1. Science | 在大麦的百年规模实验中，自然选择推动了基因同质性的出现

李康音

2024年7月12日， 美国加州大学河滨分校Daniel Koenig课题组在Science上发表题为Natural selection drives emergent genetic homogeneity in a century-scale experiment with barley的研究论文。 大麦是一种一年生植物，在一万多年前被驯化，从新月沃地被带入欧洲、亚洲和北非，在几千年时间中成为人类和牲畜的主要营养来源。虽然通过种质收集和研究已经部分揭示了大麦种群遗传历史，然而长久的世代时间使对其中的重要遗传节点的研究仍然存在难度。 复合杂交II (Composite cross II, CCII) 始于1929年，旨在使具有遗传多样性的种群适应美国加州戴维斯的环境条件。该研究选择了28个可以代表大麦生态、表型和地理多样性的品种并对所有的组合进行杂交，产生了20000多个重组的F2后代。对这个后代按照比例进行种植，并在最少的人为干预下使后代自由竞争，收获的种子继续进行实验。研究人员对28个亲本进行测序，发现了亲本中SNP的分布与全球遗传变异的等位基因频率具有相关性。随后，研究人员对后代每代中选择个体进行测序，追踪了每个SNP从亲本到后代的进化轨迹。结果表明，复合杂交后代的遗传多样性在整个实验过程中迅速变化，远远快于仅由于遗传漂变所导致的变异速度。通过对全基因组等位基因频率和遗传距离的研究，研究人员发现F58代中遗传多样性大大降低，表明只有很少的遗传谱系存活到了复合杂交后代的后期。通过对杂交亲代(F0)和F18、F28、F50、F58五代共878个样本的基因分型测序(GBS)，根据遗传距离对谱系进行分层聚类后，发现仅有261个重组自交谱系，其中出现频率极高的重组自交系，命名为Lin1。随着自交代数增加，Lin1的丰度急剧增加，种群的遗传多样性也随之下降。 为了确定CCII在快速适应过程中定向选择的目标基因，研究人员在一组中性进化模拟中计算了等位基因频率变化的概率，在校正了结果后，确定了58个基因组区域。其中一个区域中包含了调控大麦开花时间的基因。基于以上发现，研究人员通过研究开花时间基因的进化过程探讨了CCII的遗传变化如何转化为适应性表型变化。通过对亲本和不同后代开花时间的观察，研究人员发现虽然开花时间的中位数略有变化，但总体来看开花时间的离群值在不断减少，开花时间与株高和繁殖能力成正相关，且Lin1表现出与亲本相近的开花时间。这些结果证明CCII的开花时间选择是通过消除表型极端，推动种群向中间表型发展。通过等位基因频率和全基因组关联分析(GWAS)发现，CCII的开花时间通过两个步骤调节：Ppd-H1、HvCEN和可能的其他基因座的选择确保了大麦在旱季开始前完成生命周期；功能性Vrn-H2的选择消除了冬季或早春的过早开花。 综上所述，该研究利用了一个复合杂交群体，对其几十年自交群体的测序结果进行分析，描述了数百万个遗传变异体的进化轨迹，探索了自然选择中受青睐的等位基因的来源，寻找了异常强烈选择的目标位点，并将遗传变化与表型随时间的变化联系起来。研究人员发现，自然选择主导了CCII的进化，自然选择的幅度比通常假设的要大，全基因组多样性丧失是由连锁选择造成的。因此，即使在具有极高的基础多样性的情况下，自花授粉植物的种群可能注定要通过遗传同质性的选择而灭亡。复合杂交使得探索长期的稳定选择机制成为可能，帮助人们更好地了解当地适应、植物竞争力和作物产量之间的权衡关系，有助于开发更有适应力的作物品种，并提高对植物进化的理解。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

