP 重建挽救了肿瘤浸润性 T 细胞的活化。用重组pSAP靶向DCs触发了肿瘤保护和增强的免疫检查点治疗。 该研究证明了pSAP在肿瘤免疫中的关键功能，并可能支持其在免疫治疗中的作用。

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发布时间: 2024-01-15

5. Nature | 颅缝闭合和颅骨矿化的多干细胞基础

李康音

2023年9月20日，纽约长老会/威尔康奈尔医学中心等机构的研究人员在Nature 上发表题为A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization的论文。该研究表明，颅缝闭闭的生理性颅矿化和病理性颅融合反映了两种不同干细胞谱系的相互作用;先前鉴定的组织蛋白酶K(CTSK)谱系CSC(1) (CTSK(+) CSC)和在本研究中鉴定的单独的盘状蛋白结构域受体2(DDR2)谱系干细胞(DDR2(+) CSC)。 与人类颅缝闭合相关的Twist1基因的缺失(2,3)，仅在CTSK(+) CSCs中就足以驱动小鼠颅缝闭合，但注定要融合的位点表现出CTSK(+) CSCs的意外耗尽和DDR2(+) CSCs的相应扩增，DDR2(+) CSC扩增是对CTSK(+) CSC缺失的直接适应不良反应。DDR2(+) CSCs显示出完整的干性特征，该研究结果在缝合线中建立了两种不同的干细胞谱系，这两种干细胞谱系都有助于生理性颅骨矿化。DDR2(+) CSCs介导不同形式的软骨内成骨，没有典型的造血骨髓形成。将DDR2(+) CSCs植入缝合部位足以诱导融合，而CTSK(+) CSCs共移植可阻止这种表型。最后，DDR2(+) CSCs和CTSK(+) CSCs在异种移植实验中显示出保守的功能特性。这两种干细胞群之间的相互作用为调节颅骨矿化和缝合通畅提供了新的生物学界面。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/YT0iEDHxUkCSYyw7MKKplQ

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发布时间: 2023-09-26

6. Nature | 手术中超快速深度学习中枢神经系统肿瘤分类

李康音

2023年10月11日，乌得勒支大学等机构的研究人员在Nature上发表题为Structures illustrate step-by-step mitochondrial transcription initiation的研究人员。 中枢神经系统肿瘤是最致命的癌症类型之一，特别是在儿童中。主要治疗包括神经外科切除肿瘤，其中必须在最大程度切除和最小化神经损伤和合并症风险之间取得微妙的平衡。然而，外科医生在手术前对确切肿瘤类型的了解有限。目前的标准做法依赖于术前影像学和术中组织学分析，但这些并不总是结论性的，偶尔也会出错。使用快速纳米孔测序，可以在手术期间获得稀疏的甲基化谱。 该研究开发了Sturgeon，一种与患者无关的转移学习神经网络，使中枢神经系统肿瘤的分子亚分类能够基于这种稀疏的概况。在50个回顾性测序样本中的45个样本开始测序后40分钟内，Sturgeon给出了准确的诊断(放弃对其他5个样本的诊断)。此外，该研究在25例手术中实时证明了其适用性，实现了小于90分钟的诊断周转时间。其中，18例(72%)诊断是正确的，7例未达到所需的置信阈值。该研究结论是基于低成本术中测序的机器学习诊断可以帮助神经外科决策，潜在地预防神经合并症并避免额外的手术。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/EwmhAvFtkCbSOPF0uh_9wg

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发布时间: 2023-10-14

7. Nature | 捕食者集群死亡事件通过营养解耦重构食物网

李康音

2024年1月17日，阿肯色大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为Predator mass mortality events restructure food webs through trophic decoupling的文章。 捕食者在构建生态系统方面发挥着关键作用。然而，捕食者数量减小在全球范围内正在加速，捕食者大规模死亡事件（MME）——快速大规模死亡——现在是人类世时代的象征。由于其罕见且不可预测的性质，我们对MME如何立即影响生态系统缺乏了解。过去的捕食者清除研究可能不足以理解MME的生态后果，因为在自然界中，死去的捕食者会就地分解并产生资源脉冲，这可能会通过暂时提高生产力来改变随之而来的生态系统动态。 该研究通过实验在三营养淡水湖食物网中诱导MME，并报告了与捕食者减少或资源脉冲不同的生态动态，但这可以从理论中预测。MME导致了多样化的消费者和生产者社区的扩散，这是由于自上而下的捕食者控制减弱和捕食者分解导致的自下而上效应增强。与单纯的捕食者清除相比，MME后初级生产的增加抑制了消费者社区的反应。因此，MMEs产生的生物量动力学与未受干扰系统的生物量动力学最相似，表明它们可能是自然界中的隐秘扰动。这些生物量动态导致了营养脱钩，捕食者对初级生产者的间接有益作用丧失了，后来成为直接的自下而上效应，在集约化食草动物中刺激初级生产。这些结果揭示了MMEs的生态特征，并证明了预测随着全球变化加剧而产生的新型生态动态的可行性。

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发布时间: 2024-01-22

8. Nature | 唾液聚糖结合触发人类冠状病毒的刺突打开

李康音

2023年10月4日，乌得勒支大学的研究人员在Nature上发表了题为 Sialoglycan binding triggers spike opening in a human coronavirus的文章。 冠状病毒刺突蛋白介导受体结合和膜融合，使其成为中和抗体的主要目标。在严重急性呼吸综合征冠状病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2和中东呼吸综合征冠状病毒中，刺突蛋白在开放和封闭构象之间自由转换，以平衡宿主细胞附着和免疫逃避。刺突打开暴露结构域S1，允许其与蛋白受体结合，并且也被认为在膜融合过程中使蛋白质重新折叠。然而，除了一个例外，迄今为止研究的所有其他冠状病毒的融合前刺突蛋白都是在封闭状态下观察到的。这提高了调控的可能性，刺突蛋白更常见的转变为开放状态，以响应特定的线索，而不是自发的。 通过低温电子显微镜和分子动力学模拟，研究人员发现，普通感冒人类冠状病毒HKU1的刺突蛋白在结合基于唾液聚糖的初级受体到S1结构域后，发生了局部和远程构象变化。这种结合通过变构域间串扰触发S1域向开放状态的转变。该研究结果提供了对冠状病毒附着的详细了解，以及双重受体使用和启动进入作为免疫逃逸手段的可能性。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/lHh011wh7XclQqUOKHFsAw

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发布时间: 2023-10-08

9. Science | 胸腺外排而非清除自身反应性CD8T细胞

李康音

本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/AB-0vRfjK97ltzykpmBGOQ 2023年11月2日，美国国立卫生研究院Alfred Singer团队在Science上发表题为CD8 T cell tolerance results from eviction of immature autoreactive cells from the thymus的文章。该研究指出CD8 T细胞耐受性是通过将胸腺内未成熟自反应性T细胞前体克隆排出到外周建立的，而非在胸腺中进行清除。 作者首先证明了MHC I限制的自反应性T细胞可以在阴选中存活，而不是像MHC II限制的T细胞那样发生克隆删除。在雄性HY cd4小鼠中，CD8 T细胞识别雄性HY抗原，自反应性CD8T细胞变成了TCR-hiPD-1+而没有死亡。同时，在Marilyn小鼠中，MHC II限制的HY特异性T细胞未能上调TCR并发生克隆删除。然后，作者发现未成熟的CD4/8dullQa-2-自反应性T细胞过早地离开了HY cd4雄鼠胸腺。这些细胞上调了S1P1，导致胸腺外迁移。通过敲除S1P1可以强制胸腺滞留，使自反应性T细胞终末分化并导致胸腺应激，这揭示了一个未知的清除胸腺内未成熟自反应性细胞的机制。 机制上，自反应性T细胞的强TCR信号触发了它们的早期排出，其通过下调转录抑制因子Gfi1从而解除Foxo1的抑制并诱导Klf2和S1P1。过表达Gfi1会阻止S1P1上调并导致自反应性细胞胸腺滞留。因此，TCR信号介导的Gfi1抑制和S1P1介导了未成熟自反应性CD8T细胞排出。尽管携带自反应性TCR，但HY cd4雄鼠外周的成熟CD8 T细胞对HY抗原的功能下调，即耐受。这种耐受被作者归因于TCR和CD8表面表达的减少，限制了自抗原的结合。另外，一部分CD8 T细胞表达Ly49和CD122，表现出调节功能，不同于非耐受的胸腺内的T细胞。最后，在多克隆小鼠（polyclonal mice）中也有类似的现象。 总之，这项研究揭示了未成熟自反应性T细胞的排出机制，改变了对建立CD8 T细胞耐受性的理解。由TCR介导的Gfi1抑制和S1P1诱导引起了提前进入外周的过程，细胞器然后分化成成熟对自身耐受的CD8 T细胞。这篇论文解决了外周丰富的自反应性CD8 T细胞与它们在胸腺内被清除的悖论。

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发布时间: 2023-11-06

10. Nature | 血浆蛋白质组中的器官衰老特征跟踪健康和疾病

李康音

2023年12月6日，斯坦福大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease的文章。 动物研究表明，个体之间以及个体内部器官之间的衰老情况各不相同，但这是否适用于人类以及它对与年龄有关的疾病的影响尚不清楚。 该研究利用来自特定器官的人类血浆蛋白水平来测量活体个体的器官特异性衰老差异。利用机器学习模型，研究人员分析了11个主要器官的衰老，并在5个独立的队列中可重复地估计了器官年龄，这些队列包括5676名成年人。研究人员发现近20%的人在一个器官上表现出强烈的衰老加速，1.7%的人是多器官衰老。器官加速老化会增加20-50%的死亡风险，而器官特异性疾病与这些器官的加速老化有关。研究人员发现心脏加速老化的个体心力衰竭风险增加250%，大脑和血管加速老化独立于血浆pTau-181预测阿尔茨海默病(AD)的进展，并且与血浆pTau-181一样强，pTau-181是目前最好的AD血液生物标志物。 该研究的模型将血管钙化、细胞外基质改变和突触蛋白脱落与早期认知能力下降联系起来，介绍了一种简单且可解释的方法，利用血浆蛋白质组学数据研究器官衰老，预测疾病和衰老效应。

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发布时间: 2023-12-11

11. Nature | 单分子动力学显示瞬时脂多糖运输桥

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qT6raNDpEzYmosEDNUVEvw 2023年11月8日，哈佛大学的研究人员在Nature发表题为Single-molecule dynamics show a transient lipopolysaccharide transport bridge的文章。 革兰氏阴性菌被两层膜包围。外膜的一个特殊特征是它的不对称。它在外层小叶中含有脂多糖(LPS)，在内层小叶中含有磷脂。脂多糖在外膜的适当组装是细胞生存所必需的，并提供革兰氏阴性菌对许多类抗生素的内在抗性。脂多糖的生物合成是在细胞膜内完成的，因此脂多糖必须被提取出来，穿过分隔两层膜的水质，并通过外膜转运，在细胞表面组装。脂多糖的运输和组装需要七个保守的和必需的脂多糖运输成分(LptA-G)。该系统已被提出形成一个连续的蛋白质桥，为LPS到达细胞表面提供路径，但该模型尚未在活细胞中得到验证。 该研究使用单分子跟踪表明Lpt蛋白动力学与桥模型一致。一半的内膜Lpt蛋白处于桥接状态，桥接持续5-10秒，表明它们的组织是高度动态的。LPS促进Lpt桥的形成，这表明LPS的产生可以直接与它的运输相关联。最后，桥的衰变动力学表明可能存在两种不同类型的桥，其稳定性根据LPS的存在(长寿命)或不存在(短寿命)而不同。总之，该研究的数据支持一个模型，在这个模型中，LPS既是基底，也是促进外膜组装的动态Lpt桥的结构成分。

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发布时间: 2023-11-13

12. Nature | 针对肥料管理或可降低氨排放

李康音

2024年2月1日，南方科技大学郑一教授、香港科技大学冯志雄教授等在 Nature 期刊发表了题为Fertilizer management for global ammonia emission reduction 的研究论文。 大气中的氨是一种重要环境污染物，影响全球生态系统和人类健康。大约有51-60%的人为氨排放可追溯至作物栽种，其中一半与3种主要作物有关：水稻、小麦和玉米。但以高分辨率量化与具体耕地有关的氨排放的潜在减少很困难，且取决于如氮输入和本地排放等因素的细节情况。 该研究报告了在机器学习帮助下生成的对水稻、小麦和玉米作物氨排放的详细评估。这一数据集使人们能对具体耕地评估减排潜力，在这些作物的生长中有效管理肥料，能让大气中耕作带来的氨排放至多降低38%。 该研究基于包括气候、土壤特征、作物类型、灌溉、耕作和施肥操作等变量，使用机器学习建模了全球水稻、小麦和玉米农业的氮排放。为丰富模型信息，研究团队从对发表文献系统性回顾所得的2700项观察中开发出了一个氨排放数据集。研究团队用这一模型估计全球氨排放在2018年达到43亿公斤。研究团队计算出，根据模型指导在空间上优化肥料管理，可以让这三种作物的氨排放减少38%。优化策略包括在生长季节采用常规的耕作法，将增效肥料施放在更深的土壤中。 该研究发现，在施肥管理场景下，水稻作物能带来47%的总体减排潜力，玉米和小麦分别是27%和26%。在没有任何管理策略的场景下，研究团队计算出到2100年氨排放将升高4.6%-15.8%，最终数字取决于未来温室气体排放水平。

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发布时间: 2024-02-03

13. Science | 突触前Ube3a E3连接酶通过下调BMP信号促进突触消除

李康音

2023年9月14日，东京大学的研究人员在Science上以“Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling”为题发表论文。泛素连接酶Ube3a失活导致发育障碍Angelman综合征，而Ube3a剂量增加与自闭症谱系障碍有关。尽管Ube3a在包括突触前的轴突末端有丰富定位，但人们对Ube3a的突触前功能及其突触前定位的机制知之甚少。研究组发现发育性突触消除需要果蝇神经元的突触前Ube3a活性，并进一步确定了Ube3a与驱动蛋白马达相互作用所必需的结构域。 Angelman综合征相关的相互作用域错义突变减弱了Ube3a的突触前靶向并阻止突触消除。相反，突触前Ube3a活性的增加会导致早熟突触消除并损害突触传递。该研究结果揭示了Ube3a的生理作用，并提出了与Ube3a失调相关的潜在致病机制。 本文内容转载自“科学网”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6Mxdy0j0ihaq0TRIf8-07Q

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发布时间: 2023-09-26

14. Nature | 全球天然林碳潜力综合评估

李康音

本文内容转载自“ 科学论文导读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/__GH5nFfmC8kCKbSF5yDJw 2023年11月13日，苏黎世联邦理工学院等机构的研究人员在Nature发表题为Integrated global assessment of the natural forest carbon potential的文章。 森林是一个重要的陆地碳汇，但土地利用和气候的人为变化大大减少了这一系统的规模。用于量化全球森林碳损失的遥感估算具有相当大的不确定性，我们缺乏全面的地面来源评估来对这些估算进行基准测试。 该研究结合了几种地面和卫星衍生的方法来评估农业和城市土地以外的全球森林碳潜力的规模。尽管存在区域差异，但这些预测在全球范围内表现出显着的一致性，地面来源的估计数和卫星来源的估计数之间只有12% 差异。目前，全球森林碳储量明显低于自然潜力，在人类足迹低的地区，总赤字为226 ?Gt (模型范围 ? = ? 151-363 ?Gt)。这种潜力的大部分 (61% 139 °c) 是在现有森林的地区，在这些地区，生态系统保护可以使森林恢复成熟。潜在的剩余39% (87 °c) 位于森林已被砍伐或分散的地区。尽管森林不能替代减排，但该研究的结果支持这样一种观点，即保护，恢复和可持续管理各种森林为实现全球气候和生物多样性目标做出了宝贵贡献。

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发布时间: 2023-11-20

15. Nature | CAG重复RNA中的m1A与TDP-43结合并诱导神经变性

李康音

本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/SPUVHH1SQoAiIRKpSagiLA 2023年11月8日，美国加州大学河滨分校的汪寅生研究团队在Nature上在线发表题为m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration的文章。该研究发现CAG重复序列RNA上的腺苷A会被甲基化成m1A，并且这种甲基化丰度会随着重复序列长度增加而升高；此外，研究人员进一步发现，m1A通过直接与TDP-43蛋白相互作用，诱导其从液-液相分离向类固态相分离转变，进而导致其正常功能的丧失；研究还发现m1A修饰升高是秀丽隐杆线虫CAG重复扩增诱导的神经退行性疾病的因素之一。 研究人员首先比较了不同长度的CAG重复序列RNA上的腺苷甲基化修饰丰度，发现m1A丰度与CAG重复序列长度呈正相关。他们也在小鼠的纹状体脑组织、果蝇的头部组织和线虫的神经组织观察到了同样的现象。进一步研究发现，TRMT61A和ALKBH3分别是CAG重复序列RNA里面m1A的甲基化转移酶和去甲基化酶。他们并且发现CAG序列扩增的表达导致m1A去甲基化酶ALKBH3的低表达， 进而导致m1A丰度随着CAG重复序列的增长而升高。研究人员在具有CAG重复扩增序列的线虫和果蝇疾病模型中发现，通过过表达ALKBH3进而下调m1A可以显著改善线虫的神经退行性病变，并且可以显著延长果蝇的寿命。 接下来研究人员通过细胞培养稳定同位素标记技术（Stable isotope labeling by amino acids in cell culture, SILAC），筛选并确定了TDP-43是一个m1A识别蛋白；电泳迁移率变化实验（EMSA）进一步证明TDP-43蛋白可以直接和带有m1A的RNA有很强的亲合作用。为了验证m1A如何影响TDP-43蛋白在细胞的分布和表现形式，他们比较了TDP-43蛋白在对照组（22个CAG重复序列，(CAG)22）和病理性CAG重复扩增组（38个CAG重复序列，(CAG)38）的形态表现差异，发现(CAG)38导致TDP-43以聚集体（aggregation）的形式在细胞质中错误积累，并且CAG重复扩增RNA上的m1A通过直接结合TDP-43，导致其由液-液相分离向类固态相分离转变，这种类固态凝聚体是神经退行性疾病模型中TDP-43的主要表现形式。然而，下调TRMT61A或上调ALKBH3可以显著减少TDP-43在细胞质中的错误聚集，并且可以恢复TDP-43液-液相分离的表现形式。通过体外合成具有相同长度（16个CAG重复序列）但不同m1A修饰程度的CAG重复序列RNA，研究人员进一步证明，CAG 重复序列RNA上的m1A修饰程度越高，会导致更多的内源性TDP-43蛋白发生聚集并在细胞质中错误聚集。 总的来说，这项研究揭示了m1A在CAG重复序列扩增介导的神经退行性疾病发生过程中的重要作用，对于干预相关神经退行性疾病具有重要指导意义。

