登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《Nature | 溶瘤病毒治疗脑胶质瘤临床Ⅰ期结果及免疫激活分析》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-20

  • 2023年10月18日，美国布列根和妇女医院E. Antonio Chiocca 团队的研究人员在Nature上发表题为Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma的文章。该研究报告了首次在人体进行的溶瘤病毒治疗复发性高级别脑胶质瘤（recurrent High-grade glioma, rHGG）的临床Ⅰ期结果。试验一共对41名患者进行了溶瘤疱疹病毒（oHSV）CAN-3110治疗。

    在安全性方面，尽管存在HSV-1 ICP34.5神经毒力基因，但没有证据显示剂量限制性毒性或病毒性脑膜炎/脑炎。重要的是，事先存在的HSV-1血清阳性与CAN-3110治疗后改善的生存强烈相关，其疗效较血清阴性患者更佳。配对的治疗前后肿瘤样本分析显示，CAN-3110可显著增加CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞。TIL的增加程度与HSV-1血清阳性患者的延长生存期相关，而与HSV-1血清阴性患者无关。治疗中检测到注射后CAN-3110抗原在肿瘤内持续存在长达2年。

    肿瘤和外周血T细胞分析显示，CAN-3110治疗后T细胞含量、多样性和克隆性（clonality）的变化与延长生存期相关，在HSV-1血清阳性患者中尤为明显。外周血中有两个共同T细胞克隆的显著扩增/收缩与生存期相关。肿瘤和外周血中的一致性克隆性扩张特征是长期生存者的标志。肿瘤转录组学仅在HSV-1血清阳性患者中检测到了多个与延长生存相关的免疫激活特征。这些特征即使在治疗过程中没有检测到的CAN-3110抗原的情况下也是显著的，说明病毒治疗诱导了持久的抗肿瘤免疫微环境。总之，CAN-3110的一次性肿瘤内注射增加了TIL、改变了T细胞库、并诱导了与HSV-1血清阳性患者生存延长相关的免疫激活特征。这些结果支持溶瘤病毒疗法的潜力。

    本文内容转载自“ immunity速读”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/WHrI8ejnKibDQRSzgSalYA

558浏览量
原文链接
相关报告

  • 《Cell | RNA聚集体强化肿瘤免疫疗法》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-09
    • 2024年5月1日，佛罗里达大学Elias J. Sayour通讯在Cell发表题为RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy的文章，开发了一种使用RNA脂质颗粒聚集体（RNA lipid particle aggregate, RNA-LPA）进行癌症免疫治疗的新方法。这些“洋葱样（onion-like）”多层结构模仿了栓塞结构以引发强烈的危机反应（danger response），从而利用身体的天然免疫系统来对抗癌症。 与依赖纳米颗粒核心和Toll样受体参与的传统mRNA疫苗不同，RNA-LPA利用其独特的结构激活基质细胞中的细胞内模式识别受体如RIG-I。这种激活触发了一系列事件，包括细胞因子和趋化因子的释放、外周血单核细胞（PBMC）的募集和肿瘤微环境（TME）的重新编程。RNA-LPA的显著特征之一是它们能够包装多种有效载荷，包括全肿瘤mRNA、肿瘤相关抗原和免疫调节剂。这种灵活性允许协同免疫疗法的共同递送，如同时递送检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞，增强其对实体瘤的疗效。 有趣的是，RNA LPA定位于淋巴网状基质（lymphoreticular stroma），在那里它们转染成纤维网状细胞（fibroblastic reticular cell, FRC）。这些被转染的FRC释放翻译的蛋白质和危险信号，吸引和启动抗原呈递细胞（APC）以诱导针对癌症抗原的适应性免疫。RNA-LPA的效力在各种肿瘤类型的临床前模型中得到了证明，包括骨肉瘤、黑色素瘤和神经胶质瘤。在持有的（client-owned）患有晚期胶质瘤的犬类动物模型中，RNA LPA提高了生存率，并重新编程了TME，在一次输注几天内将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。 在一项针对胶质母细胞瘤患者的首次人体试验中，RNA-LPA引发细胞因子/趋化因子的快速释放、免疫激活和运输，导致组织证实的假进展（pseudoprogression）——这是有效免疫疗法的标志。值得注意的是，RNA-LPA诱导抗原特异性T细胞扩增对抗神经胶质瘤相关抗原，如pp65、生存素（survivin）和TERT，而不损害器官功能。 这项工作挑战了mRNA疫苗设计和递送的现有范式，为克服肿瘤介导的免疫抑制和引发有效、持久的抗肿瘤免疫提供了一种新的方法。通过利用身体的危险反应和TME的重新编程，RNA-LPA有可能彻底改变癌症免疫疗法，尤其是对传统治疗具有耐药性的免疫“冷”肿瘤。
    102浏览量
    原文链接

  • 《Nature | 脑星形胶质细胞存在免疫记忆》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-28
    • 2024年3月20日，哈佛医学院Francisco J. Quintana通讯在Nature发表题为Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology的文章，对星形胶质细胞在神经疾病，特别是多发性硬化症（MS）发病机制中的作用提供了开创性的见解。这项研究鉴定了星形胶质细胞亚群的存在，其亚群特征是表观遗传记忆，这是一种超越初始刺激的细胞记忆形式。这些星形胶质细胞被称为“记忆星形胶质细胞”（memory astrocyte），在再刺激时表现出更强的促炎反应，类似于在适应性免疫中观察到的免疫记忆。 作者采用了单细胞RNA测序、染色质可及性测定和CRISPR-Cas9等来阐明潜在的机制。研究表明，代谢酶ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase, ACLY）在控制星形胶质细胞表观遗传记忆中起着关键作用。ACLY能产生乙酰辅酶a，然后组蛋白乙酰转移酶p300利用这来改变染色质的可及性，从而影响基因表达。ACLY+p300+星形胶质细胞的含量在急性和慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中都显著升高。这些星形胶质细胞的基因失活可改善EAE，提示了其致病潜力。 作者使用FIND-seq进行进一步研究，确定了ACLY+p300+星形胶质细胞的一个独特亚群，这些亚群在EAE和MS病变中扩增。这些星形胶质细胞表现出与表观遗传记忆特征密切一致的转录谱，表明它们参与促进中枢神经系统炎症。最后，这一发现超越了小鼠模型，拓展到了人类星形胶质细胞。作者在刺激后观察到类似的促炎反应。多发性硬化症患者星形胶质细胞的单细胞RNA测序显示，慢性多发性痴呆症病变中ACLY+p300+星形胶质细胞发生了扩增，证实了这些发现与人类疾病的相关性。 总之，这些数据表明星形胶质细胞表观遗传记忆是MS和可能的其他神经系统疾病的中枢神经系统病理的关键因素。ACLY+p300+星形胶质细胞作为中枢神经系统炎症驱动因素的鉴定为治疗干预提供了一个新的靶点，有可能为治疗多发性硬化症和其他慢性神经疾病提供新的途径。
    513浏览量
    原文链接