2. Nature | 通过铁氧体触发波出现大规模细胞死亡

李康音

2024年7月10日， 国防医学院生命科学研究所等机构的研究人员在Nature发表题为Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves的文章。 在生物体发育和人类病理过程中，经常可以观察到大规模的细胞死亡。这些细胞死亡事件会延伸到很远的地方，消灭大量细胞，这就提出了细胞死亡如何在空间和时间上协调的问题。触发波是实现远距离信号传输的一种机制，但这种机制如何用于细胞群的死亡事件仍不清楚。 该研究证明了铁突变是一种依赖于铁和脂质过氧化反应的细胞死亡形式，它可以通过活性氧（ROS）触发波以恒定的速度（约 5.5 μm min-1）在人体细胞中长距离传播（≥5 mm）。化学和遗传扰动表明，ROS 反馈回路（芬顿反应、NADPH 氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在控制铁氧触发波的进展中发挥着主要作用。该研究表明，通过抑制胱氨酸摄取来引入褪铁应激会激活这些 ROS 反馈环路，使细胞氧化还原系统从单稳态转变为双稳态，从而使细胞群成为 ROS 传播的双稳态介质。 此外，该研究还证明了在鸟类胚胎肢体肌肉重塑过程中，铁突变及其传播伴随着大量但空间受限的细胞死亡事件，从而证实了铁突变在胚胎发生过程中作为一种组织塑形策略的用途。该研究的发现凸显了铁突变在协调全球细胞死亡事件中的作用，为研究胚胎发育和人类病症中的大规模细胞死亡提供了范例。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

3. Cell 综述 | 多受体药物治疗肥胖

李康音

2024年7月25日，德克萨斯大学Philipp E. Scherer通讯在Cell发表了题为Transforming obesity: The advancement of multi-receptor drugs的综述，讨论了多受体治疗肥胖。 有效的抗肥胖药物之旅始于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的发现及其在葡萄糖稳态中的作用。GLP-1R激动剂迅速成为治疗2型糖尿病的主要药物，为胰岛素治疗提供了一种安全的替代方案，低血糖风险最小。这个成功为探索药物在体重管理方面的潜力铺平了道路：早期研究表明，适度减肥与血糖控制是相结合的。 在此基础上，研究人员深入研究了肠道激素多受体激动剂领域，该领域将GLP-1的作用与胰高血糖素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的作用相结合。这些多受体药物可以将体重减轻20%-30%，代表着肥胖治疗的重大飞跃，可能与减肥手术的有效性相媲美。通过靶向多种受体，这些药物利用GLP-1、胰高血糖素和GIP的互补药理学来增强减肥，改善血糖控制、脂肪肝和肾脏疾病，对心血管系统和脂肪组织具有有益作用。 然而，伴随着巨大的希望，需要仔细考虑潜在的副作用。单受体和多受体激动剂可能存在胃肠道不良反应等风险，可以通过策略性剂量滴定来缓解。挑战在于平衡减肥的好处和潜在的不良反应，确保治疗对患者既安全又有效。展望未来，治疗肥胖和T2D的多受体药物的发展仍在继续。GLP-1、GIP和胰高血糖素整合到单分子多角蛋白中，证明了在理解肠道激素在代谢调节中的复杂相互作用方面取得的进展。这些进步不仅为肥胖患者带来了希望，而且有可能重塑代谢性疾病管理的格局。 总之，多受体药物的出现标志着对抗肥胖的变革时代。通过针对多种代谢途径，这些疗法是解锁前所未有的减肥和改善肥胖及其并发症患者整体健康的关键。随着我们继续解开代谢调节的复杂性，随着多受体药物开发的每一个新突破，更健康的未来前景越来越光明。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