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发布时间: 2023-11-13

16. Nature | 痕量胺受体TAAR1的配体识别和G蛋白偶联

李康音

本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/IeXQQn3PDEQx2wbo7RNkAw 2023年11月7日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓联合团队在Nature上发表了文章Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1。 痕量胺相关受体（Trace amine-associated receptors，TAARs）被鉴定出来能够识别一类ETAs, 更重要的是，这类受体能够被安非他命（AMPH）类神经活性物质激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路。近年来，TAAR1已成为治疗精神类疾病潜在靶点，与靶向多巴胺受体DRD2的抗精神病药物不同，靶向TAAR1的新型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用。处于临床三期试验的TAAR1激动剂SEP-363856（Ulotaront）曾于2019年被美国FDA认定为突破性疗法。因此，理解多种类型配体与TAAR1识别的药理机制和信号转导机制为设计新型靶向药物提供新的思路。 在该研究中，团队首先对内源性生物胺、临床抗精神病药物以及神经活性药物安非他命激活TAAR1多种G蛋白信号的药效能力进行了系统性表征。并基于生化与细胞生物学实验技术手段，结合单颗粒冷冻电镜技术，探究了内源性配体3-碘甲状腺素（T1AM）和药物（SEP-363856、RO-6889450、安非他命）与人源hTAAR1和鼠源mTAAR1的药物作用机制，发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体；结合受体突变实验，阐明了TAAR1激活Gs/Gi信号的不同途径，该研究为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。

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发布时间: 2023-11-13

17. Nature | 凝血蛋白功能障碍是小鼠生殖隔离障碍

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/7yHvn3XxL5sj8VyLZAHH6w 2023年11月1日，美国国立卫生研究院的研究人员在Nature发表题为Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity的文章。 当两个种群的基因组积累了遗传不相容从而阻止杂交时，就会发生生殖隔离。在细胞生物学水平上对杂交不亲和性的理解是有限的，特别是在杂交雌性不育的情况下。该研究发现，家养小家鼠和繁殖小家鼠两种小鼠在凝缩蛋白调控和着丝粒组织方面的物种差异，导致它们的F杂交卵母细胞中染色体去浓缩和错误分离，降低了雌性的生育能力。 杂交卵母细胞的去致密性在M. M.驯化的着丝粒中高度丰富的主卫星上尤为突出，导致物种特异性染色体错分离和卵非整倍体。与凝结缺陷一致，染色体结构蛋白复合物冷凝素II在杂交卵母细胞染色体上减少。该研究发现凝缩素II亚基NCAPG2在细胞核前期特异性减少，过表达NCAPG2挽救了去浓缩和卵非整倍体表型。除了染色体上凝聚蛋白II的整体减少外，主要的卫星进一步降低了局部凝聚蛋白II的水平，这就解释了为什么这个区域特别容易去凝聚。总之，这项研究为雌性减数分裂中的杂交不亲和性提供了细胞生物学的见解，并证明凝聚蛋白失调和中心点周围卫星扩增可以在哺乳动物中建立生殖隔离屏障。

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发布时间: 2023-11-06

18. Science | 植物的进化表观遗传时钟

李康音

2023年9月28日，佐治亚大学的研究人员在Science上发表题为An evolutionary epigenetic clock in plants的文章。 该研究证明了植物基因组中胞嘧啶子集的随机DNA甲基化变化显示出时钟样行为。这种“进化时钟”比基于dna的时钟快几个数量级，可以在几年到几个世纪的范围内进行系统发育探索。研究人员通过实验证明，拟南芥(Arabidopsis thaliana)和无性系海草(Zostera marina)这两种植物生殖的主要模式中，进化时钟概括了已知的种内系统发育树的拓扑结构和分支时间。这一发现将为植物生物多样性的高分辨率时间研究开辟新的可能性。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/AvwJV4FamFRwxYp11f9suw

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发布时间: 2023-10-01

19. Science | 崎岖但容易导航的适应度景观

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/IW_IzsrDoHBWCFp8LCfdWA 2023年11月24日，苏黎世大学等机构的研究人员在 Science 发表了题为A rugged yet easily navigable fitness landscape的文章。 适应度景观理论预测，多峰的崎岖景观不利于达尔文进化，但实验证据有限。 该研究使用基因组编辑技术绘制了关键代谢酶二氢叶酸还原酶在抗生素甲氧苄啶存在下的>26万个基因型的适应度。由此形成的景观高度崎岖不平，拥有514个健身高峰。然而，通过丰富的适应度增加路径，进化中的种群可以到达其最高峰。不同的山峰共享巨大的吸引力盆地，这使得适应性进化的结果高度依赖于偶然事件。该研究表明，坚固性不一定是达尔文进化的障碍，但会降低其可预测性。如果在一般情况下是正确的，那么现实景观优化问题的复杂性可能需要重新评估。

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发布时间: 2023-11-27

20. Nature | 松弛心肌肌节内天然肌球蛋白丝的结构

李康音

本文内容转载自“学术经纬”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/SlgrwWqbcMMCAw6n_VFykQ 2023年11月1日，马克斯·普朗克分子生理学研究所的Stefan Raunser团队在Nature杂志发布了题为Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere的研究论文。研究借助特异性针对肌肉样本的冷冻电镜流程，观察到了心脏肌节在天然状态下的特定分子结构，并且制作出了首张肌节粗肌丝结构的高分辨率图片。 为了更清晰地看到天然心肌中的微观细节，研究人员优化了冷冻电镜观察实验的流程，他们在获取到哺乳动物的心肌样本后，会将样本置于-175℃条件下急冻，这样可以保持心肌样本天然状态下的水合作用和精细结构。随后作者会借助聚焦离子束的显微切割技术，将样本切割至约100纳米厚度，并且根据一条轴向收集切割的组织样本，所有的样本会通过电镜进行拍摄记录。最后，研究者会使用计算机将一条轴向的所有纳米组织切片图谱进行整合，最后重建成三维的粗肌丝结构图。 最终的图像包含了500纳米的粗肌丝，其中各个结构非常清晰地展现在了研究者面前。图像显示，肌凝蛋白分子的排列方式是由它们在粗肌丝的位置决定的，这可能可以让粗肌丝接收和处理大量的肌肉调节信号，从而在不同区域调节肌肉的收缩强度。除此之外，三对肌联蛋白α链和β链会沿着粗肌丝行进，并且与肌凝蛋白尾部缠绕在一起，它们可能协调了肌节的激活过程。而肌凝蛋白结合蛋白C可以在粗肌丝和细肌丝之间搭建桥梁，并以一种特殊的方式稳定了肌凝蛋白的头部。 Raunser教授指出，这是第一张心脏粗肌丝的细节图像，“我们的目标是在未来绘制出完整的肌节图像，目前的粗肌丝是来源于放松状态下的肌肉，而收缩时的肌节我们同样希望进行研究。”这些综合结果将帮助我们更好地了解心肌疾病的发病机制和根源，加速创新疗法的研发。

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发布时间: 2023-11-06

21. Nature | 利用人脑类器官高通量单细胞基因编辑技术揭示自闭症发育缺陷

李康音

2023年9月13日，奥地利科学院分子生物技术研究所Juergen A. Knoblich和李冲（共同通讯和共同一作）团队在Nature上发表了文章 Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism 。研究团队开发了一种崭新的高通量基因编辑和单细胞转录组测序技术（CHOOSE系统），将我们对自闭症的理解提升到了一个新的高度。    这项研究为自闭症基因研究提供了一个涵盖发育和细胞类型特异性的表型数据库。此外，研究人员发现了特定的细胞类型和基因调控网络更容易受到自闭症的影响，这需要未来更多的研究关注。CHOOSE系统为研究致病基因表型提供了一种系统性、定量化、高通量和高分辨率的技术，不仅适用于脑疾病的研究，还可用于研究其他器官系统疾病的机制。这将深化并加速我们对遗传疾病机制的研究。 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06473-y

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发布时间: 2023-09-26

22. Nature | 对 700 万接触者的 SARS-CoV-2 传播风险进行数字测量

李康音

2023年12月20日，马丁路德·哈勒维腾贝格大学等机构的研究人员在Nature发表题为Digital measurement of SARS-CoV-2 transmission risk from 7 million contacts的文章。 接触后被SARS-CoV-2感染的可能性有多大?在COVID-19大流行期间，几乎每个人都想知道这个问题。接触追踪应用程序记录了附近智能手机之间的距离和持续时间。尽管支持这一阈值的证据有限，但根据公共卫生政策(如2米15分钟指南)通知了接触者——与确诊病例接触的个人。 该研究分析了英格兰和威尔士NHS COVID-19应用程序通知的700万联系人，以推断应用程序的测量值如何转化为实际传输。实证指标和统计模型表明，应用程序计算的风险评分与实际传播概率之间存在很强的相关性。远距离长时间曝光与近距离短时间曝光的风险相似。经报告的阳性检测证实的传播概率最初随接触时间呈线性增加(每小时1.1%)，并在几天内继续增加。虽然大多数暴露时间较短(中位数为0.7小时，IQR为0.4-1.6)，但传播通常是持续一小时至数天(中位数为6小时，IQR为1.4-28)。家庭接触病例占6%，但传播病例占40%。在充分准备的情况下，可以在新病原体出现后数周内，根据数字接触者追踪对风险进行既保护隐私又为公共卫生措施提供信息的精确分析。

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发布时间: 2023-12-24

23. Nature |核酸酶使用转座子编码的引导RNA靶向基因组序列进行切割，从而促进转座子的复制和传播

李康音

2023年9月27日，哥伦比亚大学 Samuel Sternberg 团队在 Nature 期刊发表了题为Transposon-encoded nucleases use guide RNAs to promote their selfish spread 的研究论文。该研究把我们的目光带回过去，通过回看CRISPR-Cas9的前身——跳跃基因（转座子），揭示CRISPR系统中的“DNA剪刀”是如何进化而来的。该研究证实了RNA引导的DNA核酸酶TnpB和IscB，在防止转座酶TnpA在转座过程中的永久性丢失至关重要。 这些发现揭示了RNA引导的DNA切割作为一种原始的生化活动出现，以促进转座子的自私遗传和传播，这后来在CRISPR-Cas适应性免疫的进化过程中被用于抗病毒防御。 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/RBCN124BcElxDnTiYh-CFw

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发布时间: 2023-10-01

24. Nature | 7-脱氢胆固醇决定铁死亡敏感性

李康音

2024年1月31日，同济大学王平团队在Nature在线发表题为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity的研究论文。 铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡方式，由于其在各种病理生理条件(包括癌症、神经退行性疾病和器官IRI)中的关键作用而受到广泛关注。铁死亡的一个重要标志是铁依赖性磷脂过氧化，这有助于膜损伤。细胞具有内在的防御系统来保护自己免受磷脂过氧化。半胱氨酸/半胱氨酸-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)轴是抑制铁死亡的主要途径，其作用是将过氧化氢磷脂解毒为磷脂醇。可选的保护机制包括自由基捕获抗氧化活性介导的机制，如铁死亡抑制蛋白1 (FSP1) -辅酶Q10 (CoQ10，也称为泛素-10)，二氢羟酸脱氢酶(DHODH) -辅酶Q10和GTP环水解酶1 (GCH1) -四氢生物蝶呤(BH4)轴;(2) MBOAT1/2介导的细胞磷脂重塑。 7-DHC是远端胆固醇生物合成途径的代谢中间体，通过DHCR7转化为胆固醇。作为一种不饱和甾醇，7-DHC在其B环上含有5,7-二烯，可以作为脂肪酸过氧自由基的有效H原子供体。然而，除了7-DHC衍生的氧甾醇对神经元和视网膜细胞造成的细胞毒性外，7-DHC的生物学作用尚不清楚，尽管DHCR7突变是Smith-Lemli-Opitz综合征的标志，并在Burkitt淋巴瘤患者中被发现。 该研究利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现参与远端胆固醇生物合成的酶通过决定7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平在调节铁死亡中具有关键但相反的作用。7-脱氢胆固醇是远端胆固醇生物合成的中间代谢物，由甾醇C5 -去饱和酶(SC5D)合成，并由7-DHC还原酶(DHCR7)代谢，用于胆固醇合成。研究人员发现，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D等通路组分是铁死亡的潜在抑制因子，而DHCR7则是一个促铁死亡基因。 在机制上，7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能，并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化，从而指示铁死亡监测。重要的是，通过药物靶向EBP阻断内源性7-DHC的生物合成可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，而通过抑制DHCR7增加7-DHC水平可有效促进癌症转移并减轻肾脏IRI的进展，支持该轴在体内的关键功能。综上所述，该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁毒性代谢物的作用，并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗癌症和IRI的策略。

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发布时间: 2024-02-03

25. Science | 白令海东部崩塌的雪蟹

李康音

2023年10月19日，美国国家海洋和大气管理局的研究人员在Science杂志发表了一篇题为The collapse of eastern Bering Sea snow crab的文章。 雪蟹是白令海的标志性物种，它支持着经济上重要的渔业，并受到广泛的监测和管理。自2018年以来，白令海东部已经有超过100亿只雪蟹消失，2021年的数量降至历史最低点。 该研究将这种崩溃与2018年和2019年白令海东部的海洋热浪联系起来。计算出的热量需求、减少的空间分布和观察到的身体状况表明，饥饿在崩溃中起了作用。这一死亡事件似乎是全球海洋热浪造成的最大的活动海洋大型动物损失之一。该研究对于海洋生态系统保护和渔业管理具有重要意义。 本文内容转载自“CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/pfucZcmzgz3IjfuCCwSODA

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发布时间: 2023-10-23

26. Science | 人类使用植物的全球分布

李康音

2024年1月18日，剑桥大学等机构的研究人员在Science上发表题为The global distribution of plants used by humans的文章。 该研究调查了35687种人类利用的植物物种的全球分布，包括10种用途（如食品、医药、材料）。该研究结果表明，利用植物多样性与总植物多样性之间存在普遍的一致性，这促进了物种多样性保护及其对人类的贡献的潜力。 尽管中美洲、非洲之角和南亚的土著土地拥有不成比例的利用植物多样性，但保护区的出现率与利用物种丰富度呈负相关。寻找保护利用植物和传统知识集中地区的机制必须成为实施《昆明—蒙特利尔全球生物多样性框架》的优先事项。

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发布时间: 2024-01-22

27. Science | 通过调节玉米中的 NAC 转录因子生物强化铁含量

李康音

2023年12月7日，河南农业大学汤继华及中国科学院作物科学研究所李文学共同通讯在Science在线发表题为Biofortification of iron content by regulating a NAC transcription factor in maize的研究论文。 铁(Fe)缺乏症在发展中国家的人群中仍然普遍存在。为了解决这一问题，育种家们一直在尝试开发产量高、籽粒铁含量高的玉米品种。 该研究进行了一项全基因组关联研究，发现了一个调节玉米籽粒铁浓度的基因ZmNAC78 (NAM/ATAF/CUC结构域转录因子78)。利用ZmNAC78启动子中42个碱基对的插入或缺失(indel)分子标记，能够培育出籽粒铁含量高、产量高的玉米品种。ZmNAC78表达富集于胚乳基部核传递层，直接调控铁转运体信使RNA丰度。该研究为培育富铁玉米品种提供了途径。

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发布时间: 2023-12-11

28. Nature | PP2A:B55-FAM122A和PP2A:B55-ARPP19的低温电镜结构

李康音

2023年12月20日，康涅狄格大学等机构的研究人员在Nature发表题为Cryo-EM structures of PP2A:B55–FAM122A and PP2A:B55–ARPP19的研究论文。 细胞周期的进展受磷酸化的调控和突变控制。有丝分裂进入是由有丝分裂蛋白磷酸化增加启动的，这是一个由激酶驱动的过程，而有丝分裂退出是通过抵消去磷酸化来实现的，这是一个由磷酸酶驱动的过程，尤其是PP2A:B55。虽然激酶在有丝分裂进入中的作用已经得到了很好的确立，但最近的数据表明，只有当平衡磷酸酶也被抑制时，有丝分裂才能成功启动。抑制PP2A:B55是通过内在无序蛋白ARPP19(5,6)和FAM122A实现的。尽管它们在有丝分裂中起关键作用，但它们实现PP2A:B55抑制的机制尚不清楚。 该研究报道了PP2A:B55与磷酸化的ARPP19和FAM122A结合的单粒子低温电镜结构。与该研究的互补核磁共振波谱研究一致，两种本质上无序的蛋白质结合PP2A:B55，但以高度不同的方式结合，利用B55上多个不同的结合位点。广泛的结构、生物物理和生化数据解释了底物和抑制剂是如何被招募到PP2A:B55的，并为PP2A:B55相关疾病的治疗干预的发展提供了分子路线图。

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发布时间: 2023-12-24

29. Cell | DNA引导的转录因子协同作用塑造面部

李康音

2024年1月22日，斯坦福大学Joanna Wysocka团队在Cell发表题为DNA-guided transcription factor cooperativity shapes face and limb mesenchyme的文章。 研究人员在前期意外发现了一个17个碱基对的DNA序列模式，具有内源性细胞功能，命名为Coordinator ，通过比较人类和黑猩猩面部祖细胞（CNCCs）的增强子景观，并分析潜在的DNA序列变化，发现了Coordinator的增加和减少与增强子活性变化相关，进一步分析发现Coordinator motif比任何已知motif都能更好地预测增强子活性。该基序未被注释为调控因子，但研究者注意到Coordinator包含由许多HD因子结合的TAATT[a /G]基序和由大多数bHLH因子结合的CANNTG E-box基序。 因此，研究试图系统地识别结合Coordinator 的TFs如何独特地定义胚胎面部和肢体间充质的调控区域，确定它们在内源性细胞环境中的分子功能，并分析它们的协同性和选择性的机制。研究发现Coordinator指导bHLH家族间质调节因子TWIST1和一组与面部和肢体区域特性相关的HD因子之间的合作和选择性结合。TWIST1招募了HD因子的结合，打开Coordinator位点染色质开发程度，同时HD因子稳定了TWIST1在Coordinator的占位，并使TWIST1远离那些没有HD因子的位点。这种合作导致参与细胞类型和位置身份的基因共享调节，并最终形成面部形态和进化。

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发布时间: 2024-01-29

30. Science | 小鼠海马单个神经元的全脑投射规律

李康音

2024年2月2日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）和华中科技大学苏州脑空间信息研究院的研究人员在 Science 期刊发表了题为Whole-brain spatial organization of hippocampal single-neuron projectomes 的研究论文。该研究解析了海马神经元的空间联接规律，并建立了小鼠海马脑区单神经元的全脑介观投射联接图谱的数据库。 研究人员三维重构了上万个小鼠海马区单神经元的全脑投射轴突形态。这些海马神经元的胞体覆盖了海马的各个亚区和海马多维轴向的不同位置，是目前世界上最大的单神经元全脑投射图谱数据集。通过海马单细胞投射图谱的数据库构建与分析，研究团队开创性地将轴突投射路径与机器识别算法相结合，阐述了海马神经元前后轴的轴突投射路径，为研究海马投射下游脑区之间的关系提供了新的视角，同时更加有效快捷地分析了小鼠海马神经元的341种主要投射模式的形态相似性，最终归纳总结出43种全脑投射细胞类型。 该研究将投射细胞类型与空间转录组数据进行联合分析，鉴定了与不同投射细胞类型空间分布相关的基因，揭示了全新的海马神经元投射模式以及海马体内外靶区的协调投射规律，阐明了双侧大脑投射的新规律，扩展了领域内的层状理论，全面展示了胞体与轴突末梢的空间映射关系，解析了海马神经元胞体位置与投射模式的对应关系，发现了海马单细胞的空间投射规律。 这些研究成果为研究海马神经元相关的功能和疾病提供了环路和分子基因的靶点，为左右脑半球的信息交流和相互调节提供了新的证据，为研究海马神经元各种脑功能提供了详实的投射信息参考，为海马输出环路功能研究提出了海马神经元投射模式的新方向，为海马参与学习记忆、空间认知、导航、焦虑、应激等多种功能提供新的神经环路理论指导。 该研究构建的小鼠海马区单神经元的全脑介观投射图谱数据库已经通过脑科学门户网站公开共享（https://mouse.digital-brain.cn/hipp）。中国科学院脑科学数据与计算中心开发了集可视化、交互和分析为一体的工具，并提供数据下载服务。

