《Nature | 调节固醇提取动力学可产生保留肾脏的多烯抗真菌药》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-11-13
  • 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/9ziIEXhudxnaeDNcYigaXw

    2023年11月8日,伊利诺伊大学香槟分校 Martin Burke 团队等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal 的研究论文。该研究对抗真菌药两性霉素(AmB)进行结构改良,开发除了一种化合物——AM-2-19,其毒性在小鼠和人类肾脏细胞中有所降低,同时保持其抗菌特性。这一进展或增加此类对抗致命真菌感染的治疗方法的临床效益和安全性。

    研究团队创造了一些两性霉素(AmB)的类似物,改变了这些分子中和固醇结合的部分,旨在观察这些改变如何影响生物活性。用这些类似物在人体肾脏细胞中测试发现,肾脏细胞死亡是由于AmB与肾脏细胞膜中胆固醇的结合和抽取所致。研究团队随后设计了AmB的一种变体,能结合和抽取真菌的麦角固醇,而非哺乳动物胆固醇,能缓解对肾脏的毒性。得到的化合物(作者将其命名为AM-2-19)在人类肾脏细胞和小鼠中对肾脏无害,同时作为抗真菌治疗仍有很好疗效。这一治疗对抗菌药耐药性的抵抗也相对较强。这种作用机制在许多抗真菌分子中都得到了保留,研究团队认为,这一技术可用于降低更多药物治疗中的毒性,增加其临床有效性。

相关报告
  • 《Nature | 7-脱氢胆固醇决定铁死亡敏感性》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-02-03
    • 2024年1月31日,同济大学王平团队在Nature在线发表题为7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity的研究论文。 铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡方式,由于其在各种病理生理条件(包括癌症、神经退行性疾病和器官IRI)中的关键作用而受到广泛关注。铁死亡的一个重要标志是铁依赖性磷脂过氧化,这有助于膜损伤。细胞具有内在的防御系统来保护自己免受磷脂过氧化。半胱氨酸/半胱氨酸-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)轴是抑制铁死亡的主要途径,其作用是将过氧化氢磷脂解毒为磷脂醇。可选的保护机制包括自由基捕获抗氧化活性介导的机制,如铁死亡抑制蛋白1 (FSP1) -辅酶Q10 (CoQ10,也称为泛素-10),二氢羟酸脱氢酶(DHODH) -辅酶Q10和GTP环水解酶1 (GCH1) -四氢生物蝶呤(BH4)轴;(2) MBOAT1/2介导的细胞磷脂重塑。 7-DHC是远端胆固醇生物合成途径的代谢中间体,通过DHCR7转化为胆固醇。作为一种不饱和甾醇,7-DHC在其B环上含有5,7-二烯,可以作为脂肪酸过氧自由基的有效H原子供体。然而,除了7-DHC衍生的氧甾醇对神经元和视网膜细胞造成的细胞毒性外,7-DHC的生物学作用尚不清楚,尽管DHCR7突变是Smith-Lemli-Opitz综合征的标志,并在Burkitt淋巴瘤患者中被发现。 该研究利用全基因组CRISPR-Cas9筛选,发现参与远端胆固醇生物合成的酶通过决定7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平在调节铁死亡中具有关键但相反的作用。7-脱氢胆固醇是远端胆固醇生物合成的中间代谢物,由甾醇C5 -去饱和酶(SC5D)合成,并由7-DHC还原酶(DHCR7)代谢,用于胆固醇合成。研究人员发现,MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D等通路组分是铁死亡的潜在抑制因子,而DHCR7则是一个促铁死亡基因。 在机制上,7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能,并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化,从而指示铁死亡监测。重要的是,通过药物靶向EBP阻断内源性7-DHC的生物合成可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长,而通过抑制DHCR7增加7-DHC水平可有效促进癌症转移并减轻肾脏IRI的进展,支持该轴在体内的关键功能。综上所述,该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁毒性代谢物的作用,并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗癌症和IRI的策略。
  • 《绿茶的无热提取:多酚类化合物提取的优化及动力学研究》

    • 来源专题:食物与营养
    • 编译者:mj
    • 发布时间:2018-06-26
    • 本文提出了一种有效的绿茶无热提取工艺,抑制了低产量的固有缺点。与常规热提取相比,该工艺获得了90%的总多酚化合物和96%可提取固体。此提取工艺遵循两阶段动力学。这种新的数学模型是从基本传质动力学推到出来的,它通过描述第二阶段的动力学,将可预测性扩展到包括瞬时第一阶段在内的总多酚化合物的产率。实验数据与模型拟合良好(R2 0.941-0.999; RMSE 0.055-0.336)。总传质系数从0.112增加到0.207min-1,粒径从1.96减小到0.108mm。 冷(6.20μg/ mL)和热提取物(5.45μg/ mL)的DPPH自由基清除活性的EC 50与Trolox(5.20μg/ mL)相比有利。 冷提取茶具有优异的感官品质,对即饮茶制剂具有影响。 工业相关性 据报道,与热酿造绿茶相比,冷酿造绿茶在感官特性方面更佳且具有相似或更好的生物活性。冷提取中的低收率是其工业应用中最主要的限制因素。本文所提出的无热提取工艺可以克服这个缺点,并使冷提取在工业上可行,同时提供优质产品。