4. Nature | 人肠道自免病类器官揭示IL-7自免病效应

李康音

2024年7月24日，斯坦福大学Calvin J. Kuo通讯在Nature发表题为A human autoimmune organoid model reveals IL-7 function in coeliac disease的文章，开发了一种新的人类自身免疫病类器官模型，揭示了IL-7在乳糜泻（CeD）中的作用，，为CeD背景下免疫系统和胃肠道之间的复杂相互作用提供了全面的视角。 该研究的结果围绕着气液界面（ALI）十二指肠类器官的使用，这些类器官来源于CeD患者的内镜活检。这些类器官与天然间充质和组织驻留免疫细胞一起保持上皮的完整性，为研究CeD的病理生理学提供了一个独特的平台。类器官保留了多种免疫细胞，包括T细胞、B细胞、浆细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞，并具有丰富的T细胞和B细胞受体。该研究中的一个关键观察结果是，醇溶蛋白（gliadin）肽（来源于膳食麸质并在CeD中引发免疫反应）选择性地诱导表达HLA-DQ2.5分子的类器官的上皮破坏。通过阻断主要组织相容性复合体II类（MHC-II）或NKG2C/D受体可以拮抗这一过程，突显了这些途径在疾病进展中的重要性。 此外，类器官对醇溶蛋白表现出强烈的免疫网络反应，淋巴和髓系亚群在产生抗转谷氨酰胺酶2（TG2）自身抗体的同时被激活。这一发现反映了CeD的临床表现，其中抗TG2抗体的存在是该疾病的标志。该研究还表明，IL-7是一种对T细胞存活、增殖和胸腺发育至关重要的细胞因子，在CeD的发病机制中起着关键作用。CeD类器官的功能研究表明，IL-7对产生上皮破坏不可或缺，可能是该疾病的关键介质。此外，与缓解期相比，活动性CeD患者活检中内源性IL-7的表达明显上调，在固有层间充质中观察到最高表达。 总之，该研究在理解CeD方面取得了重大进展，并强调了类器官技术在模拟自身免疫性疾病方面的潜力。类器官模型为剖析CeD的机制和识别潜在的治疗靶点提供了强有力的工具。IL-7作为该疾病关键参与者的发现为开发可以调节免疫反应和缓解CeD患者症状的治疗方法开辟了新的途径。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

5. Nature | 横跨发育期、成年期和疾病期的人脑血管单细胞图谱

李康音

2024年7月10日，多伦多大学等机构的研究人员在Nature发表题为Single-cell atlas of the human brain vasculature across development, adulthood and disease的文章。 广泛的脑部病变严重依赖于血管，而脑血管疾病是导致全球死亡的主要原因。该研究对来自 68 名人类胎儿和成年患者的 117 份样本中的 606380 个新鲜分离的内皮细胞、血管周围细胞和其他组织衍生细胞进行了单细胞 RNA 测序分析，从而构建了发育中的胎儿、成人对照组和患病人类脑血管的分子图谱。 研究人员发现了健康胎儿和成人大脑血管的广泛分子异质性，以及五种依赖血管的中枢神经系统（CNS）病变，包括脑肿瘤和脑血管畸形。研究人员在病变血管中发现了动静脉分化的改变、重新激活的胎儿以及保守的失调基因和通路。病理内皮细胞显示出中枢神经系统特异性的丧失，并显示出 MHC II 类分子的上调，这表明中枢神经系统内皮细胞具有非典型特征。细胞-细胞相互作用分析预测了大量内皮细胞-血管周围细胞配体-受体交叉作用，包括免疫相关和血管生成途径，从而揭示了内皮细胞在脑神经血管单元信号网络中的核心作用。该研究的单细胞脑图谱让人们深入了解发育中、成年/对照组和患病人类脑血管的分子结构和异质性，为今后的研究提供了有力的参考。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