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发布时间: 2024-02-03

31. Science | GPCR信号中配体效能和效力的分子决定因素

李康音

2023年12月22日，斯坦福大学等机构的研究人员在Science发表题为Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling的文章。 异三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联受体(gpcr)与细胞外配体和药物结合，并通过构象变化调节细胞内反应。尽管它们作为药物靶点很重要，但对于任何配体-受体-信号系统而言，诸如疗效(最大信号反应)和效力(半最大反应时配体浓度)等药理学特性的分子起源仍然知之甚少。 该研究使用典型的肾上腺素- β 2肾上腺素能受体- g蛋白系统来揭示特定受体残基如何解码和翻译配体中编码的信息以介导信号反应。研究人员提出了一个数据科学框架来整合药理学和结构数据，以揭示与配体药理学相关的结构变化和变构网络。这些方法可以用于研究任何配体-受体-信号系统，并且这些原理为设计具有明确信号特性的正构和变构化合物提供了可能性。

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发布时间: 2023-12-25

32. Science | 转录因子 ZEB2促进与年龄相关的 B 细胞的形成

李康音

2024年1月26日，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科沈南教授和Carola G. Vinuesa教授团队在Science杂志上发表了题为The transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究论文。 近年来一群具有独特表型的效应B细胞亚群被鉴定出，被称为年龄相关B细胞（Age-associated B cell, ABC），推动了我们对滤泡外B细胞反应的理解，也加深了对效应B细胞反应的认知。这些B细胞高表达CD11c和T-bet分子，由于在年老的雌性小鼠体内被发现，因此得名。ABC在人类和小鼠中均存在，富集自身反应性克隆，发现在自身免疫、慢性感染以及衰老等慢性炎症性状态中积聚，并与自身免疫疾病的发病密切相关。ABC细胞的分化发育与GCB细胞主调控分子Bcl6无关，呈现EF反应的特征（亲和突变频率介于GCB和FoB细胞之间等），同时具有非典型记忆B细胞的特征（在再次抗原刺激后快速分化成浆细胞的能力）。作为独特的B细胞亚群，ABC细胞发育途径背后的调控机制尚不明确，而在自身免疫状态下，ABC的致病性受到何种分子决定也尚不清楚。 该研究利用单细胞测序和Cas9基因编辑技术，筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。在ZEB2遗传缺陷的人类样本和B细胞条件性Zeb2敲除小鼠中，发现ABC细胞的比例和数量减少。B细胞Zeb2缺陷缓解了狼疮模型中ABC介导的自身免疫表型。通过多种高通量测序技术发现，ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合，从而抑制Mef2b基因的表达和其介导的GC反应。此外，ZEB2促进了Itgax的表达，并决定了ABC细胞独特的吞噬功能。ZEB2还通过影响JAK-STAT通路调控ABC细胞分化。在狼疮小鼠和自身免疫疾病患者中，采用JAK抑制剂托法替尼治疗能够减少ABC细胞的累积和疾病的活动度。该研究不仅揭示了ZEB2对ABC细胞谱系特化的调控功能和机制，同时发现ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC细胞分化中的关键作用，为ABC细胞介导的自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点。

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发布时间: 2024-01-29

33. Science | 形成因子使相互作用的超细胞阶段产生器官结构

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/IW_IzsrDoHBWCFp8LCfdWA 2023年11月24日，洛克菲勒大学等机构的研究人员在 Science 发表了题为Morphogens enable interacting supracellular phases that generate organ architecture的文章。 在脊椎动物器官发生过程中，形态复杂性的增加与形态原的表达密切相关。该研究表明形态因子如何影响鸟类皮肤集体或“超”细胞尺度上的自组织过程。 研究人员在长度尺度上进行了物理测量，揭示了与细胞尺度相比，在超细胞尺度上被放大的形态激活物质特性差异。在细胞上，研究人员发现成纤维细胞生长因子(FGF)促进组织的“凝固”，而骨形态发生蛋白(BMP)促进流动性和增强机械活性。总之，这些效应在间充质组织中产生了无膜的基室，它们被机械地启动，以驱动鸟类皮肤组织出芽。理解这一多尺度过程需要区分细胞尺度上形态形成的近端效应和超细胞尺度上形态形成的功能效应。

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发布时间: 2023-11-27

34. Nature | 未栽培类群中未知基因的功能和进化意义

李康音

2023年12月18日，马德里理工大学等机构的研究人员在Nature杂志在线发表了题为Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa的文章。 地球上的许多微生物仍然没有得到培养和充分研究，限制了我们对其遗传物质的功能和进化方面的理解，这在大多数宏基因组研究中仍然被忽视。 该研究分析了来自多个栖息地的149,842个环境基因组，并编制了404,085个功能和进化上重要的新基因(FESNov)家族的策划目录，这些基因家族专属于未培养的原核生物分类群。所有 FESNov 家族跨越多个物种，表现出强烈的纯化选择信号，并符合新的直系同源群，从而使迄今为止描述的细菌和古细菌基因家族的数量几乎增加了两倍。FESNov 目录富含分支特异性特征，包括1,034个新家族，可以区分整个未培育的门、类和目，可能代表促进其进化分歧的突触形态。 使用基因组背景分析和结构比对，研究人员预测了32.4% 的 FESNov 家族的功能关联，包括与重要生物过程的4,349个高置信关联。这些预测提供了一个有价值的假设驱动的框架，研究人员使用它来实验验证一个涉及细胞运动的新基因家族和一组新的抗微生物肽。研究人员还证明，新家族的相对丰度分布可以区分环境和临床条件，从而发现与大肠癌相关的潜在新生物标志物。研究人员期望这项工作能加强未来的宏基因组学研究，并扩大我们对未培养生物遗传库的了解。

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发布时间: 2023-12-24

35. Cell | 扩增回输ILC2治疗肿瘤

李康音

2024年1月10日，美国希望之城国家医疗中心Jianhua Yu团队在Cell发表题为Therapeutic application of human type 2 innate lymphoid cells via induction of granzyme B-mediated tumor cell death的文章。该研究展示了2型固有淋巴样细胞（ILC2）在液体和实体肿瘤治疗中的潜在应用。 作者建立了一种方法，从人外周血中分离和扩增ILC2，扩增倍数高达2000倍，并且通过单细胞RNA测序确认了扩增的ILC2的身份和纯度。扩增第28天的ILC2被作者称为Ex ILC2。Ex ILC2在体外对急性髓系白血病（AML）细胞表现出细胞毒性，通过分泌颗粒酶B（GZMB）诱导细胞死亡。GZMB通过切割gasdermin E在表达该蛋白的AML细胞中引发焦亡。它还激活caspase-3，独立于gasdermin E表达触发凋亡。细胞毒性需要Ex ILC2与AML细胞之间的细胞接触，尤其是DNAM-1与AML细胞上其配体CD112和CD155的相互作用。这种相互作用导致AKT磷酸化和ILC2中负调节因子FOXO1的失活，释放了它们的细胞毒性潜能。 AML患者的ILC2表现出DNAM-1表达降低和细胞毒性减弱，代表了一种免疫逃避机制。然而，在小鼠模型中，一次Ex ILC2的输入显著延缓了AML的进展并延长了生存期。Ex ILC2在体内外表现出与扩增的自然杀伤细胞（NK细胞）相当的抗肿瘤效果。相比之下，小鼠ILC2对AML细胞缺乏细胞毒性，突显了重要的物种差异。除AML外，Ex ILC2还在胰腺、脑、肺癌小鼠模型中减少了肿瘤负荷并延长了生存期。且这种抗肿瘤效果在没有毒性或组织炎症细胞分布变化的情况下发生。 总的来说，这项研究揭示了人类而非小鼠ILC2对血液和实体恶性肿瘤具有强大而广泛的抗肿瘤功能。Ex ILC2的可靠分离和扩增为异基因细胞疗法提供了一个潜在的新平台。未来的工作应该探讨重新编程ILC2以进一步增强它们的细胞毒性，同时最小化系统毒性。通过定义人类ILC2的这种先前未被认识到的作用，这项研究扩展了利用先天免疫治疗多种癌症的可能性。

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发布时间: 2024-01-15

36. Nature | 新型亚细胞结构-血红蛋白小体促进软骨细胞的缺氧耐受

李康音

2023年10月4日，军事科学院军事医学研究院孙强研究员团队和空军军医大学张丰副教授团队合作在Nature上发表了题为An Extra-Erythrocyte Role of Hemoglobin Body in Chondrocyte Hypoxia Adaption的文章。 首次报道了软骨细胞在缺氧时产生大量血红蛋白，在细胞质内形成无膜的血红蛋白小体（Hemoglobin Body, Hedy），在缺氧加剧的情况下，释放储存的氧气，以维持软骨细胞的存活和生长板的发育。研究者还发现了血红蛋白的液液相分离特性，首次验证了通过液液相分离机制血红蛋白可以形成具有生物学功能的细胞亚结构-Hedy。 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/JLg6xqgS9zmPRJIobgc-ow

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发布时间: 2023-10-08

37. Cell丨从三维全肿瘤视角描绘胶质母细胞瘤的演化和异质性

李康音

2024年1月18日，美国西北大学Feinberg医学院岳峰教授团队和加利福尼亚大学旧金山分校Joseph Costello教授团队合作在Cell在线发表了题为 Glioblastoma evolution and heterogeneity from a 3D whole-tumor perspective 的研究论文。 胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一种恶性的、成年人中最常见和最致命的脑肿瘤。该肿瘤内部的异质性和肿瘤演变是导致治疗失败的核心原因。肿瘤内部的异质性可以以多种形式出现，例如基因突变，结构变异，转录调控差异等。目前大部分研究都只依赖于对每位患者的单一组织活检进行评估，但是突变频率、转录状态等的测定取决于所采样区域，可能不适用于整个肿瘤，这就局限了目前这些研究结果的应用。 该研究采用了基因组学和表观基因组学测序方法对GBM组织和单个细胞进行了详细的研究， 首次为GBM提供了全肿瘤视角，并且在三维空间中重新定义了GBM的肿瘤异质性，揭示了其最早的起源和演化。该研究还提供了在线交互平台，用户可以选择任何基因、转录组或其他感兴趣的特征，在360度跨个体肿瘤中可视化其空间模式，并生成显示其在肿瘤质心、边缘和对比增强病变方面的摘要图和统计数据。该研究为未来的GBM研究、临床治疗和预后研究提供了宝贵的资源，有望推动我们对GBM的深入了解，并为优化GBM患者预后和改善治疗效果打下了基础。

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发布时间: 2024-01-22

38. Nature | 调节固醇提取动力学可产生保留肾脏的多烯抗真菌药

李康音

本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/9ziIEXhudxnaeDNcYigaXw 2023年11月8日，伊利诺伊大学香槟分校 Martin Burke 团队等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal 的研究论文。该研究对抗真菌药两性霉素（AmB）进行结构改良，开发除了一种化合物——AM-2-19，其毒性在小鼠和人类肾脏细胞中有所降低，同时保持其抗菌特性。这一进展或增加此类对抗致命真菌感染的治疗方法的临床效益和安全性。 研究团队创造了一些两性霉素（AmB）的类似物，改变了这些分子中和固醇结合的部分，旨在观察这些改变如何影响生物活性。用这些类似物在人体肾脏细胞中测试发现，肾脏细胞死亡是由于AmB与肾脏细胞膜中胆固醇的结合和抽取所致。研究团队随后设计了AmB的一种变体，能结合和抽取真菌的麦角固醇，而非哺乳动物胆固醇，能缓解对肾脏的毒性。得到的化合物（作者将其命名为AM-2-19）在人类肾脏细胞和小鼠中对肾脏无害，同时作为抗真菌治疗仍有很好疗效。这一治疗对抗菌药耐药性的抵抗也相对较强。这种作用机制在许多抗真菌分子中都得到了保留，研究团队认为，这一技术可用于降低更多药物治疗中的毒性，增加其临床有效性。

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发布时间: 2023-11-13

39. Nature | 脊椎动物肩胛带咽起源的化石证据

李康音

本文内容转载自“ 誉文编辑”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qmWIrz4G-zajjURJc2jq9g 2023年11月1日，帝国理工学院等机构的研究人员在Nature发表题为Fossil evidence for a pharyngeal origin of the vertebrate pectoral girdle的文章。 脊椎动物成对附肢的起源是研究最多、争论最多的进化新征例子之一。人们广泛认为成对附肢是关键进化新征，为控制游泳和鳃通气提供了新的机会，也是生命最终从水中过渡到陆地的先决条件。过去150年的争论主要由两种有争议的理论构成：腹外侧鳍折叠假说和原鳍假说。后者认为鳍和肩胛带是从祖先的鳃弓进化而来的。尽管动物发育方面的研究重新唤起了人们对这一观点的兴趣，但显然还缺乏化石证据的支持。 该研究提出了脊椎动物咽基肩胛带的古生物学支持。使用计算机断层扫描揭示了西伯利亚早泥盆纪盾皮鱼Kolymaspis sibirica脑壳的细节，表明肩胛带有咽部成分。将这些发现与更新的盾皮鱼类和无颌外群的比较解剖学相结合，认为肩胛带起源于第六鳃弓。这些发现为理解肩胛带的起源提供了一个新的框架。本研究提供的证据阐明了无颌鱼类头-躯干连接处的位置，并解释了颌口动物鳃弓数的约束。结果再现了原鳍假说的一个关键方面，并帮助调和了该假说与腹外侧鳍折模型。

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发布时间: 2023-11-06

40. Cell | 利用单核转录组揭示阿尔兹海默症影响认知功能的机制

李康音

2023年9月28日，MIT的蔡立慧教授与Manolis Kellis教授，联合匹兹堡大学助理教授Hansruedi Mathys共同领导团队于Cell 杂志发表了题为 Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia and resilience to Alzheimer’s disease pathology 的文章，再次全面利用单核RNA测序（snRNA-Seq）技术深入解析阿尔兹海默症病理进程与认知功能之间的分子联系。 在此次研究中，团队对427名不同阿尔兹海默症阶段并伴有不同程度认知衰退的个体的前额叶皮质进行了研究，绘制了共包含230万个单核转录组的分子图谱。该文章揭示了多个重要的神经生物学发现，尤其是揭示了抑制神经元与在AD病理刺激下与认知韧性之间的关联，特别体现在两种抑制神经元亚型的高丰度与AD患者晚年高认知功能之间的紧密相关性。 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/s4NGX5vHYFmV6_0S-mIkKQ

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发布时间: 2023-10-01

41. Cell | 开发时间分辨冷冻电镜新方法并捕捉原核核糖体回收动态

李康音

2024年1月19日，哥伦比亚大学的Joachim Frank研究组在Cell上发表了题为Time resolution in cryo-EM using a PDMS-based microfluidic chip assembly and its application to the study of HflX-mediated ribosome recycling的文章。 冷冻电子显微镜技术已成为一种高分辨重构生物分子结构的强大技术。但这种方法本身样品制备（blotting method）速度太慢，无法抓捕构象变化及其动态过程，因为它需要将含有生物分子的样本溶液移到电镜载网上，吸干多余的液体，然后将载网放入冷冻剂中——这一过程至少需要几秒钟。 该研究通过开发一种新型时间分辨冷冻电镜方法解决了上述这一缺点。通过这种方法，含有生物分子的两个样品通过微混合器快速混合，然后在微反应器中精确控制反应时间，该时间段在数十到数百毫秒的时间范围内。然后所得反应产物经由微喷雾器雾化以微液滴的形式喷射到载网网格上并快速冷冻。文章中介绍的最新微流体芯片装置由冯相松博士设计，其中涉及主要材料由微纳流控领域常用PDMS制成。这种模块化微流控装芯片配体中微混合器和微喷雾器两个模块是通过微/纳米加工高精度成型，另一模块微毛细管作为微反应器连接微混合器和微喷雾器，用于控制反应时间。通过控制微反应器的体积，反应时间可以达到10ms的分辨率。

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发布时间: 2024-01-22

42. Nature | 宿主遗传对肠道微生物基因组变异的调控作用

李康音

2024年1月3日，荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远教授团队在Nature杂志以长文形式发表了题为Host genetic regulation of human gut microbial structural variation的研究论文。 基于来自4个荷兰人群队列的9015个参与者的个体基因组和肠道微生物宏基因组数据，研究者进行了人类单核苷酸变异和肠道微生物基因组结构变异之间的大规模关联分析。随后发现，在分泌以 N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）为末端的A血型抗原的个体中，肠道中的普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）更容易携带含有GalNAc代谢基因簇的基因组片段，这一特征是由人类 ABO 和 FUT2 基因型共同决定的。体外培养表明，只有携带 GalNAc代谢基因簇的普拉梭菌菌株，才可以在GalNAc作为唯一碳源的培养基中生长。有趣的是，在分离培养的一株普拉梭菌菌株中，含有GalNAc代谢基因簇的基因组片段发生了翻转，并导致该菌株失去GalNAc利用能力。研究者进一步假设，先前发现的与ABO基因型存在关联的肠道细菌也可能被同样的机制所影响。通过同源基因搜索及体外培养实验，发现铜绿假丝酵母菌（Collinsella aerofaciens）也拥有完整的GalNAc代谢通路，并可以在GalNAc作为唯一碳源的培养基中生长。 研究团队进一步在整个肠道微生物群落中对GalNAc代谢基因进行定量分析，并将参与者根据ABO 和 FUT2 基因型分为有/无肠黏液游离A抗原两组，发现在肠黏液中存在游离A抗原的参与者肠道中，微生物GalNAc代谢基因丰度与肠道微生态多样性呈较强正相关。而在肠黏液中没有游离A抗原的参与者肠道中，该关联则相对较弱。并且，在肠黏液中存在游离A抗原的参与者中，微生物GalNAc代谢基因丰度与健康指数、体重指数、血糖、血脂等指标也存在较强关联，而这些关联在肠黏液中没有游离A抗原的参与者中则不存在，或者关联较弱。这一发现提示，肠道微生物与宿主健康的关联也同时受到宿主遗传背景的调控，同时也为个体化的靶向菌群干预提供了重要参考。 综上所述，通过大规模关联分析，该研究揭示了人类“第一”和“第二”基因组之间的调节关系，为人体-共生微生物互作机制提供了重要的理论补充，并强调了微生物遗传多样性为主导的微生物组研究范式的可靠性。

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发布时间: 2024-01-04

43. Nature | θ介导的端连接中δ和θ聚合酶的逐步要求

李康音

2023年11月15日，北卡罗来纳大学教堂山分校等机构的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Stepwise requirements for polymerases δ and θ in theta-mediated end joining的研究论文。 染色体双链断裂的及时修复是基因组完整性和细胞活力所必需的。聚合酶 theta 介导的末端连接途径在解决这些断裂中具有重要作用，并且在其他 DNA 修复途径中有缺陷的癌症中是必不可少的，因此使其成为新兴的治疗靶标。它需要退火2-6个互补序列的核苷酸，微同源性，这是相邻的断裂末端，然后开始端桥接 DNA 合成聚合酶 θ。然而，其他途径的步骤仍然没有充分的定义，所需的酶是未知的。 该研究证明了在聚合酶 θ 可以启动合成之前，对不成对的3′尾的外切核酸酶消化的要求，然后切换到更准确的，持续的和链置换的聚合酶来完成修复。该研究显示复制性聚合酶 δ 是两个步骤所必需的，它的3′到5′核酸外切酶活性用于皮瓣修复，然后它的聚合酶活性用于皮瓣延长和完成修复。这个途径所必需的和特异的酶的步骤是由两个聚合酶的两个独立的，连续的参与介导的。这两个聚合酶的物理结合可能促进这些步骤的必要耦合。聚合酶 δ 与能够终端桥接合成的聚合酶 θ 的这种配对可能有助于解释为什么通常的高保真聚合酶 δ 参与基因组不稳定过程，如有丝分裂 DNA 合成和微同源性介导的断裂诱导的复制。

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发布时间: 2023-11-20

44. Science Translational Medicine | 加强对生物医学人工智能领域的监管

李康音

2023年9月13日，斯坦福大学生物医学伦理中心（SCBE）David Magnus教授在Science Translational Medicine上发表了题为Stronger regulation of AI in biomedicine的关于生物医学人工智能（AI）监管的评论性文章。作者们认为，随着AI技术的不断进步，监管机构需要确保其在生物医学领域的安全性和公平性。 确保AI技术的安全性和公平性需要在多个层面采取措施，包括建立监管框架、加强数据安全和隐私保护、验证和确认系统的可靠性、强化伦理审查和科学家的道德素养以及促进公众参与和透明度等方面。只有全面、科学、公正地监管AI技术在生物医学领域的应用，才能实现其真正的价值，并最大限度地降低潜在风险。 本文内容转载自“ ChemBioAI”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/SN1y92TN-NVNGN-I9zCS5A

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发布时间: 2023-09-26

45. Nature丨caspase-4非典型炎性体对IL-18的识别和成熟

李康音

本文内容转载自“大屯路15号”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6CsbQWwoS7H6-S8-Zo9j7g 2023年11月22日，丁璟珒研究组和北京生命科学研究所邵峰团队在Nature在线发表题为Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome的合作研究论文。该研究发现炎症因子IL-18是非经典炎症小体通路caspase-4/5的生理底物，并进一步揭示了天然免疫通路中caspases识别和活化IL-18的精确分子机制。 这项工作发现并证明炎症因子IL-18是非经典炎症小体通路活化的caspase-4/5的生理底物，并完整地揭示了天然免疫通路中caspases识别和切割Pro-IL-18，以及Pro-IL-18被加工后成熟为有生理功能的炎症因子的精确分子机制。成熟的IL-18重要的生理功能是诱导INFγ的产生，促进Th1型细胞免疫，非经典炎症小体通路识别和活化炎症因子IL-18的发现，也为天然免疫和适应性免疫的对话提供了全新的理解。在临床上，血液中高水平的IL-18与多种自身免疫疾病相关，如特异性皮炎、炎症性肠病和幼年特发性关节炎，这项工作为理解这些自身免疫疾病的发生机制以及开发新的干预策略提供了全新的思路。

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发布时间: 2023-11-27

46. Science | MKK6-p38α复合物的结构决定MAPK特异性和激活的基础

李康音

2023年9月14日,法国欧洲分子生物学实验室Matthew W. Bowler，Erika Pellegrini和瑞士日内瓦大学Francesco Luigi Gervasio共同合作在Science杂志上发表题为“Architecture of the MKK6-p38α complex defines the basis of MAPK specificity and activation”的文章。研究发现MKK6-p38α复合物的结构决定了MAPK的特异性和激活基础。 有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK，一种特异于丝氨酸和苏氨酸的蛋白激酶，参与调节细胞的多种功能）。p38α是炎症和免疫反应信号传导的核心成分，因此是重要的药物靶点。由于捕获瞬时和动态异激酶复合物存在挑战，人们对MAPK激酶（MAP2K）双磷酸化激活其的分子机制还知之甚少。研究人员采用多学科方法生成p38α与MAP2K、MKK6组成复合物的结构模型，来了解其激活机制。并将冷冻电镜与分子动力学模拟、氢-氘交换质谱和细胞实验相结合。研究人员发现了动态、多步骤的磷酸化机制，识别了催化相关的相互作用，并表明MAP2K无序氨基末端决定了通路特异性。 总之，这一工作捕捉到了细胞信号传导的基本步骤：一种磷酸化下游靶激酶的激酶。 本文内容转载自“科学网”。 原文链接: https://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2023/9/202391619185819585940.shtm

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发布时间: 2023-09-26

47. Science | 人类和蜂鸟之间的文化决定的物种间通信

李康音

2023年12月8日，剑桥大学等机构的研究人员在Science发表题为Culturally determined interspecies communication between humans and honeyguides的文章。 不同环境下物种间的相互作用可以形成遗传共同进化的地理镶嵌图。然而，介导物种相互作用的特征有时是文化遗传的。 这项研究发现，蜂鸟鸟类理解人类采蜜人员使用的不同信号，导致了不同的物种间合作文化。这对于理解人类与其他物种之间的互动和合作具有重要意义。

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发布时间: 2023-12-11

48. Nature | 基于计算生成的IDRs蛋白质构象研究其与细胞功能和定位的关联性，关于序列-结构-功能的探究

李康音

2024年1月31日，哥本哈根大学的研究人员在Nature期刊上发表了一篇题为Conformational ensembles of the human intrinsically disordered proteome的研究文章。 蛋白质中存在一种被科学家忽视了的重要部分，叫做内在无序区域（IDRs）。IDRs是指那些没有固定的三维结构，而是可以变形的蛋白质片段。这些IDRs占据了蛋白质的一半左右，但是由于它们不能和其他生物分子很好地配合，所以一直被认为没有什么重要的功能。近年来研究表明IDRs在细胞生物学起到了重大作用，其中可能存在疾病治疗靶点，这篇文章主要研究了这一类蛋白构象集合特点与细胞功能、生物学过程的关联。 该文章详细探讨了人体蛋白质组中的的内在无序区域（IDRs）。研究通过CALVADOS分子模型生成的IDRs构象集合，分析其构象属性、细胞功能和定位，探讨了IDRs的序列压缩关系和在正交同源体中的进化保守性。研究结果为理解IDRs在蛋白质功能中的角色以及其与人类疾病关系提供了全面视角。论文最后讨论了IDRs中致病变异的发生率，阐述了压缩的进化保守性及其与生物功能和疾病的关联。

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发布时间: 2024-02-03

49. Science | 开放科学发现有效的非共价SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂

李康音

2023年11月10日，康奈尔大学等机构的研究人员在Science发表题为Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors的文章。 该研究报告冠状病毒疾病 Moonshot 的结果，这是一个完全开放的、众包的、结构化的药物发现活动，目标是严重急性唿吸综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)主要蛋白酶。 研究人员发现了一个非共价，非肽抑制剂支架具有铅样特性，是从目前的主要蛋白酶抑制剂分化。该研究的方法利用了众包、机器学习、 exascale 分子模拟以及高通量结构生物学和化学。研究人员生成了 SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构可塑性的详细图谱，多种化学型的广泛的结构-活性关系，以及丰富的生化活性数据。所有用于该运动的化合物设计(> 18,000种设计) ，晶体学数据(> 490种配体结合的 x 射线结构) ，测定数据(> 10,000次测量)和合成分子(> 2400种化合物)被迅速和公开地共享，为未来的抗冠状病毒药物发现创造了一个丰富的，开放的和知识产权无关的知识库。

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发布时间: 2023-11-13

50. Cell | 免疫特征滑膜间质细胞调控早期妊娠的时空洞察

李康音

2023年9月11日，北京大学杜鹏课题组在Cell杂志在线发表了题为 Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells 的研究论文。在这项研究中，作者结合使用单细胞转录组和华大单细胞空间转录组技术首次对小鼠妊娠早期（E5.5-E9.5）着床位点的细胞组成进行了详细定义，并根据不同细胞的空间动态分布，鉴定出妊娠早期着床位点的8个不同功能中心，最终通过比较健康小鼠和复发性流产模型小鼠着床位点功能中心的差异，进而揭示了胚胎着床初期蜕膜微环境建立及稳态维持是成功妊娠至关重要的条件。 此项研究结合单细胞转录组和单细胞空间转录组首次刻画出小鼠妊娠早期着床位点的时空图谱，解析了胚胎着床后子宫微环境的建立和稳态调节过程，包括功能中心的特化，以及各功能中心所发生的复杂生物学事件。同时提示，细胞异常的空间定位与疾病发生发展之间的关系，为单细胞空间组学对疾病或肿瘤的研究提供新的方向和线索。 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Yt1BAqBGnYFQTpAFqsHPJQ

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发布时间: 2023-09-26

51. Cell | LRRC37B 是皮质神经元中电压门控钠通道和轴突兴奋性的人类修饰剂

李康音

2023年12月21日，比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院等机构的研究人员在Cell发表题为LRRC37B is a human modifier of voltage-gated sodium channels and axon excitability in cortical neurons的文章。 人类物种的认知能力增强源于神经元和回路的特殊特征。该研究报告说，原始人特异性基因LRRC37B编码一种在人类皮质锥体神经元（CPN）中表达的受体，并选择性地定位于轴突初始段（AIS），即触发动作电位的亚细胞区室。小鼠 CPN 中 LRRC37B 的异位表达在体内导致内在兴奋性降低，这是某些类别的人 CPN 的一个显着特征。 在分子上，LRRC37B与分泌的配体 FGF13A 和电压门控钠通道 （Nav） β 亚基 SCN1B 结合。LRRC37B集中了FGF13A对Nav通道功能的抑制作用，从而降低了兴奋性，特别是在AIS水平上。成人皮质切片中的电生理记录显示，表达LRRC37B的人 CPN 的神经元兴奋性较低。因此，LRRC37B作为人类神经元兴奋性的物种特异性修饰剂，将人类基因组和细胞进化联系起来，对人类大脑功能和疾病具有重要意义。

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发布时间: 2023-12-24

52. Nature | 化石细胞中最古老的类囊体直接证明了含氧光合作用

李康音

2024年1月3日，列日大学的研究人员在Nature发表题为Oldest thylakoids in fossil cells directly evidence oxygenic photosynthesis的文章。 今天，含氧光合作用是蓝藻及其在真核生物中的质体亲戚所独有的。尽管它在大氧化事件之前的起源仍有争议，但O2的积累深刻地改变了地球的氧化还原化学和生物圈的演化，包括复杂的生命。因此，了解蓝藻的多样性对于掌握我们星球和生命的共同进化至关重要，但它们的早期化石记录仍然模棱两可。现存的蓝藻包括无类囊体的球状杆菌样组和其余获得类囊体膜的蓝藻。根据分子钟和系统发育，并从最早的无可争议的化石记录推断出，这种分化的时间在2.7至20亿年前（Ga）之间，这是一种保存在硅化叠层石中的2.018-1.854 Ga的胸膜蓝藻。 该研究报告了来自澳大利亚塔瓦拉组麦克德莫特组（1.78-1.73 Ga）的神秘圆柱形微化石Navifusa majensis中类囊体膜平行扭曲排列的最古老的直接证据，以及来自加拿大Shaler超群（1.01-0.9 Ga）的Grassy Bay组标本的顶叶排列。这一发现将他们的化石记录延长了至少1.2 Ga，并为携带类囊体的蓝藻的分化提供了大约1.75 Ga的最低年龄。它允许明确识别早期含氧光合作用和探测早期地球生态系统的新氧化还原代理，突出了检查化石细胞的超微结构以破译其古生物学和早期进化的重要性。

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发布时间: 2024-01-06

53. Cell | 新冠病毒持续存在和血清素减少可导致长新冠症状

李康音

2023年10月16日，宾夕法尼亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 期刊发表了题为Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection 的研究论文。这项研究表明，血清素减少会导致“长期新冠”的脑雾、疲劳或记忆力下降等长期症状，揭示了感染新冠病毒后持续炎症导致长期神经系统症状的机制。 该研究不仅有助于解开导致“长期新冠”的一些机制，还为我们提供了生物标志物，可以帮助临床医生诊断患者并客观地衡量他们对治疗的反应。 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/0kNZd_MoS1CkK0xVuMzEaQ

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发布时间: 2023-10-18

54. Science | 濒危鹿角珊瑚抗病的基因组特征

李康音

2023年9月28日，东北大学的研究人员在Science上发表题为Genomic signatures of disease resistance in endangered staghorn corals的文章。 通过传播实验、新组装的基因组和来自佛罗里达州和巴拿马的76种颈喙拟南蛙基因型的全基因组重测序，该研究确定了与疾病抗性相关的10个基因组区域和73个单核苷酸多态性，包括涉及珊瑚免疫和病原体检测的4个基因的功能性蛋白质编码变化。从10个基因组位点计算出的多基因得分表明，遗传筛选可以在整个加勒比地区检测到野生和苗圃群的抗疾病能力。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/AvwJV4FamFRwxYp11f9suw

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发布时间: 2023-10-01

55. Cell | 早期阿尔兹海默症的病理在人类皮层涉及短暂的细胞状态

李康音

2023年9月28日，麻省理工学院Evan Z. Macosko团队在Cell 在线发表题为“Early Alzheimer’s disease pathology in human cortex involves transient cell states的研究论文，该研究从一个罕见的皮层活检队列中生成了一个单核图谱，这些活检来自患有不同程度阿尔茨海默病的活个体。 该研究进行了系统的跨疾病和跨物种综合分析，以确定一组特定于早期AD病理的细胞状态。这些变化——称之为早期皮层淀粉样蛋白反应——在神经元中表现突出，在兴奋性神经元丧失之前，该研究发现了一种过渡性过度活跃状态，研究人员通过独立活检标本的切片生理学证实了这一点。过度表达神经炎症相关过程的小胶质细胞也随着AD病理的增加而扩大。最后，少突胶质细胞和锥体神经元都上调了与β-淀粉样蛋白产生和加工相关的基因。总之，综合分析提供了一个在阿尔茨海默病发病早期针对贿赂功能障碍、神经炎症和淀粉样蛋白产生的组织框架。 本文内容转载自“ iMedicines”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/P_rNF-doKWFmVi_tR9RHIQ

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发布时间: 2023-10-01

56. Science | 巴顿病风险因子CLN5是溶酶体BMP合酶

李康音

2023年9月14日，斯坦福大学的Monther Abu-Remaileh团队在Science杂志上发表题为“The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase”的文章，报道了巴顿病基因风险因子CLN5是双（单酰基甘油）磷酸（BMP）合酶（BMPS），并且BMPS缺陷导致溶血磷脂酰甘油（LPG）积累。此外，作者还阐明了BMP生物合成的分子机制，揭示晚期内体/溶酶体的合成代谢功能。 BMP与多种疾病进程相关，BMP在细胞稳态的维持方面发挥了重要的保护作用，并可能促进影响毒力和癌症的过程。在本研究中，作者发现了BMP的合成机制，并将BMPS定位为有潜力的治疗靶点。 本文内容转载自“ 戏说美脂”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/dsQ0tOvsKZTrWNruTfKGpQ

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发布时间: 2023-09-26

57. Science | III-B型CRISPR-Cas级联蛋白水解裂解

李康音

2024年2月1日，瓦格宁根大学等机构的研究人员在 Science 期刊发表了题为Type III-B CRISPR-Cas cascade of proteolytic cleavages的文章。 环状低聚腺苷酸的产生和随后携带感觉结构域的蛋白质的变构激活是III型CRISPR-Cas系统的一个显著特征。在这项工作中，研究人员表征了一组来自haaliangium ochraceum III-B型系统的相关基因，该系统包含两种caspase样蛋白酶，即save - chat和PCaspase(原核caspase)，它们来自基于环寡核苷酸的噬菌体信号系统(CBASS)。环三磷酸腺苷(AMP)诱导的save -CHAT寡聚化激活了CHAT结构域的蛋白水解活性，从而特异性地切割和激活PCaspase。随后，被激活的PCaspase切割大量蛋白质，导致大肠杆菌体内出现强烈的干扰表型。 综上所述，该研究结果揭示了基于crispr - cas的靶RNA检测如何触发caspase相关蛋白水解活性的级联反应。

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发布时间: 2024-02-03

58. Nature | 结构动态性调节GluA1 AMPA谷氨酸受体的信号传导

李康音

2023年9月13日，英国MRC-LMB的Ingo Greger研究组在Nature上发表了文章Structural mobility tunes signalling of the GluA1 AMPA glutamate receptor，报道了首个GluA2缺乏的AMPA受体，即GluA1同源四聚体的冷冻电镜结构。 研究结果揭示了GluA1同源四聚体的结构动态性，这种动态性在其他已发表的AMPARs结构中尚未被观测到，且在序列保守性最低的N端结构域（NTD）中尤为突出。NTD的结构动态性有助于受体亚基的重排，并导致受体门控动力学减慢。此外，这种动态性也影响了突触对受体的募集。通过将突变引入具有稳定NTD构象的GluA2受体，降低其NTD的结构稳定性，研究组发现突变的GluA2受体表现出了和GluA1相似的结构动态性，且功能特性也向GluA1转变。这表明NTD在决定受体门控动力学和组织突触的过程中发挥重要作用。 已有的研究表明，记忆的形成涉及突触的激活，而这一过程需要GluA1同源四聚体的募集和积累。此研究为进一步理解学习和记忆的机制提供了新依据。此外，谷氨酸受体的功能障碍与多种神经系统疾病和神经精神疾病相关，如癫痫、中风、精神分裂症和抑郁症等。对AMPARs功能机制的进一步研究将有助于确定其NTD是否可作为疾病治疗干预的潜在药物靶点。 编译来源：https://mp.weixin.qq.com/s/URn_93pJqTL0cFZJvLKLSw