6. Cell丨用合理设计的 R2 反转座子在哺乳动物细胞中进行全 RNA 介导的定向基因整合

李康音

2024年7月8日，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员与周琪研究员团队合作在Cell杂志以长文形式在线发表了题为All-RNA-mediated Targeted Gene Integration in Mammalian Cells with Rationally Engineered R2 Retrotransposons的研究论文。该研究结合基因组数据挖掘和大分子工程改造等手段，开发了使用RNA供体进行大片段基因精准写入的R2逆转座子工具，能够在多种哺乳动物细胞系、原代细胞中实现大片段基因（>1.5 kb）高效精准的整合，最高效率超过60%，成功实现了全RNA介导的功能基因（DNA）在多种哺乳动物基因组的精准写入，为新一代创新基因疗法的发展提供了基础。 在该研究中，研究团队首先通过数据挖掘，全面系统地分析了自然界中R2逆转座子元件的生物多样性；通过构建基于RNA供体的基因写入的报告体系，成功筛选出在哺乳动物细胞中具有完整GFP功能基因整合活性的R2Tg系统（来源于一种鸟Taeniopygia guttata 的基因组）。随后，研究团队针对R2Tg系统发挥功能所必需的两个关键组分：R2蛋白质以及供体RNA，进行了系统性的功能探索与工程化改造，最终获得了在人细胞系中基因整合效率超过20%的en-R2Tg工具。 由于R2蛋白质可以通过mRNA表达，且供体RNA本身也是RNA，那么，en-R2Tg工具能否以全RNA形式介导的基因的高效精准写入？为了探究这一点，研究人员通过体外合成获得了编码R2蛋白质mRNA以及供体RNA，并使用脂质体递送的方式将两条mRNA导入人的细胞中。结果显示，en-R2Tg工具能够高效整合多个与疾病治疗相关基因，且这些基因能够有效表达功能蛋白。能够以全RNA的形式发挥功能，意味着en-R2Tg工具可以使用安全性已经在临床上得到证明的LNP纳米材料来进行递送，这将有可能解决长久以来基因写入工具依赖病毒载体进行高效递送的难题。研究团队发现，使用LNP递送en-R2Tg工具在人的肝脏细胞系中能够实现25%的基因整合效率。此外，研究团队还证明R2工具在人类原代细胞中同样具有活性；同时，通过显微注射将en-R2Tg工具导入小鼠胚胎，成功实现了超过60%的GFP基因定点整合效率。 该研究的另一关键点在于，工程化改造的en-R2Tg工具是否还保留有天然R2逆转座子的28S rDNA位点特异性整合这一性质？为了回答这一问题，研究人员结合无偏好的基因整合富集高通量测序以及全基因组三代测序方法，发现en-R2Tg工具在全基因组范围内展现了极高的基因整合特异性，大于99%的外源基因都精准整合到28S rDNA安全港位点。同时，结合qRT-PCR以及RNA-Seq实验，研究人员发现en-R2Tg工具对细胞的转录组状态几乎没有影响。这说明 en-R2Tg 介导的基因写入是位点精准特异的，可以有效避免逆转录病毒等技术所产生的基因随机整合导致的基因突变风险。 综上，该研究基于自然界存在的R2逆转座系统，结合数据分析和工程化改造方法，成功开发了全RNA介导的、高效精准的基因写入技术，首次在多种人和小鼠细胞系及原代细胞中实现了功能基因的定点整合。R2基因精准写入工具在递送和安全性方面具有显著优势，未来有望基于此工具开发在体功能基因回补写入以及在体生成CAR-T细胞等全新的疾病治疗方法。值得注意的是，R2基因写入技术目前无法实现在不同基因组位点的可编程写入，且在人原代细胞中的基因写入效率较低，因此未来需要进一步发展和优化。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