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发布时间: 2023-09-26

59. 《国家植物园体系布局方案》印发

李康音

2023年9月21日，据国家林业和草原局宣传中心报道，国家林草局、住房城乡建设部、国家发展改革委、自然资源部、中国科学院联合印发《国家植物园体系布局方案》，确定在已设立2个国家植物园的基础上，再遴选14个国家植物园候选园，纳入国家植物园体系布局，逐步构建中国特色、世界一流、万物和谐的国家植物园体系，并加强与国家公园体系的统筹协同，形成生物多样性保护新格局。 《方案》进一步明确了国家植物园体系建设的基本原则、发展目标、准入条件、主要任务等内容。国家植物园体系建设将突出国家代表性、科学系统性、社会公益性，坚持对植物类群系统收集、完整保存、高水平研究、可持续利用，统筹发挥迁地保护、科学研究、资源利用、科普宣教、园林园艺展示等多种功能作用，形成具有国际领先水平的国家活植物迁地保护体系，为遏制野生植物多样性丧失和生态系统修复提供有力支撑。 按照国家植物园体系建设目标，到2025年将设立5个左右国家植物园，使70%以上的国家重点保护野生植物、55%以上我国珍稀濒危野生植物得到迁地保护，初步建立协同高效的国家植物园管理机制；到2035年，力争设立10个左右国家植物园，使80%以上的国家重点保护野生植物、70%以上我国珍稀濒危野生植物得到有效迁地保护，基本覆盖我国生物多样性保护优先区域，基本建成较为完善的国家植物园体系。 国家植物园体系布局综合考虑国家重大战略、主要气候类型与典型植被区划特点、生物多样性保护优先区域、服务经济社会发展需要等因素，打造布局合理、功能互补的国家植物园体系，进一步构建迁地保护网络和科学研究平台，推进植物资源利用，建立健全科普宣教体系，全面提升我国园林园艺水平，大力弘扬国家植物园文化。 据介绍，国家植物园的创建设立，按照“成熟一个、设立一个”原则，有力有序有效推进国家植物园体系建设。对确实无法达到设立要求的，不得设立为国家植物园；对评估不达标的，启动黄牌机制，通过公示公告、限期整改，对整改不力、整改不到位的要采取退出机制，确保高质量建设国家植物园体系。 我国是世界上植物多样性最丰富的国家之一，有高等植物3.8万余种，横跨6个气候带、有8个主要植被类型。长期以来，我国共建设植物园近200个，迁地保护植物2.3万余种，约占我国本土植物种类的60%，在维护植物多样性、保护珍稀濒危植物基因等方面发挥了积极作用。去年，我国在北京和广州设立的两个国家植物园率先挂牌运行，为推进国家植物园体系建设迈出坚实步伐。 本文内容转载自“国家林业和草原局宣传中心”。 原文链接: http://www.forestry.gov.cn/lyj/1/lcdt/20230921/523729.html

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发布时间: 2023-09-26

60. Nature | 体内单细胞CRISPR筛选绘制了癌症中T细胞命运调控组

李康音

本文内容转载自“ 生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6qgN_FdjPj-mPv3dT3i_TA 2023年11月16日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在 Nature 期刊发表了题为Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer 的研究论文。该研究使用单细胞CRIPSR筛选，在体内绘制了肿瘤T细胞命运调控网络。揭示了促使耗竭T细胞前体/祖细胞（Tpex）细胞退出静息状态以及增强终末耗竭T细胞（Tex）细胞增殖状态的关键调控转录因子，并用以改善肿瘤免疫疗法。 首先，研究人员发现Tpex细胞退出静息状态并连续分化为中间型Tex1细胞（有较强的功能和增殖能力的一群Tex细胞），这一过程由IKAROS和ETS1差异调控。IKAROS促进Tpex1（有较弱增殖能力的一群Tpex细胞）的代谢激活及其分化为Tpex2细胞（有较强增殖能力的一群Tpex细胞）。敲除IKAROS抑制了CTLs的功能，增加了肿瘤内CTLs的干细胞性的同时降低了细胞代谢以及mTORC1信号通路的活性，暗示IKAROS缺陷可能使细胞滞留在过度静止的状态。并且，敲除IKAROS导致的CTL细胞积累无法单独或响应ICB改善抗肿瘤免疫反应。相反，敲除ETS1通过增强mTORC1信号通路活性和代谢重编程来调控Tpex2到Tex1分化过程，并且在多个肿瘤模型中增强了过继细胞疗法（ACT）和免疫检查点阻断疗法（ICB）抗肿瘤效果，并且ETS1基因表达量与癌症患者对ICB的响应呈负相关。在机制上，研究人员揭示了TCF-1和BATF可以分别被IKAROS和ETS1负向调控，是IKAROS和ETS1在CTL细胞中的靶点。 其次，研究人员发现敲除RBPJ阻断了中间型Tex1向终末Tex2细胞（有较弱的功能和增殖能力的一群Tex细胞）分化，同时通过增加Tex细胞的增殖能力来扩大Tex1细胞累积。并且，敲除RBPJ在多个肿瘤模型中改善了ACT和ICB的抗肿瘤效果。另外，RBPJ基因的表达量与来自癌症患者CTLs的终末Tex分化以及癌症患者对免疫检查点阻滞疗法的低反应性正相关。在机制上， RBPJ通过抑制IRF1转录因子的活性来促进了中间型Tex1到终末型Tex2细胞的分化。因此，敲除RBPJ通过增强有较强功能和增殖能力的Tex1细胞的分化来改善ACT和ICB的抗肿瘤效果。 总的来说，这项研究揭示了肿瘤内CTLs分化和功能的多样性及关键的调控转录因子，并为整合CTLs细胞命运基因调控网络和改善肿瘤免疫反应的潜在靶点提供了一个系统框架。

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发布时间: 2023-11-20

61. Nature | 转录-复制相互作用揭示了细菌基因组调控

李康音

2024年1月24日，纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究人员在杂志Nature上发表了题为Transcription–replication interactions reveal bacterial genome regulation的文章。 生物体通过几种在整个基因组中重复出现的调控模式来确定数千个基因的转录率。在细菌中，基因的调控结构与其表达之间的关系对于单个模型基因回路是很清楚的。然而，在基因组尺度上缺乏对这些动态的更广泛视角，部分原因是细菌转录组学迄今为止只捕获了数百万个细胞平均表达的静态快照。因此，基因表达动力学的全部多样性及其与调控结构的关系仍然未知。 该研究提出了一种新的全基因组调节模式分类，该分类基于每个基因对其自身复制的转录反应，研究人员称之为转录-复制相互作用谱（TRIP）。通过分析单细菌RNA测序数据，研究人员发现对染色体复制普遍扰动的反应将生物调控因子与染色体上的生物物理分子事件相结合，揭示了基因的局部调控背景。虽然许多基因的 TRIP 符合基因剂量依赖性模式，但其他基因以不同的方式分化，这是由操纵子内位置和抑制状态等因素决定的。通过揭示基因表达异质性的潜在机制驱动因素，这项工作为模拟复制依赖性表达动力学提供了一个定量的生物物理框架。

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发布时间: 2024-01-29

62. Nature | 肿瘤相关嗜碱性粒细胞IL-4在骨髓中诱导髓系异常分化

李康音

2023年12月6日，西奈山伊坎医学院Miriam Merad团队在Nature发表题为An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis的文章。该研究定义了一个在骨髓中的新型肿瘤外IL-4信号轴，控制了免疫抑制性髓系细胞分化和肺癌进展。 作者提出，在早期髓系前体中靶向清除IL-4Rα，可以限制肺肿瘤生长。首先，作者发现骨髓嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生的IL-4作用于多能性粒单祖细胞（GMP），在下游的肿瘤相关单核细胞和巨噬细胞上诱导免疫抑制性表型。这种异常的髓系发育受到肿瘤微环境中上调的多种细胞因子的影响。骨髓嗜碱性粒细胞的清除则减轻了肿瘤负荷并使急性髓系发育（emergency myelopoiesis）正常化。 在人非小细胞肺癌中，作者发现能够诱导嗜碱性粒细胞产生IL-4的细胞因子水平上调。为了测试转化潜力，他们启动了一项在PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展非小细胞肺癌患者中添加IL-4Rα阻断的临床试验。初步结果显示，发生了系统免疫变化，肿瘤浸润淋巴细胞增加。 总的来说，这项研究重新定义了我们对癌症中肿瘤外免疫失调的理解。它揭示了骨髓IL-4信号在调控促肿瘤的髓系细胞分化中的一个以前未被重视的角色，并揭示了嗜碱性粒细胞是感应远端肿瘤信号的关键局部IL-4来源。这些见解为阻断异常髓系发育以增强抗肿瘤免疫提供了机会，并初步证明其在临床上的有效性。由于IL-4信号在实体恶性肿瘤中很少被考虑，这项工作拓展了癌症概念模型，将其视为需要系统免疫调节疗法的系统性疾病。

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发布时间: 2023-12-11

63. Nature | 皮层调节对疼痛中的人的帮助行为

李康音

2024年1月24日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）洪暐哲团队在Nature 期刊发表了题为Cortical regulation of helping behaviour towards others in pain 的研究论文。 尽管先前的研究表明，人类和动物能够感知其他个体的状态和需求，但个体如何针对他人的特定需求和目标作出有针对性的帮助行为，以及其背后的神经机制仍然不清楚。虽然这些帮助行为需要个体能够识别他人的状态和需求，但是如果旁观者仅仅理解他人的需要而不采取行动来提供帮助，这对那些有需要的个体来说价值有限。帮助行为是如何发生的？它在神经网络中是如何被编码和调控的？这些行为过程的神经生物学机制并不清楚。 该研究使用小鼠作为模式生物，对动物间的帮助行为进行了深入的研究，并揭示了大脑中编码和控制这种行为的重要神经生物学机制。 研究团队在之前的研究中发现，小鼠能够表现出亲社会的安慰行为（allogrooming behavior）以向经历了负面刺激而处于焦虑状态的同伴提供情感上的支持。在这一发现的基础上，研究团队进一步发现，小鼠对处于疼痛中的同伴能够表现出有针对性的帮助行为——小鼠会有针对性地舔舐同伴的受伤部位，以帮助他们应对疼痛。这种帮助行为被作者称为targeted allolicking。它由其他小鼠的局部疼痛和伤害引起，并且能够减少受伤个体自己舔舐自己伤口的需求。这种帮助行为在动物界广泛存在。作者们的研究提供了确凿证据，表明小鼠能够感知处于疼痛中的个体的特定需求，并通过targeted allolicking帮助其他小鼠应对疼痛。这为研究这种行为的神经生物学机制奠定了基础。 利用这一行为模型，研究团队深入研究了大脑皮层区域Anterior Cingulate Cortex （ACC）在编码其他个体的疼痛状态，以及调节这种帮助行为方面的作用。作者们发现，ACC中的单个神经元和整体的神经活动能够编码其他个体的疼痛状态，并且与对其他个体正常状态的神经反应有显著不同。此外，ACC中存在不同的神经元参与编码两种不同形式的亲社会行为——针对其他个体局部疼痛的目标性帮助行为(targeted allolicking)和对其他个体的安慰行为（allogrooming）。这些发现为ACC如何感知其他个体不同形式的负面状态，并根据不同情境调控不同的亲社会行为提供了新的见解。有趣的是，与这项研究的发现类似，过去的研究使用脑电图发现人类幼儿表现出的安慰和助人行为也与不同的神经活动模式相关。 最后，研究团队通过光遗传学和化学遗传学提供了功能上的证据，证明了ACC神经元在控制这种帮助行为中的因果关系。该研究发现，抑制ACC的神经元会导致allolicking减少，而激活ACC可以增强针对受伤部位的allolicking行为。 目前人们对于帮助行为的神经编码和调节这一有趣的问题还知之甚少，因此这项发现具有重要的意义。这些发现对动物感知其他个体的特定状态和需求并表现出亲社会行为的神经机制提供了关键见解，并为亲社会行为的神经机制研究开辟了新的研究方向。

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发布时间: 2024-01-29

64. 战略生物资源CNS一周论文导读

郭文姣

门户及时编译报道Cell、Nature、Science期刊最新发表的战略生物资源相关论文信息，并对近一周论文编译信息进行汇总。 人类遗传资源 1. Cell | 免疫特征滑膜间质细胞调控早期妊娠的时空洞察 2023年9月11日，北京大学杜鹏课题组在Cell杂志在线发表了题为 Spatiotemporal insight into early pregnancy governed by immune-featured stromal cells 的研究论文。 该研究结合单细胞转录组和单细胞空间转录组首次刻画出小鼠妊娠早期着床位点的时空图谱，解析了胚胎着床后子宫微环境的建立和稳态调节过程，包括功能中心的特化，以及各功能中心所发生的复杂生物学事件。同时提示，细胞异常的空间定位与疾病发生发展之间的关系，为单细胞空间组学对疾病或肿瘤的研究提供新的方向和线索。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009091 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=8792a4ee1bfc13f8cbf4ea80367d0228&recommendId=128286&controlType= 2. Cell | 构建人类免疫发育图谱并揭示血管旁巨噬和中枢外类小胶质细胞的分化与功能 2023年9月12日，中国科学院深圳先进技术研究院李汉杰课题组联合深圳市宝安区妇幼保健院、深圳大学、上海交通大学和复旦大学等单位在Cell期刊上发表了题为An immune cell atlas reveals the dynamics of human macrophage specification during prenatal development 的文章。研究团队结合单细胞转录组测序、先进的生物信息学手段、多重免疫荧光染色、体外功能实验等技术首次成功构建出覆盖组织范围最广、时间跨度最长、采样密度最高的人类免疫细胞发育图谱，并发现免疫细胞“新类型”——类小胶质细胞。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.019 详细报道链接： http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=fdc3779b759df69cdb46751afd0bbfd5&recommendId=127750&controlType= 3. Cell | mRNA复制体的自我分离缓冲了mRNA:mRNA和mRNA:调节因子的比例关系 2023年9月12日，法国蔚蓝海岸大学的研究人员在cell上发表题为“Self-demixing of mRNA copies buffers mRNA:mRNA and mRNA:regulator stoichiometries”的文章。研究表明相分离（相变）机制在细胞中起到了调控 mRNA 的翻译过程的作用。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009078 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=e5c8a54d96168f1b2ab7d4acc331564c&recommendId=128287&controlType= 4. Nature | 结构动态性调节GluA1 AMPA谷氨酸受体的信号传导 2023年9月13日，英国MRC-LMB的Ingo Greger研究组在Nature上发表了题为Structural mobility tunes signalling of the GluA1 AMPA glutamate receptor的研究论文。该研究报道了首个GluA2缺乏的AMPA受体，即GluA1同源四聚体的冷冻电镜结构。已有的研究表明，记忆的形成涉及突触的激活，而这一过程需要GluA1同源四聚体的募集和积累。此研究为进一步理解学习和记忆的机制提供了新依据。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06528-0 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=e75a5153ebe0e3ca533f5df38d11c5d2&recommendId=127921&controlType= 5. Nature | 跨物种蛋白质组学图谱揭示了人类突触发育的可塑性 2023年9月13日，加州大学旧金山分校LiWang及Arnold R. Kriegstein共同通讯在Nature 在线发表题为“A cross-species proteomic map reveals neoteny of human synapse development”的研究论文。该研究生成了人类、猕猴和小鼠新皮层突触发育的跨物种蛋白质组学图。突触发育蛋白质组学图谱为研究突触成熟的分子基础和进化变化提供了蓝图。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06542-2 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=babba1f289c3e6d22bdcc7a76125f729&recommendId=128285&controlType= 6. Nature | 硫氧还蛋白抑制 NLRP1炎症小体的结构基础 2023年9月13日，来自东京大学药学系研究科的张志宽博士与Toshiyuki Shimizu教授的团队在Nature杂志在线发表题为Structural basis for thioredoxin-mediated suppression of NLRP1 inflammasome的研究文章。该研究发现NLRP1能够与内源性的硫氧还蛋白（Thioredoxin）结合并形成复合物。利用冷冻电镜，研究人员解析了NLRP1与硫氧还蛋白复合物的结构，并且揭示了硫氧还蛋白的结合能够降低NLRP1炎症小体的激活。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06532-4 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=42a74bc1a2b27a1d19ed7e7ebfaa962c&recommendId=127920&controlType= 7. Cell | TGF-β信号在健康和疾病中的作用 2023年9月14日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Joan Massagué团队在cell上以“TGF-β signaling in health and disease”为题发表论文。研究结果阐明了TGF-β如何协调健康和疾病中的多细胞反应程序，以及如何利用这些知识来开发TGF-β系统疾病的治疗方法。 原文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423008516 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=1c754368692cce1701b4018d02482cdf&recommendId=128290&controlType= 8. Science | MKK6-p38α复合物的结构决定MAPK特异性和激活的基础 2023年9月14日,法国欧洲分子生物学实验室Matthew W. Bowler，Erika Pellegrini和瑞士日内瓦大学Francesco Luigi Gervasio共同合作在Science杂志上发表题为“Architecture of the MKK6-p38α complex defines the basis of MAPK specificity and activation”的文章。研究发现MKK6-p38α复合物的结构决定了MAPK的特异性和激活基础。 原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.add7859 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=f0314c866cd3adc48ce59422bbfebd26&recommendId=128297&controlType= 9. Science | 突触前Ube3a E3连接酶通过下调BMP信号促进突触消除 2023年9月14日，东京大学的研究人员在Science杂志上发表题为“Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling”的文章。研究组发现发育性突触消除需要果蝇神经元的突触前Ube3a活性，并进一步确定了Ube3a与驱动蛋白马达相互作用所必需的结构域。该研究结果揭示了Ube3a的生理作用，并提出了与Ube3a失调相关的潜在致病机制。 原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.ade8978 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=115cbeee074f298baaa9aff4f7f7a943&recommendId=128294&controlType= 10. Science | 在模拟阿尔茨海默病的人类神经元异种移植物中MEG3激活坏死性凋亡 2023年9月14日，比利时VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 团队在Science杂志上发表了题为MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease 的研究论文。该研究表明，在移植了人类或小鼠神经元的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，只有人类神经元表现出严重的阿尔茨海默病病理，包括神经原纤维缠结和神经元坏死性凋亡。而长链非编码RNA-MEG3在阿尔茨海默病病变的人类神经元中被强烈上调，通过药理或遗传学手段下调MEG3，可挽救异种移植人类神经元中的神经元丢失。这一发现揭示了人类神经元对阿尔茨海默病的独特易感性，并提示了阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。 原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abp9556 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=3f4646a7f01d8e89adbb52164f039bb2&recommendId=128173&controlType= 11. Science | 巴顿病风险因子CLN5是溶酶体BMP合酶 2023年9月14日，斯坦福大学的Monther Abu-Remaileh团队在Science杂志上发表题为“The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase”的文章。研究报道了巴顿病基因风险因子CLN5是双（单酰基甘油）磷酸（BMP）合酶（BMPS），并且BMPS缺陷导致溶血磷脂酰甘油（LPG）积累。此外，作者还阐明了BMP生物合成的分子机制，揭示晚期内体/溶酶体的合成代谢功能。在本研究中，作者发现了BMP的合成机制，并将BMPS定位为有潜力的治疗靶点。 原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adg9288 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=db1adcdee4e6b7481fbf17074f7177d2&recommendId=128293&controlType= 12. Cell |MPLe在造血中的作用2023年9月14日，哈佛大学医学院的研究人员在cell上发表题为“Getting an aMPLe grasp on hematopoiesisa”的文章。该研究报告了血小板生成素配体-受体复合体的结构，并证明了其在自我更新和造血分化中解耦作用的潜力。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009042 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=9b05a031155ddea6242524e30bbb2818&recommendId=128292&controlType= 13. Cell | 序列变异对脂质水平和冠状动脉疾病的复杂影响 2023年9月14日，安进(Amgen)子公司deCODE Genetics的科学家及其来自冰岛医疗保健系统和哥本哈根大学的合作者在Cell上发表题为"Complex effects of sequence variants on lipid levels and coronary artery disease"的文章。该研究表明，可预防阿尔茨海默病风险的APOE2等位基因纯合子与非携带者一样，可能具有高水平的坏胆固醇（非高密度脂蛋白胆固醇），但携带胆固醇的颗粒(ApoB)要少得多。 这些纯合子与非携带者具有相似的患冠状动脉疾病风险，这表明导致疾病风险的是坏胆固醇的数量，而不是携带坏胆固醇颗粒的数量。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009017 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=56acd12e45c62be30e3fa35a5e7cc168&recommendId=128289&controlType= 14. Science丨嗜酸性粒细胞介导神经肽NMU调节小肠粘膜免疫力 2023年9月14日，西湖大学徐和平课题组于Science杂志发表题为 Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine 的研究论文。研究成果揭示了肠道神经系统信号可通过调控嗜酸性粒细胞的活性进而调节小肠上皮细胞稳态和粘膜免疫力。该研究为神经-免疫-上皮系统之间的交互提供给了新的见解，也为理解嗜酸性粒细胞的新功能以及相关临床疾病的研究开辟了新的思路。 原文链接：http://doi.org/10.1126/science.ade4177 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=dcbd312977d0304c8a00b8115808d20e&recommendId=127955&controlType= 15. Science |BTNL蛋白保守的γδ T细胞选择限制了人类炎症性肠病的进展 2023年9月15日，英国伦敦大学的研究人员在Science杂志上发表题为“Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease”的文章。小鼠上皮内γδ T细胞包括不同的组织保护细胞，由上皮嗜丁酸蛋白样（BTNL）异构体选择。为了确定这种生物学是否在人类中保守，研究组对人结肠γδ T细胞区室进行了表征，确定了一个包括共表达T细胞受体Vγ4和上皮结合整合素CD103的表型不同亚群的多样性库。该亚群在炎症性肠病中不成比例地减少和失调，而治疗中CD103+γδ T细胞恢复与炎症性肠病的持续缓解相关。 原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adh0301 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=32899a165acf7482b0d2ca28bf52abde&recommendId=128295&controlType= 微生物资源 1. Nature | 艰难梭菌使神经元和周细胞中毒，导致神经源性炎症 2023年9月13日，哈佛大学医学院和波士顿儿童医院董民教授实验室领头的合作团队在Nature上以“加快预览文章”（Accelerated Article Preview）形式发表题为“C.difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation”的文章。该研究首次以全新的视角揭示了TcdB毒素作用于肠道内的感觉神经元 （sensory neuron）和血管周边细胞（pericyte），从而诱发严重的神经源性炎症反应。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=5f6fc5f4c35cd8e1d03b2fde49210846&recommendId=128247&controlType= 动物资源 1. Science | 鸣禽发声学习能力越强，越能更好地解决问题，大脑也越大2023年9月15日，洛克菲勒大学的研究人员在Science杂志上发表题为“Songbird species that display more-complex vocal learning are better problem-solvers and have larger brains”的文章。研究结果支持了一种假设，即鸣禽在发声学习、解决问题和更大的大脑之间存在着共同的遗传和认知机制。 原文链接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.adh3428 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=60e1ba330f58efb279273b64661b91b1&recommendId=128296&controlType= 植物资源 1. Nature | 甲基水杨酸介导的植物空气防御的分子基础 2023年9月13日，清华大学刘玉乐团队在Nature上在线发表了题为Molecular basis of methylsalicylate-mediated plant airborne defense的研究论文。该研究鉴定了识别气态MeSA的植物受体，揭示了MeSA介导的植物气传性免疫的分子机制及其植物病毒的反防御机制，为防治病虫害提供了突破点和研究方向。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06533-3 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=f3ef533ce3392afd92b625288f66de7b&recommendId=128246&controlType= 现代生物技术 1. Nature | 利用人脑类器官高通量单细胞基因编辑技术揭示自闭症发育缺陷 2023年9月13日，奥地利科学院分子生物技术研究所Juergen A. Knoblich和李冲（共同通讯和共同一作）团队在Nature上发表题为“ Single-cell brain organoid screening identifies developmental defects in autism ”的文章。该研究开发了一种崭新的高通量基因编辑和单细胞转录组测序技术（CHOOSE系统），将我们对自闭症的理解提升到了一个新的高度。CHOOSE系统为研究致病基因表型提供了一种系统性、定量化、高通量和高分辨率的技术，不仅适用于脑疾病的研究，还可用于研究其他器官系统疾病的机制。这将深化并加速我们对遗传疾病机制的研究。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06473-y 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=9a914419a500e1b630126b16eae43158&recommendId=127956&controlType= 2. Cell | 合成敲除序列的模块化组合发现，用于编程持久细胞疗法 2023年9月14日，加州大学旧金山分校基因免疫学研究所的研究人员在Cell上发表题为“Modular pooled discovery of synthetic knockin sequences to program durable cell therapies”的文章。该研究提供了一种新型基因编辑技术。这项技术被命名为“模块化集合基因敲除筛选"（ModPoKI）”，利用类似于乐高的能力，能在短时间内快速搭建出数千种不重样的基因编辑组合，进而在免疫细胞中进行不同测试。而该研究团队也利用ModPoKI筛选出了一种新的基因组合，将其加入免疫细胞中后，明显延长了细胞寿命，并增加了抗癌效果。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009029 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=a0c14dda3ee128f6b662daed62e0d7ae&recommendId=128288&controlType= 战略生物资源中的人工智能 1. Nature | 一种支持通用性数字计算的DNA可编程门阵列 2023年9月13日，上海交通大学化学化工学院/变革性分子前沿科学中心樊春海院士与王飞副教授团队在Nature上发表了题为DNA-based programmable gate arrays for general-purpose DNA computing的文章。该研究发展了一种支持通用性数字计算的DNA可编程门阵列（DNA-based programmable gate array, DPGA），可通过分子指令编程的方式实现通用数字DNA计算，实现了无衰减大规模液相分子电路的构建。 原文链接: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06484-9 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=2ae5ff39f4a926da1e6ff186da818f2d&recommendId=127919&controlType= 2. Nature | 一种用于泛化疾病检测的AI视网膜基础模型   2023年9月13日，来自University College London与Moorfields Eye Hospital的周玉昆(Yukun Zhou) 和Pearse A. Keane等研究人员在Nature杂志上发表了题为 A foundation model for generalisable disease detection from retinal images的研究论文。该项研究报道了AI视网膜基础模型 (RETFound) 的开发和验证，旨在缓解AI模型对于巨量标注数据的需求，并增强模型在疾病探测任务上的泛化能力。该研究验证了RETFound在适应多种医疗应用中的功效和效率，展示了在检测眼部疾病方面的高性能和泛化能力，以及在预测系统疾病方面的显著改进。通过克服当前临床AI应用的障碍，尤其是标注数据的规模和性能以及泛化能力的限制，基于自监督学习的基础模型为加速、数据高效的设备打开了大门，这些设备可能会改变患有眼部或全身性疾病的患者的护理方式。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06555-x 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=5f4d94652b4d1141024b6bfc6cd83759&recommendId=127918&controlType= 3. Nature| 已知蛋白质宇宙尺度上的聚类预测结构 2023年9月13日，首尔国立大学的研究人员在Nature杂志上发表了题为 Clustering-predicted structures at the scale of the known protein universe 的文章。该研究开发了一种基于结构对齐的聚类算法-foldseek聚类-可以聚类数亿个结构。该研究还展示了如何使用结构比较来预测域族及其关系，识别远程结构相似性的例子。在这些分析的基础上，研究人员确定了几个在原核生物物种中具有假定的远端同源性的人类免疫相关蛋白的例子，说明了这种资源对研究蛋白质功能和进化的价值。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06510-w 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=17781f5ffcd8c80a0b0c22b1f77bec22&recommendId=128172&controlType= 4. Nature | 揭示天然蛋白质宇宙中的新家族和折叠 2023年9月13日，巴塞尔大学的研究人员在Nature杂志上发表了题为 Uncovering new families and folds in the natural protein universe的文章。该研究采用了一种略有不同的方法来阐明蛋白质宇宙中的暗物质。这项研究强调了大规模工作在识别、注释和确定新蛋白家族方面的价值。 原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-023-06622-3 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=17781f5ffcd8c80a0b0c22b1f77bec22&recommendId=128172&controlType= 病毒资源与病毒学研究 1. Nature |SARS-CoV-2对尼马替韦（nirmatrelvir）抗药性的分子机制2023年9月11日，上海科技大学免疫化学研究所杨海涛教授、免化所特聘教授/清华大学教授饶子和院士团队与哥伦比亚大学何大一（David D. Ho）院士团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir 的研究论文。 该研究揭示了新冠病毒如何利用两种截然不同的途径对治疗药物产生耐药性的分子机制。综合利用病毒学、生物化学以及结构生物学等多学科交叉手段对以上突变展开研究，该研究首次发现了新冠病毒可以利用两种截然不同的进化途径对奈玛特韦产生耐药性。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06609-0 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=421b8b0ac4dc0f82d98b35cbe85d159d&recommendId=127748&controlType= 2. Nature | 埃博拉病毒聚合酶进行全新复制的分子机制 2023年9月12日，中国科学院微生物研究所施一、高福及齐建勋共同通讯在Nature 在线发表题为“Molecular mechanism of denovo replication by the Ebola virus polymerase”的研究论文。该研究确定了EBOVL-VP35-RNA复合物的高分辨率结构，并发现3'先导RNA以独特的稳定弯曲构象结合在模板进入通道中。进一步的突变研究证实了RNA的弯曲构象是RNA从头复制活性所必需的，并揭示了L蛋白中稳定RNA构象的关键残基。这些发现为nsNSV聚合酶的RNA合成提供了新的机制，并揭示了抗病毒药物开发的重要靶点。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06608-1 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=9158e05b9d6aa91d36188f5b808f72e8&recommendId=127749&controlType= 3. Cell | 超越H5禽流感病毒 2023年9月14日，佛蒙特大学的研究人员在cell上发表题为“Looking beyond the H5 avian influenza viruses”的文章。研究表明，从感染紧急禽流感H3N8病毒的人类获得的病毒表现出越来越多的突变积累，这些突变促进了哺乳动物的呼吸道飞沫传播和疾病。这些病毒在人类或动物模型中不能有效传播，但也有例外。这突出表明有必要继续评估新出现的禽类和非人类哺乳动物流感病毒对公众健康的风险。 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423009030 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=117deb518ad8a2e2d04f6cfc2b98c52f&recommendId=128291&controlType= 干细胞资源与技术 1. Nature | 驱动转移的椎骨干细胞系 2023年9月13日，威尔康乃尔医学院Matthew B. Greenblatt团队在Nature 在线发表题为“A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis”的研究论文。 该研究鉴定了一种椎骨干细胞(vSSC)，它与其他细胞表面标记物一起共表达ZIC1和PAX1。vSSCs与其他骨骼干细胞不同，并介导椎骨独特的生理和病理，包括促进椎骨转移的高发生率。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06519-1 详细报道链接：http://portal.nstl.gov.cn/choiceness/getChoicenessDetail.htm?serverId=163&uuid=e4e2cfec74a4b361845bd045f29b7426&recommendId=128284&controlType=

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发布时间: 2023-09-26

65. Nature | 秀丽隐杆线虫的神经信号传播图谱

李康音

本文内容转载自“ 誉文编辑”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qmWIrz4G-zajjURJc2jq9g 2023年11月1日，普林斯顿大学的研究人员在Nature发表题为Neural signal propagation atlas of Caenorhabditis elegans的文章。 确定神经功能如何从网络特性中产生是神经科学的一个基本问题。为了更好地理解神经系统的结构和功能之间的关系，本研究通过直接光遗传激活和同时全脑钙成像，系统测量了秀丽隐杆线虫头部23,433对神经元的信号传播。测量了这些神经元之间信号传播的标志（兴奋性或抑制性）、强度、时间特性和因果方向，进而创建了功能图谱。 研究发现信号传播不同于基于解剖学的模型预测。利用突变体，发现从解剖学上看不见的突触外信号导致了这种差异。发现了许多致密核心囊泡依赖信号的例子，包括在不到一秒的时间尺度上，引起了通常不存在直接的有线连接、但有相关神经肽和受体表达的急性钙瞬变。研究认为，在这种情况下，突触外释放的神经肽具有与经典神经递质相似的功能。最后，本研究测量的信号传播图谱比基于解剖的模型更能预测自发活动的神经动力学。本研究得出以下结论：突触和突触外信号在短时间尺度上驱动了神经动力学，并且对诱发信号传播的测量对于解释神经功能至关重要。

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发布时间: 2023-11-06

66. Science | 人脑中单细胞染色质可及性的比较图谱

李康音

2023年10月13日，加利福尼亚大学等机构的研究人员在Science 上发表了题为A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain的文章。 单细胞转录组学的最新进展揭示了人类大脑中不同的神经元和胶质细胞类型。然而，调控细胞身份和功能的调控程序仍不清楚。该研究利用测序技术(snATAC-seq)对转座酶可接近的染色质进行了单核分析，研究了来自3名成年人的42个大脑区域的110万个细胞的开放染色质景观。 整合这些数据揭示了107种不同的细胞类型及其对人类基因组中544,735个候选顺式调控DNA元件(cCREs)的特异性利用。近三分之一的cCREs在小鼠脑细胞中表现出保守性和染色质可及性。该研究揭示了特定脑细胞类型与神经精神疾病(包括精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病(AD)和重度抑郁症)之间的密切联系，并开发了深度学习模型来预测非编码风险变异在这些疾病中的调节作用。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/IwI13twn10xlGUJsNbQekg

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发布时间: 2023-10-14

67. Nature丨抑制脂肪酸氧化使成年小鼠心脏再生

李康音

2023年9月27日，德国马克斯-普朗克研究所的研究人员在Nature上发表题为Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice的论文。为了探索代谢重编程是否可以克服这一障碍并使心脏再生，该研究通过使Cpt1b失活来消除心肌细胞中的脂肪酸氧化。 研究人员发现脂肪酸氧化在心肌细胞中的失能提高对缺氧的抵抗力，刺激心肌细胞增殖，使缺血-再灌注损伤后的心脏再生。代谢研究揭示了cpt1b突变心肌细胞能量代谢和α -酮戊二酸积累的深刻变化，导致α -酮戊二酸依赖赖氨酸去甲基化酶KDM5的激活。激活的KDM5使驱动心肌细胞成熟的基因中的广泛H3K4me3结构域去甲基化，降低其转录水平并将心肌细胞转移到不太成熟的状态，从而促进增殖。该研究表明代谢成熟塑造了心肌细胞的表观遗传景观，为进一步的细胞分裂创造了障碍。逆转这个过程可以修复受损的心脏。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Azyi_dMBH9ubQYLDrZ3QEA

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发布时间: 2023-10-01

68. Nature | 胆盐水解酶酰基转移酶活性扩大了胆汁酸的多样性

李康音

2024年2月7日，密歇根州立大学的研究人员在Nature在线发表题为Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity的文章。 胆汁酸 （BA） 是胆汁中的类固醇去污剂，由于其抗菌特性，有助于脂肪和脂溶性维生素的吸收，同时塑造肠道微生物组。 该研究确定了肠道微生物群负责 BA 代谢机制的酶，该机制涉及氨基酸与 BA 酰基位点的结合，从而产生多种微生物共轭胆汁酸 （MCBA）。研究人员发现这种转化是由胆盐水解酶（胆盐水解酶/转移酶，BSH/T）的酰基转移酶活性介导的。产气荚膜梭菌BSH/T在提供各种氨基酸和牛磺胆酸盐、糖胆酸盐或胆酸盐时迅速进行酰基转移，在pH值为5.3时达到最佳水平。产气荚膜梭菌BSH/T的氨基酸偶联是多种多样的，包括除脯氨酸和天冬氨酸以外的所有蛋白质氨基酸。MCBA的产生在肠道细菌中广泛存在，使用菌株特异性氨基酸。具有相似 BSH/T 氨基酸序列的物种具有相似的偶联谱，并且有几个BSH/T等位基因与偶联多样性的增加相关。BSH/T的三级结构定位和诱变实验表明，活性位点结构影响氨基酸选择性。这些MCBA产品具有抗菌特性，其中氨基酸疏水性越大，抗菌活性越强。 MCBAs的抑制浓度达到了在哺乳动物肠道中天然测量的浓度。喂给小鼠的MCBA进入肠肝循环，其中肝脏和胆囊浓度根据偶联氨基酸而变化。对人类粪便样本中的 MCBA 进行定量表明，它们的浓度等于或大于二级和初级 BA，并且在减肥手术后降低，从而支持 MCBA 作为 BA 池的重要组成部分，可以通过胃肠道生理学的变化来改变。总之，BSH/T 固有的酰基转移酶活性极大地丰富了 BA 化学，创造了一组以前被低估的代谢物，有可能影响微生物组和人类健康。

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发布时间: 2024-02-08

69. Nature | KRAS抑制的能量和变构景观

李康音

2023年12月18日，巴塞罗那科学技术研究所的研究人员在Nature杂志在线发表了题为The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition的文章。 成千上万的蛋白质现在已经被基因验证为数百种人类疾病的治疗靶点。然而，实际上只有极少数被成功瞄准，许多被认为是“无药可救”。对于通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥功能的蛋白质来说尤其如此: 直接抑制结合界面是困难的，需要鉴定变构位点。然而，大多数蛋白质没有已知的变构位点，也不存在任何蛋白质的全面变构图谱。 该研究通过绘制 KRAS 中抑制变构通信的多个全局图谱来解决这一缺陷。研究人员量化了 > 26,000个突变对 KRAS 折叠及其与六个相互作用伙伴的结合的影响。双突变体中的遗传相互作用使研究人员能够进行大规模的生物物理测量，推断出 > 22,000个因果自由能变化。这些能量景观量化突变如何调整信号蛋白的结合特异性，并为重要的治疗靶标绘制抑制性变构位点。变构增殖在 KRAS 的中央 β 片上特别有效，并且多个表面口袋被遗传验证为变构活性，包括蛋白质的 C- 末端叶中的远端口袋。变构突变通常抑制与所有测试效应物的结合，但它们也可以改变结合特异性，揭示调节途径激活的调节、进化和治疗潜力。使用这里描述的方法，应该可以快速和全面地鉴定许多蛋白质中的变构靶位点。