7. Cell | WDR11 复合物是含有酸性簇的货物蛋白的受体

李康音

2024年7月15日，四川大学华西医院贾大、苏昭铭团队在 Cell 期刊发表了题为The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins 的研究论文。该研究揭示了首个可以识别特定货物蛋白基序的囊泡栓系复合物——WDR11复合物，并解析了其高分辨率结构及功能，发现对货物蛋白的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。 从内体到反式高尔基体网络（TGN）的囊泡运输过程，也称为逆向运输，对于广泛的生理功能至关重要，包括营养摄取、细胞信号传导和神经元发育。已知多种蛋白质能够识别通过内体转运的货物蛋白胞质结构域中的特定信号，包括网格蛋白相关衔接蛋白1复合物（AP-1）、retromer、retriever以及分选连接蛋白（SNX）家族的若干成员。AP-1 能够识别跨膜蛋白胞质尾部的各种分选信号，包括基于酪氨酸、基于双亮氨酸和酸性簇基序，从而将它们分选到网格蛋白包被囊泡（CCV）中。 已知有几种蛋白质包含酸性簇基序，包括CI-MPR、CPD、弗林蛋白酶和 KIAA0319L。最近有报道WDR11复合物在AP-1复合物的下游起作用，并促进含酸性簇的蛋白质向反式高尔基体网络（TGN）的运输。在真核生物中，WDR11复合物由WDR11和FAM91A1亚基组成，在脊椎动物中还有第三个亚基C17orf75。WDR11复合物位于TGN和囊泡上，并且可能通过其与高尔基体定位的蛋白TBC1D23的相互作用有助于囊泡的栓系。 虽然WDR11在含酸性簇蛋白运输中的作用已被广泛接受，但目前尚不清楚WDR11复合体是如何精确调控这种运输的。 强调逆行运输重要性的是这样一种观察结果——参与这一过程的多种蛋白质的突变会导致神经障碍。例如，AP-1的s1A和s1B亚基的突变分别是MEDNIK综合征和Fried/Pettigrew综合征的病因，此外，TBC1D23被确定为桥脑小脑发育不全（PCH）的一个病因。有趣的是，最近的临床报告描述了WDR11功能缺失突变也会导致与PCH高度相似的疾病的病例。此外，WDR11的突变还与其他疾病有关，例如先天性促性腺激素性性腺功能减退症、卡尔曼综合征和10q26缺失综合征。AP-1和WDR11在感染期间都会被一部分病毒所破坏。例如，HIV-1通过其辅助蛋白Nef劫持AP-1，促进主要组织相容性复合物I（MHC-I）的降解，从而促进免疫逃避。此外，单纯疱疹病毒（HSV）和人类巨细胞病毒（HCMV）会利用 WDR11，帮助建立病毒粒子组装区室。但总体来说，迄今为止，WDR11相关疾病的病因仍知之甚少。 在这项最新研究中，研究团队报道了人WDR11-FAM91A1复合物的单体和二聚体冷冻电镜结构，分辨率分别为3.1埃和3.2埃。WDR11直接且特异性地识别一部分酸性簇（acidic cluster），研究团队称之为超级酸性簇（super acidic cluster，SAC）。WDR11复合物的组装及其与含SAC蛋白质的结合对于含SAC蛋白质的运输和斑马鱼的正常神经元发育是不可或缺的。因此，该研究揭示了货物蛋白可以在蛋白质包被的下游以序列特异性的方式被识别。 总的来说，该研究阐明了WDR11复合物的高分辨率结构及功能，并发现对蛋白货物的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