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发布时间: 2023-12-24

70. Nature丨APS-1合并乳糜泻患者的自身免疫性淀粉性发育不全

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/8SdZJHdO02WiFSJucfSTpA 2023年11月22日，魏茨曼科学研究所的研究人员在Nature发表了题为Autoimmune amelogenesis imperfecta in patients with APS-1 and coeliac disease的文章。 成釉细胞是颌部特化的上皮细胞，在牙釉质形成中起着不可或缺的作用。成釉发育依赖于多种成釉细胞衍生的蛋白，这些蛋白作为羟基磷灰石晶体的支架。成釉细胞衍生蛋白功能的丧失导致一组罕见的先天性疾病，称为成釉不完全性。由AIRE缺乏引起的1型自身免疫性多腺综合征(APS-1)患者和诊断为乳糜泻的患者发现了牙釉质形成缺陷。然而，潜在的机制仍不清楚。 本研究表明，绝大多数APS-1和乳糜泻患者都会产生针对成釉细胞特异性蛋白的自身抗体(主要是IgA同型)，这种蛋白的表达是由AIRE在胸腺中诱导的。这反过来导致中枢耐受性的破坏，随后产生相应的自身抗体，干扰牙釉质的形成。然而，在乳糜泻中，这种自身抗体的产生似乎是由外周对肠道抗原的耐受性破坏所驱动的，这些抗原也在牙釉质组织中表达。这两种情况都是一种以前未被识别的iga依赖性自身免疫性疾病的例子，研究人员将其统称为自身免疫性淀粉样变性不完全性。

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发布时间: 2023-11-27

71. Nature丨三聚体schlafen结构域核酸酶对piRNA的加工

李康音

2023年9月27日，德国IMB的研究人员在Nature上发表了题为piRNA processing by a trimeric Schlafen-domain nuclease的论文。该研究鉴定了一种核糖核酸内切酶，21U RNA 5'端切割全酶(PUCH)的前体，在秀丽隐杆线虫中启动piRNA加工。遗传和生化研究表明，Schlafen-like-domain蛋白(SLFL蛋白)的三聚体PUCH执行5'端piRNA前体切割。puch介导的加工严格要求7-甲基- g帽(m(7) g帽)和3号位置的尿嘧啶。 该研究还展示了PUCH如何与PETISCO(一种结合piRNA前体的复合物)相互作用，并且这种相互作用增强了体内piRNA的产生。PUCH的鉴定结束了对线虫5'端piRNA生物发生因子的寻找，揭示了一种由三种SLFL蛋白形成的RNA内切酶。哺乳动物Schlafen (SLFN)基因与免疫有关，揭示了哺乳动物免疫反应与控制转座因子的基于rna的深度保守机制之间的分子联系。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Azyi_dMBH9ubQYLDrZ3QEA

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发布时间: 2023-10-01

72. Nature丨保存完好的肠道内容物阐明了三叶虫的古生理学

李康音

2023年9月27日，查理大学的研究人员在Nature发表题为Uniquely preserved gut contents illuminate trilobite palaeophysiology的论文。这个研究通过保存完好的三叶虫肠道内容物，揭示了这种最常见和知名的已灭绝节肢动物的摄食习惯。 本文内容转载自“细胞自然科学”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Qw3To8339IcXgWwB0eggQw

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发布时间: 2023-10-01

73. Science | 筑巢的帽带企鹅通过几秒钟的微睡眠积累了大量的睡眠

李康音

2023年11月30日，法国里昂神经科学研究中心P.-A. Libourel及韩国极地研究所W. Y. Lee共同通讯在Science 在线发表题为Nesting chinstrap penguins accrue large quantities of sleep through seconds-long microsleeps的研究论文，该研究发现筑巢的帽带企鹅通过几秒钟的微睡眠积累了大量的睡眠。 动物在清醒状态下适应环境的能力取决于睡眠，这种脱离环境的状态被认为对大脑具有恢复功能。随着清醒时间的增加，自稳态调节的入睡压力也会增加。在24/7社会中，睡眠不足很常见，会导致打盹，闭眼导致清醒状态中断几秒钟。与睡眠相关的脑电图(EEG)活动和与觉醒有关的大脑网络失活。这种微睡眠可能是不适应的，尤其是在驾驶机动车时打瞌睡。即使微睡眠不构成威胁，也不清楚它们是否足够长，足以提供睡眠的任何好处。如果微睡眠不仅仅是启动睡眠和完成睡眠功能的失败尝试，那么，在需要时刻保持警惕的生态环境下，依赖微睡眠可能是一种适应性策略。 环境意识的降低定义了睡眠，使动物容易被捕食。虽然动物们可以通过集体睡觉来降低这种风险，但对于那些在中心远离接近的捕食者的动物来说，好处是最大的。事实上，野鸭(Anas platyrhynchos)在被其他鸟类安全包围时，会从闭着双眼和两个大脑半球(双半球慢波睡眠(BSWS))的睡眠状态转变为单半球睡眠，睁着一只眼睛，对侧半球醒着，当暴露在群体的边缘时。由于在边缘睡觉是有风险的，而且会导致低质量的单半球慢波睡眠(USWS)，鸟类可能会竞争获得和捍卫群体中的中心位置，尤其是在筑巢时。然而，在企鹅等群体鸟类中，来自邻居的种内攻击和穿过群体的鸟类的干扰可能会对睡眠产生负面影响。考虑到来自外部的威胁和蜂群内的喧嚣，目前还不清楚在蜂群中心筑巢是否能带来更好的睡眠数量和质量。 该研究调查了南极帽带企鹅(Pygoscelis antarcticus)的睡眠情况，这些企鹅筑巢在一个暴露于掠食性鸟类棕色贼鸥(Stercorarius antarcticus)的种群中。在孵化期间，贼鸥主要在种群边界捕食企鹅蛋。因此，当企鹅的另一半外出觅食时，父母中的一方必须持续地保护蛋或小企鹅，它们面临着在保护后代的同时需要睡觉的挑战。此外，它们还必须有效地保护自己的巢穴不受企鹅的入侵。虽然研究人员没有直接测量微睡眠的恢复价值，但帽带企鹅在微睡眠中的巨大投入，其特征是潜在的代价高昂的短暂的视觉警惕性缺失(闭眼)，以及它们成功繁殖的能力，尽管以这种高度分散的方式睡眠，这表明微睡眠至少可以实现睡眠的一些恢复功能。每次慢波产生的短暂神经元沉默可能为神经元休息和恢复提供了窗口期，其益处可能与SWS发作的持续时间无关。因此，这可能会使动物灵活地将睡眠分为短睡眠或长睡眠，这取决于它们对警惕的生态需求。

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发布时间: 2023-12-04

74. Nature | 疾病特异性tau蛋白丝通过多态中间体组装

李康音

2023年11月29日，剑桥大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为Disease-specific tau filaments assemble via polymorphic intermediates的文章。 淀粉样蛋白细丝组装中的中间物质被认为在神经退行性疾病中起着核心作用，可能构成治疗干预的重要靶点。然而，关于中间物种的结构信息很少，淀粉样蛋白组装的分子机制在很大程度上仍然未知。 该研究使用时间分辨率低温电子显微镜来研究重组截断的tau(氨基酸残基297-391)在体外组装到阿尔茨海默病的成对螺旋细丝或慢性创伤性脑病的细丝中。该研究报告了一个共享的第一中间淀粉样蛋白细丝的形成，具有包含残基302-316的有序核心。核磁共振表明，相同的残基在单体tau中采用刚性的β -链状构象。在稍后的时间点，第一个中间淀粉样蛋白消失，该研究观察到许多不同的中间淀粉样蛋白细丝，其结构取决于反应条件。在这两种组装反应结束时，大多数中间淀粉样蛋白消失，而具有与人类大脑相同有序核的细丝保留了下来。该研究结果为淀粉样蛋白组装的初级和次级成核过程提供了结构性的见解，对新疗法的设计具有启示意义。

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发布时间: 2023-12-04

75. Cell | 阿尔茨海默病： 从免疫疗法到免疫预防

李康音

2023年9月19日， 德国图宾根大学的研究人员在cell上发表题为Alzheimer's disease: From immunotherapy to immunoprevention的论文。最近的Aβ免疫疗法试验首次明确证明，从有症状的患者大脑中清除聚集的Aβ可以减缓阿尔茨海默氏症的进展。然而，这些试验所取得的临床疗效并不显著，这凸显了深入了解疾病机制的必要性以及在致病级联早期进行干预的重要性。 该研究表明我们需要一种阿尔茨海默病免疫预防策略，将临床试验的结果与临床前疾病模型的机理研究相结合，以选择有前景的抗体、优化干预时机、确定早期生物标志物并减轻潜在的副作用。

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发布时间: 2023-09-26

76. Cell | 局部微环境驱动人脑肿瘤中中性粒细胞的活化

李康音

2023年9月27日，洛桑大学 的研究人员在Cell 在线发表题为The local microenvironment drives activation of neutrophils in human brain tumors的论文。中性粒细胞是循环中丰富的免疫细胞，并且经常大量浸润肿瘤。然而，它们在不同癌症类型中的精确功能仍未完全了解，包括在大脑微环境中。因此，研究人与使用匹配的外周血研究了神经胶质瘤和脑转移患者的肿瘤组织中的中性粒细胞，并在此描述了这些组织中中性粒细胞表型和功能的首次深入分析。 本文内容转载自“ 生信方法与软件集”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/BjUiiEblIxADN_8gO1yE6w

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发布时间: 2023-10-01

77. Nature | 天然杂交种复合物I中的致死性有丝分裂核不相容性

李康音

2024年1月10日，斯坦福大学等机构的研究人员在Nature上发表了题为A lethal mitonuclear incompatibility in complex I of natural hybrids的文章。 生殖屏障的进化是新物种形成的第一步，可以帮助我们了解地球上生命的多样化。这些生殖障碍通常以杂交不相容的形式出现，其中来自两个不同物种的等位基因在杂交种中不再正确相互作用。理论预测，在快速进化的基因中，杂交不相容性可能更有可能出现，并且涉及多个基因的不相容性应该很常见，但很少有经验数据来评估这些预测。 该研究描述了涉及三个基因的有丝核不亲和性，其蛋白质产物在自然杂交剑尾鱼物种的呼吸复合物 I 中发生物理接触。不匹配蛋白质组合的纯合子个体不会完成胚胎发育或作为幼年死亡，而那些不相容的杂合子具有降低的复合物 I 功能和线粒体蛋白质组中亲本等位基因的不平衡表示。研究人员发现，不同遗传相互作用对生存的影响是非累加的，突出了杂交不相容性遗传结构的微妙复杂性。最后，研究人员记录了相关基因的进化历史，显示了加速进化的信号，并有证据表明不相容性通过杂交在物种之间转移。

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发布时间: 2024-01-15

78. Nature | 通过序列聚类和AlphaFold2预测多重构象

李康音

本文内容转载自“ 科学论文导读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/__GH5nFfmC8kCKbSF5yDJw 2023年11月13日，布兰迪斯大学和霍华德·休斯医学研究所的研究人员在Nature发表题为Predicting multiple conformations via sequence clustering and AlphaFold2的文章。 AlphaFold2 (AF2) 通过准确预测蛋白质的单一结构，彻底改变了结构生物学。然而，蛋白质的生物学功能通常取决于多种构象子，而致病点突变通常会导致这些子体内的种群变化。 该研究证明了通过序列相似性对多序列比对 (MSA) 进行聚类使AF2能够以高置信度对已知变质蛋白的交替状态进行采样。使用这种方法AF-Cluster，研究了变质蛋白KaiB5的预测结构的进化分布，发现两种构象的预测都分布在整个KaiB家族的簇中。研究人员使用核磁共振 (NMR) 光谱来确认令人惊讶的AF簇预测: 蓝细菌KaiB变体在与更广泛研究的变体相反的状态下稳定。为了测试AF-Cluster对点突变的敏感性，研究人员设计并通过实验验证了一组3个突变，这些突变预计会将球形红细菌的KaiB从地面翻转到折叠转换状态。最后，在没有已知的折叠转换的情况下筛选蛋白质家族中的替代状态，鉴定了结核分枝杆菌中氧化还原酶Mpt53的推定替代状态。 这种生物信息学方法与实验的进一步发展可能会对预测蛋白质能量景观产生深远的影响，这对于阐明生物功能至关重要。

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发布时间: 2023-11-16

79. Science | 血压脉动通过机械敏感离子通道调节中枢神经元的活动

李康音

2024年2月2日，雷根斯堡大学等机构的研究人员在 Science 期刊发表了题为Blood pressure pulsations modulate central neuronal activity via mechanosensitive ion channels的文章。 心跳通过脑血管系统的传递引起颅内压脉动。研究人员发现动脉压力脉动可以直接调节中枢神经元的活动。在半完整的大鼠脑制备中，血管压力脉动引起嗅球二尖瓣细胞层相关的局部场振荡。这些振荡不需要突触传递，而是反映二尖瓣细胞的压力感受性转导。这种转导是由快速兴奋性机械敏感离子通道和调节的神经元尖峰活动介导的。在清醒的动物中，心跳在大约20毫秒内携带了嗅球神经元子集的活动。 因此，研究人员提出这种快速、内在的内感受机制可以调节感知——例如，在觉醒期间——在嗅球内，也可能在大脑的其他各个区域。

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发布时间: 2024-02-03

80. Nature | E3连接酶SIFI使应激反应沉默

李康音

2024年1月31日，美国加州大学伯克利分校分子与细胞生物学学系的Michael Rapé团队在杂志Nature上发表了题为Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration的文章。 应激反应途径可以检测和缓解不良条件，以保护细胞和组织的稳态，但它们的延长激活会诱导细胞凋亡和破坏机体健康，然而，压力反应如何在正确的时间和地点转变仍然知之甚少。 该研究报道了一种泛素依赖的机制，它沉默细胞对线粒体蛋白输入应激的反应。对这一过程至关重要的是整合应激反应（SIFI）的沉默因子，这是一种大型的E3连接酶复合物，在共济失调和早发性痴呆中发生突变，它可以降解未输入的线粒体前体和应激反应成分。通过识别同样编码蛋白质定位和稳定性的双功能底物基序，使特殊应激事件后一般应激反应发生转变。即使应激解决失败，药理学应激反应沉默也能维持细胞存活，这强调了信号终止的重要性，并为治疗线粒体输入缺陷引起的神经退行性疾病提供了路线图。

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发布时间: 2024-02-03

81. Nature丨剪接过程中内含子催化和动力学的结构见解

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/8SdZJHdO02WiFSJucfSTpA 2023年11月22日，霍华德·休斯医学研究所等机构的研究人员在Nature发表了题为Structural insights into intron catalysis and dynamics during splicing的文章。 II组内含子核糖核蛋白是一种典型的剪接系统，与剪接体有许多机制上的相似之处，包括切除游离内含子。尽管分支在RNA代谢中的重要性，但对这一过程的结构理解仍然难以捉摸。 该研究提出了一个全面的分析三个单粒子低温电子显微镜结构捕获沿着剪接途径。它们揭示了分子相互作用的网络，该网络指定了分支点腺苷，并定位了催化分支形成和协调外显子连接的关键功能基团。这些结构还揭示了分支螺旋的构象重排和剪接位点交换机制，促进了从分支到连接的转变。这些发现揭示了剪接的进化过程，并强调了前信使RNA剪接机器中结构成分、催化机制和动态策略随时间的保留。

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发布时间: 2023-11-27

82. Science | CA1锥体细胞的局部激活诱导θ期进动

李康音

2024年2月1日，特拉维夫大学的研究人员在 Science 期刊发表了题为Local activation of CA1 pyramidal cells induces theta-phase precession的文章。 海马θ期进动参与时空编码和生成多神经尖峰序列，但进动的起源仍未解决。 为了确定进动是否可以直接在海马区CA1中产生，并消除多种竞争机制的歧义，研究人员使用闭环光遗传学在线性轨道上运行的小鼠的锥体细胞中施加人工放置场。超过三分之一的CA1人工场表现出合成进动，持续了整个θ周期。相比之下，顶叶皮层中的人工野没有表现出合成进动。这些发现与基于遗传、双重输入、扩散激活、抑制-激发总和或体细胞-树突状竞争的进动模型不相容。因此，进动发生器位于 CA1 内部。

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发布时间: 2024-02-03

83. Nature | 通过序列聚类和AlphaFold2预测多重构象

李康音

本文内容转载自“ 科学论文导读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/__GH5nFfmC8kCKbSF5yDJw 2023年11月13日，布兰迪斯大学和霍华德·休斯医学研究所的研究人员在Nature发表题为Predicting multiple conformations via sequence clustering and AlphaFold2的文章。 AlphaFold2 (AF2) 通过准确预测蛋白质的单一结构，彻底改变了结构生物学。然而，蛋白质的生物学功能通常取决于多种构象子，而致病点突变通常会导致这些子体内的种群变化。 该研究证明了通过序列相似性对多序列比对 (MSA) 进行聚类使AF2能够以高置信度对已知变质蛋白的交替状态进行采样。使用这种方法AF-Cluster，研究了变质蛋白KaiB5的预测结构的进化分布，发现两种构象的预测都分布在整个KaiB家族的簇中。研究人员使用核磁共振 (NMR) 光谱来确认令人惊讶的AF簇预测: 蓝细菌KaiB变体在与更广泛研究的变体相反的状态下稳定。为了测试AF-Cluster对点突变的敏感性，研究人员设计并通过实验验证了一组3个突变，这些突变预计会将球形红细菌的KaiB从地面翻转到折叠转换状态。最后，在没有已知的折叠转换的情况下筛选蛋白质家族中的替代状态，鉴定了结核分枝杆菌中氧化还原酶Mpt53的推定替代状态。 这种生物信息学方法与实验的进一步发展可能会对预测蛋白质能量景观产生深远的影响，这对于阐明生物功能至关重要。

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发布时间: 2023-11-20

84. Nature | 非平衡自组装成核动力学中的模式识别

李康音

2024年1月17日，芝加哥大学Arvind Murugan、Jackson O’Brien联合加州理工学院Erik Winfree、Constantine Glen Evans在Nature上发表题为Pattern recognition in the nucleation kinetics of non-equilibrium self-assembly的文章。 该研究表明了多样性自组装中的模式识别现象，发现高维浓度模式可以类似于神经网络计算进行辨别和分类。研究者设计了一组917个DNA片段，能够以三种不同方式自组装，使竞争性的核化过程对高浓度片段的共定位程度产生敏感影响。通过在计算机中进行训练，系统能够正确分类一组18个灰度30×30像素图像，并通过实验证实了这一结果的鲁棒性。文章提到，这一现象可能不仅局限于自组装，还可能应用于细胞内的分子折叠过程和多组分凝聚物的相界限。将核化视为一种机器学习模型，文章探讨了决策表面复杂性与底层自组装物理特性之间的关系。 此外，文中还提到了温度在模式识别速度、准确性和复杂性之间的权衡，并对将核化作为机器学习模型引发的问题进行了探讨。总体而言，这项工作揭示了在多组分自组装中产生复杂信息处理的新现象，为高维分子系统中的可编程和可学习相界限提供了启示。