8. Nature | TMEFF1是大脑神经元抗HSV的固有机制

李康音

2024年7月24日，奥胡斯大学Sren R Paludan、上海交通大学蔡宇伽共同通讯在Nature发表题为TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus的文章，将TMEFF1确定为单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的神经元特异性限制因子（RF），能抵抗HSV-1导致的单纯疱疹脑炎（HSE）。这一发现揭示了中枢神经系统（CNS）防御病毒入侵的复杂机制，可能为新的治疗策略铺平了道路。 该研究采用全基因组CRISPR筛选揭示了TMEFF1作为HSV-1 RF的作用。TMEFF1在中枢神经系统的神经元中有独特的表达，并且独立于I型干扰素（IFN）系统运作。研究人员发现，人类干细胞来源神经元中TMEFF1的清除导致HSV-1感染后病毒复制增加和神经元死亡，突显了其在限制病毒在大脑中传播方面的关键作用。进一步的研究表明，TMEFF1在病毒进入水平上起作用，通过与nectin-1和非肌肉肌球蛋白重链IIA和IIB相互作用阻断HSV-1复制周期：这些蛋白质分别是病毒细胞结合和融合过程中不可或缺的一部分。值得注意的是，Tmeff1-/-小鼠在大脑中对HSV-1感染表现出更高的易感性，但在外周组织中没有，突显了Tmeff1保护作用的神经元特异性。 TMEFF1的神经元特异性作用表明，它可能是中枢神经系统内在抗病毒防御的关键组成部分，在不引发炎症的情况下，为病毒复制提供直接屏障。鉴于大脑容易受到过度炎症反应的影响，这一点尤其重要，可以避免炎症导致的严重神经损伤。该研究的结果也与之前关于HSE患者I型IFN-非依赖性抗病毒机制遗传缺陷的报道相一致，表明TMEFF1可能在维持病毒控制和中枢神经系统免疫介导的组织损伤之间的微妙平衡方面发挥关键作用。 总之，TMEFF1作为神经元特异性HSV-1 RF的发现强调了中枢神经系统内在抗病毒防御的重要性，并为开发靶向治疗来对抗大脑病毒感染开辟了新途径。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

9. Science | 染色质可塑性预先决定了神经元形成记忆痕迹的资格

李康音

2024年7月26日，洛桑联邦理工学院的研究人员在 Science 上发表了题为Chromatin plasticity predetermines neuronal eligibility for memory trace formation的文章。 记忆是由稀疏的神经元群编码的，但这种稀疏性是如何产生的在很大程度上仍是未知数。该研究发现，神经元是否有资格被招募到记忆痕迹中取决于其在编码前的表观遗传状态。 小鼠外侧杏仁核中的主神经元显示出内在染色质可塑性，当实验升高染色质可塑性时，它有利于神经元被分配到编码集合中。这种染色质可塑性发生在突触可塑性的基础基因组区域，并伴随着单个神经元兴奋性的实时提高。最后，对表观遗传改变的神经元进行光遗传沉默可以阻止记忆表达，从而揭示了染色质可塑性与记忆痕迹形成之间的细胞自主关系。这些结果表明，神经元的表观遗传状态是信息编码的关键因素。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

10. Nature | 肿瘤脉管系统单细胞图谱

李康音

2024年7月10日，重庆大学附属三峡医院印明柱通讯在Nature发表题为Tumour vasculature at single-cell resolution的文章，提供了一个全面的肿瘤脉管系统单细胞分辨率图谱，深入了解了肿瘤细胞及其微环境之间的复杂相互作用。 这项研究首先产生了一个全肿瘤血管景观，包括来自372名供体的约200000个细胞，代表31种癌症类型。该图谱揭示了直接参与肿瘤血管生成的肿瘤血管系统的内皮细胞（EC）和壁细胞（MC）的异质性。作者确定了不同的内皮细胞亚群，包括动脉、静脉和毛细血管样内皮细胞，以及两种类型的内皮细胞：周细胞和平滑肌细胞。该研究的关键发现之一是确定静脉内皮细胞（venous EC, VenEC）是肿瘤血管生成的起点。通过使用计算机和体内模型，研究人员证明肿瘤血管生成源于小静脉。这一发现挑战了传统观点，即肿瘤血管生成始于现有血管的萌芽，相反，它可能始于VenEC的转化。 这项研究还揭示了淋巴内皮细胞（LEC）在肿瘤进展中的作用。作者确定了LEC的两个不同分化谱系：一个负责淋巴管生成，另一个参与抗原呈递。这种区别表明，LEC可能在肿瘤进展中发挥双重作用，不仅通过促进肿瘤通过淋巴管传播，还通过向免疫系统呈递肿瘤抗原。此外，该研究强调了内质网（ER）应激对促血管生成基质周细胞（matrix-producing PC, matPC）的影响。研究表明，内质网应激与促血管生成的BASP1+matPC有关，其特征是紧密连接水平降低，促进尖端细胞出芽。这一发现强调了在肿瘤血管生成的背景下理解细胞应激反应的重要性。 血管系统和肿瘤微环境（TME）之间的交叉互作是该研究的另一个重点领域。作者分析了血管细胞和TME细胞之间的细胞间通讯，揭示了一个复杂的相互作用网络，该网络塑造了有利于血管生成的免疫抑制微环境。这包括APLN+TipSI细胞的鉴定，其不仅与疾病进展和不良预后有关，而且有望预测对抗VEGF治疗的反应。总之，此研究提供了单细胞分辨率下肿瘤血管系统的详细图谱，提供了关于肿瘤血管生成的细胞和分子机制的丰富信息。这一发现对开发抗血管生成疗法以及了解肿瘤如何与其微环境相互作用具有重要意义。研究中提出的全面的血管图谱无疑将促进肿瘤血管生物学的进一步探索，并为确定潜在的治疗靶点提供宝贵的计算资源。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