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发布时间: 2024-01-22

85. Science | 快速的细菌-噬菌体协同进化推动了多尺度网络的出现

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/5-7lippeGpeltf8IJozWxQ 2023年11月9日，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员在期刊Science发表了题为Rapid bacteria-phage coevolution drives the emergence of multiscale networks的文章。 物种之间的相互作用催化了多尺度生态网络的进化，包括调节不同群落功能的嵌套元素和模块元素。一个常见的假设是，这种复杂的模式形成需要空间隔离或长时间的进化。 研究表明，在没有空间结构的简单生态条件下，多尺度网络结构可以快速演化。在仅仅21天的实验室共同进化中，大肠杆菌和噬菌体Phi21共同进化并多样化，形成了复杂的交叉感染网络。通过测量约10,000个噬菌体感染并测试相互作用的遗传基础，该研究确定了创建多尺度模式的每个组成部分的机制。该研究结果证明了多尺度网络是如何在寄主系统中进化的，说明了达尔文的观点，即简单的适应性过程可以产生纠缠的生态相互作用。

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发布时间: 2023-11-13

86. Cell丨新冠病毒突变株BA.2.86生物学及免疫逃逸特性

李康音

2024年1月8日，俄亥俄州立大学刘善虑教授团队在Cell杂志上发表了题为Immune Evasion, Infectivity, and Fusogenicity of SARS-CoV-2 BA.2.86 and FLip Variants的研究论文。 最近备受科学家关注的是一种叫做JN.1 的SARS-CoV-2 新亚型，其进化来自于Omicron BA.2.86。BA.2.86毒株于 2023 年 7 月下旬在以色列和丹麦被首次发现，当时已经蔓延到全球各地，包括中国。相对于初始的Omicron亚型BA.2而言，BA.2.86有超过30个突变；而对照从年初到9月份占主流的XBB.1.5，也有35个突变。所以，人们担心一个比Omicron更能免疫逃避的毒株可能会使全球再次陷入2022年初的新冠全球爆发流行时期， 但庆幸的是，这种担心没有发生。为什么？研究 BA.2.86的生物学特性和免疫逃逸特性意义重大。 该研究发现新近出现的Omicron变异株BA.2.86 和FLip在生物学和免疫逃避上有很大的区别。与 FLip 和其他 XBB 突变体相比，BA.2.86 的免疫逃避程度较低，与抗原距离结果一致：BA.2.86 在抗原性上与早期 Omicron 变体 BA.1、BA.2 和 BA.4/5 更为相似，而与 FLip 明显不同。重要也需要警惕的是，BA.2.86在人肺上皮传代细胞系的感染性和膜融合性比目前已知的Omicron都高。但是，这是否预示着新毒株在嗜肺性和毒力上增强，还有待于进一步研究。

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发布时间: 2024-01-15

87. Nature | 增强淋巴引流可减少创伤后脑水肿

李康音

本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/h2bfRORefRZYwtO9svZ6fA 2023年11月15日，罗彻斯特大学等机构的研究人员在 Nature 期刊发表了题为Potentiating glymphatic drainage minimizes post-traumatic cerebral oedema的研究论文。 脑水肿与创伤性脑损伤(TBI)后的发病率和死亡率相关。脑外伤后去甲肾上腺素水平升高，去甲肾上腺素升高的幅度可以预测损伤的程度和死亡的可能性。类淋巴损伤既是脑损伤的一个特征，也是脑损伤的一个因素，但它与损伤相关的去甲肾上腺素激增的关系尚不清楚。 该研究报告急性创伤后水肿的结果是抑制淋巴和淋巴液流动，发生在反应过度的全身释放去甲肾上腺素。这种脑外伤后肾上腺素能风暴与颈部淋巴管收缩性降低有关，与淋巴和淋巴液向体循环的回流减少一致。因此，在TBI小鼠模型中，泛肾上腺素能受体抑制使中心静脉压正常化，部分恢复淋巴和颈部淋巴流量，这些作用导致脑水肿显著减少，改善功能结果。此外，创伤后肾上腺素能信号的抑制促进了淋巴细胞从创伤损伤中输出细胞碎片，大大减少了继发性炎症和磷酸化tau的积累。这些观察结果表明，靶向中枢淋巴血流的去甲肾上腺素能控制可能为治疗急性TBI提供一种治疗方法。

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发布时间: 2023-11-20

88. Cell | SND1结合SARS-CoV-2负义RNA，并通过NSP9促进病毒RNA合成

李康音

2023年10月3日， 德国亥姆霍兹传染研究中心的研究人员在Cell发表题为SND1 binds SARS-CoV-2 negative-sense RNA and promotes viral RNA synthesis through NSP9的文章。该研究通过生化方法鉴定了与基因组和亚基因组SARS-CoV-2 rna结合的蛋白。 研究人员发现宿主蛋白SND1与负义病毒RNA的5'端结合，是SARS-CoV-2 RNA合成所必需的。snd1缺失的细胞形成较小的复制细胞器，病毒生长动力学减弱；发现NSP9是一种病毒RBP和SND1的直接相互作用伙伴，它与感染过程中产生的正、负义rna的5'端共价连接。这些连接发生在复制转录起始位点，与NSP9启动病毒RNA合成一致。从机制上讲，SND1重塑了NSP9的占用，并改变了NSP9的共价键，以启动病毒RNA中的核苷酸。该研究结果暗示NSP9参与了SARS-CoV-2 RNA合成的启动，并揭示了细胞蛋白在协调病毒RNA生产中的一个意想不到的作用。 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/HXZql52S_Zgr8Y_Jly7-kg

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发布时间: 2023-10-08

89. Cell | 揭示人类小胶质细胞的多样性以及在阿尔兹海默症疾病发展过程中的重要作用

李康音

2023年9月28日，来自麻省理工学院计算机与人工智能系Manolis Kellis课题组与Picower 学习与记忆研究所蔡立慧课题组等在Cell上发表了题为Human Microglial State Dynamics in Alzheimer’s Disease Progression的文章。 该研究系统性阐述了分子水平上小胶质细胞状态的多样性，确定了表现出AD风险基因表达和AD进程相关表达差异的小胶质细胞状态，揭示了基因表达的病程阶段性变化，以及控制小胶质细胞状态转换的调节网络。结合计算生物学分析，本研究还使用了iPSC体外诱导的小胶质细胞进行的功能性研究来定义小胶质细胞状态的多样性。 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/OcKfx8EzRiMf8BfZN20BRw

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发布时间: 2023-10-01

90. Nature | 扣带动力学跟踪深脑刺激的抑郁恢复

李康音

2023年9月20日，美国西奈山伊坎医学院和佐治亚理工学院的研究团队在Nature发表了题为Cingulate dynamics track depression recovery with deep brain stimulation的论文。这项研究确定了评估DBS治疗难治性抑郁症患者治疗效果的大脑活动模式标志物，有助于客观地评估患者对DBS治疗的响应，并相应地进行调整，标志着将试验性疗法转化为临床实践的重大进步。 研究团队目前正在西奈山医疗系统中接受DBS治疗的第二批患者中继续验证他们的发现，他们未来的研究将继续探索DBS的抗抑郁作用，并通过下一代设备来研究情绪变化的神经学基础。 本文内容转载自“奇点神思”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/yXLQtCec5ryE5Ut_fTV_QQ

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发布时间: 2023-09-26

91. Science | 食肉猪笼草的趋同揭示了复合性状进化的机制

李康音

2024年1月4日，杜伦大学等机构的研究人员在Science上发表了题为Convergence in carnivorous pitcher plants reveals a mechanism for composite trait evolution的文章。 复合性状涉及多个成分，只有当结合，获得一个新的协同功能。因此，它们如何进化仍然是一个谜。 该研究结合野外实验，显微镜，化学分析和激光多普勒振动测定与比较系统发育分析，表明两种食肉猪笼草植物物种在三个不同性状中独立进化出相似的适应性，以获得一种新的复合捕获机制。比较分析表明，这种新的性状是通过所需的性状组合的“自发巧合”而不是组成性状的定向选择共同产生的。 该研究结果表明了复合性状进化的合理机制，并强调了随机表型变异作为进化新颖性促进因素的重要性。

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发布时间: 2024-01-06

92. Cell | 哺乳动物卵母细胞在细胞质网上储存早期胚胎所需的蛋白质

李康音

本文内容转载自“ 细胞自然科学”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/Su8wR1FjyOZt6gYEg8B0pA 2023年11月2日，马克斯·普朗克研究所等机构的研究人员在Cell上发表题为Mammalian oocytes store proteins for the early embryo on cytoplasmic lattices的文章。 哺乳动物的卵母细胞内充满了一种被称为细胞质网的结构，这种结构至今的功能还不为人所了解。在20世纪60年代首次发现时，人们曾猜测它们可能与哺乳动物的卵黄、核糖体排列或中间丝有关，但其功能仍然是个谜。 最新研究表明，细胞质网是卵母细胞储存早期胚胎发育所需的重要蛋白质的地方。通过超分辨率光学显微镜和冷冻电子断层扫描技术，研究者发现细胞质网由高表面积的纤维组成，其中含有PADI6和亚皮质母系复合物蛋白。细胞质网与许多对胚胎发育至关重要的蛋白质相互作用，包括控制前植入胚胎的表观遗传重编程的蛋白质。通过敲除PADI6或亚皮质母系复合物来失去细胞质网会阻止这些蛋白质的积累，并导致早期胚胎停止发育。 这项研究表明，细胞质网富集母系提供的蛋白质，以防止它们过早降解和细胞活性，从而实现哺乳动物的早期发育。也就是说，细胞质网在胚胎发育的早期起到了重要的作用。

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发布时间: 2023-11-06

93. Science | 天然免疫蛋白GBP1稳态/抗病原体的快速调控开关PIM1

李康音

2023年10月6日，英国弗朗西斯?克里克研究所Eva-Maria Frickel 团队在Science上发表题为PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection的文章，阐明了人单核细胞中调节GBP1的机制核心是蛋白激酶PIM1的磷酸化。 这项工作阐明了通过PIM1和14-3-3σ调控GBP1活性的机制。在未感染的细胞中，PIM1磷酸化GBP1，促进14-3-3σ结合和胞浆隔离。这避免了附带损伤，同时保持了GBP1时刻准备快速激活的状态。在感染时，毒力因子介导的PIM1耗竭则快速释放GBP1。这些发现揭示PIM1是平衡强大细胞内免疫与宿主细胞保护之间的枢纽。 本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/0jZL8kD7WEYdywZnIHH_UQ

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发布时间: 2023-10-08

94. Science | 3D表观遗传记忆系统的设计原则

李康音

本文内容转载自“科学论文导读”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6HhV87WdSJ2EkjcxY6_sWA 2023年11月17日，麻省理工学院等机构的研究人员在 Science期刊发表了题为Design principles of 3D epigenetic memory systems的研究论文。 细胞通过使用表观遗传标记 (沿基因组放置的化学修饰) 来部分记住它们的身份。标记模式如何在细胞世代中保持稳定，尽管它们不断被复制和其他过程侵蚀。 该研究开发了一个理论模型，揭示了三维 (3D) 基因组组织可以稳定表观遗传记忆，只要 (i) 染色质区室之间存在较大的密度差异，(ii) 修饰 “读取器-写入器” 酶在三个维度上扩散标记，以及 (iii)相对于它们的组蛋白底物，酶的丰度是有限的。类似于在神经元连接中编码记忆的关联记忆，标记模式在染色体接触的3D网络中编码。该研究的模型提供了不同观察的统一描述，并揭示了3D基因组组织在表观遗传记忆中的关键作用。

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发布时间: 2023-11-20

95. Science | 时间分辨晶体学捕获光驱动DNA修复

李康音

2023年12月1日，德国电子同步加速器研究中心Thomas J. Lane团队在Science在线发表题为Time-resolved crystallography captures light-driven DNA repair的研究论文，该研究利用时间分辨晶体学捕获了光驱动DNA修复过程。光解酶是一种利用光催化DNA修复的酶。 光解酶是一种普遍存在的黄素蛋白，它利用蓝光来修复DNA的光腐蚀。 为了捕获参与酶催化循环的反应中间体，研究人员进行了时间分辨晶体学实验。研究发现光解酶以高度弯曲的几何形状捕获活性辅助因子黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的激发态。这种激发态将电子转移到受损的DNA，诱导修复。此外发现修复反应，包括两个共价键的裂解，通过单键中间体发生。底物转化为产物挤占了活性位点，破坏了与酶的氢键，导致产物逐步释放，首先释放3 '胸腺嘧啶，然后是5 '碱基。

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发布时间: 2023-12-04

96. Science | 抗体生产依赖于 tRNA 肌苷摆动修饰来满足偏倚密码子需求

李康音

2024年1月11日，麻省理工学院 （MIT） 和哈佛大学、剑桥大学等机构的研究人员在Science上发表了题为Antibody production relies on the tRNA inosine wobble modification to meet biased codon demand的研究论文。 抗体以高速率产生以提供免疫保护，这给 B 细胞翻译机制带来了压力。 该研究确定了跨抗体基因保守的密码子使用模式。其特征之一是过度利用缺乏基因组编码的Watson-Crick转移RNA（tRNA）的密码子，而是依赖于转录后tRNA修饰肌苷（I34），它通过摆动扩展了特定tRNA的解码能力。与幼稚 B 细胞相比，分泌抗体的细胞 I34 水平升高，并且更依赖 I34 产生蛋白质。此外，抗体 I34 依赖性密码子的使用可能会影响 B 细胞通过监管检查点。 该研究阐明了tRNA库与免疫系统中蛋白质产生之间的界面，并对疫苗和治疗药物抗体的设计和选择具有重要意义。

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发布时间: 2024-01-15

97. Cell | mRNA复制体的自我分离缓冲了mRNA:mRNA和mRNA:调节因子的比例关系

李康音

2023年9月12日，法国蔚蓝海岸大学的研究人员在cell上以“Self-demixing of mRNA copies buffers mRNA:mRNA and mRNA:regulator stoichiometries”为题发表论文。研究表明相分离（相变）机制在细胞中起到了调控 mRNA 的翻译过程的作用。 细胞内的 mRNA 可以通过形成凝聚物（condensate）来实现自我组装和超级组装，并且这些凝聚物具有缓冲能力和选择性排序的功能。通过相分离的机制，mRNA 可以形成多相多尺度的凝聚物，从而实现对 mRNA:mRNA 和 mRNA:蛋白质（调节因子）比例关系的稳健控制。同时，调节因子和抑制因子在凝聚物中发挥重要作用，共同调控特定的 mRNA，防止细胞质中 mRNA:抑制因子比例关系的破坏。因此，可以说相变是一种重要的机制，用于调控细胞内 mRNA 的翻译过程和维持转录组的化学计量学控制。 本文内容转载自“ 细胞自然科学”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/yLcU2oda7IIEbD4P8117Vw

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发布时间: 2023-09-26

98. Nature | 线粒体影响肠道消化、运输食源脂质

李康音

2023年12月20日，科隆大学Aleksandra Trifunovic、Manolis Pasparakis团队在Nature发表题为Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes的文章。 该研究发现线粒体功能障碍导致IEC中乳糜微粒的生成受损和脂滴积聚，从而减少了食物脂质向外周组织的输送。 首先，特异性敲除IEC中的线粒体天冬氨酸-tRNA合成酶DARS2导致了动物出生后生长迟缓和近端小肠上皮细胞中大量脂滴的积累。脂质组学分析显示肠道甘油三酯增加，肝脏甘油三酯减少。这表明IEC到肝脏的脂质输送受到了影响。在IEC中清除线粒体的SDHA（II复合物）或COX10（IV复合物装配因子）表现出与DARS2缺失相似的病理表型。这表明是线粒体功能障碍，而不是特定蛋白质的缺失，导致了肠细胞中脂质处理的障碍。 在成年小鼠中诱导性地特异性敲除IEC中的DARS2会导致代谢缺陷、整合性应激反应的激活以及近端而非远端肠上皮细胞中的脂滴积累。饮用无脂饮食可以防止脂质积累，表明脂滴的来源是食物摄入。代谢追踪实验证明Dars2缺陷小鼠血浆中的口服脂质示踪物的出现减少。脂质输送到外周组织受到影响，而葡萄糖摄取受到的影响较小。这揭示了线粒体在IEC食物脂质处理中的关键作用。进一步分析发现Dars2缺陷小鼠中乳糜微粒减少，表明产生和/或分泌受损。电镜显示Dars2缺陷的肠上皮细胞中缺乏含乳糜微粒的高尔基体复合物，表明分泌途径的缺陷可能是脂质输送降低的基础。 免疫染色显示DARS2缺失后高尔基网络逐渐分散，且先于脂滴的大量形成。这说明高尔基体的去结构化可能是肠上皮细胞中食源脂质积累的原因。抑制线粒体功能还使IEC-6细胞中的高尔基复合物分散。 综上所述，研究表明线粒体对于肠上皮细胞中食源脂质处理至关重要。缺陷的乳糜生成和分泌途径功能障碍介导了这些效应。这些发现对于理解线粒体疾病患者肠道并发症具有重要意义。

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发布时间: 2023-12-24

99. Nature丨捕捉到脊椎动物的第一次心跳

李康音

2023年9月27日，美国哈佛大学Adam E. Cohen研究组与Sean G. Megason研究组合作在Nature上发表了题为A bioelectrical phase transition patterns the first vertebrate heartbeats的文章，利用全光学电生理方法对斑马鱼第一次心跳的事件进行捕捉，并利用生物电生理学对斑马鱼心跳进行模型模拟，显示了脊椎动物中第一心跳从无到有、从异步到协调跳动的转变。 该研究通过多通道全光学斑马鱼胚胎早期心脏发育阶段钙离子活性记录，揭开了脊椎动物第一次心跳的时间框与动力学特征，同时也对心脏从静止到开始非同步跳动再到同步跳动提供了模型模拟，并对心脏起跳的空间起搏点进行了细胞类型的鉴定。 本文内容转载自“ BioArt”微信公众号。 原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/5-6rT-29vjX_c4YWkTVcVw

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发布时间: 2023-10-01

100. Science | Aster依赖性非囊泡转运促进膳食胆固醇摄取

李康音

本文内容转载自“ BioArt”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/B0S7jJ5lox27A7cmHZkNag 2023年11月10 日，加州大学洛杉矶分校病理学与检验医学系的Peter Tontonoz领导的研究团队在Science上发表了题为Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake的研究文章。该研究揭示由Aster蛋白介导的非囊泡转运途径是胆固醇由细胞膜进入内质网的主要途径。 高胆固醇血症是心血管疾病的主要诱因之一。膳食中的胆固醇会首先经由小肠上皮细胞吸收，进一步被定位于内质网上的ACAT2（固醇O-酰基转移酶）所酯化，最终以乳糜微粒的形式进入到体循环。目前研究的比较清楚的是小肠上皮细胞膜上的NPC1L1（Niemann-Pick C1 Like 1）会协助胆固醇进入细胞膜，但胆固醇之后是如何从细胞膜被转运至内质网却成了一个长期悬而未决的问题。之前的研究认为由NPC1L1参与的内吞作用可能是胆固醇进入到细胞内部的主要途径，但是非囊泡转运途径是否参与胆固醇的运输目前仍不清楚。 该研究团队的工作不仅在机制上揭示了胆固醇从小肠细胞膜转运至内质网的具体途径，从而完善了我们对于机体如何摄取外源胆固醇的认知；更为重要的是，他们的研究结论表明Aster介导的非囊泡转运途径可能作为一个极具潜力的药物靶点去干预由饮食引起的高胆固醇血症。

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发布时间: 2023-11-13