11. Nature | DC维持血小板生成稳态

李康音

2024年7月10日，慕尼黑大学医院Florian Gaertner通讯在Nature发表题为Plasmacytoid dendritic cells control homeostasis of megakaryopoiesis的文章。 近年来，血小板的产生和破坏之间的复杂平衡一直是血液学研究的热点。血小板，即在血液中循环的微小无核细胞，在维持血管完整性和帮助免疫防御方面发挥着关键作用。血小板生成（thrombopoiesis）涉及骨髓内巨核细胞（MK）的碎裂。尽管进行了广泛的研究，但从祖细胞中不断补充MK库的细胞和分子机制——即巨核细胞生成——仍然难以捉摸。该研究发现了一个涉及浆细胞样树突状细胞（pDC）作为巨核细胞生成的关键调节因子的调控回路。研究人员使用创新的活体内成像技术，追踪了以天为单位的巨核细胞生成的细胞动力学，揭示了pDC和MK之间的相互作用确保血小板的不断补充的机制。 这项研究首先绘制出MK及其祖细胞在骨髓内的空间分布图。绝大多数成熟的MK位于离血窦很短的距离内（血窦是渗透骨髓的薄壁血管）。这种定位使MK能够有效地将血小板释放到血液中。值得注意的是，研究发现MK的祖细胞，即MKP，也主要位于血窦附近，这表明血小板的产生和释放之间有着密切的关系。然后，研究人员深入研究了巨核细胞生成的细胞动力学，观察到MKP在成熟为MK时发生的剧烈转变。这一过程涉及细胞体积的十倍增加，以及从活动状态到固着状态的转变，所有这些都在血管周围生态位内。该研究还表明，MK中血小板的快速释放伴随着MKP增殖的增加，确保了产生血小板的MK库不断得到补充。 pDC作为监测MK周转的稳态传感器的发现是理解巨核细胞生成调控的突破。pDC以其在检测病毒感染中的作用而闻名，其通过检测从这些垂死细胞释放的游离DNA来检测凋亡MK。这种感应触发pDC释放干扰素α（IFNα），进而刺激MK祖细胞的增殖和成熟。这种pDC依赖性反馈回路对于在正常条件下和压力时期（如血小板快速消耗时）维持MK和血小板稳态至关重要。该研究进一步揭示了病毒诱导的pDC激活会干扰其作为巨核细胞生成稳态传感器的功能。具体而言，导致新冠肺炎的SARS-CoV-2对pDC的激活会导致过度的巨核生成。这一发现为炎症和感染期间经常观察到的血小板计数变化提供了潜在的解释，并为治疗干预开辟了新的途径。 这项研究的意义超出了血液学领域。pDC作为巨核细胞生成的关键调节因子的鉴定表明，这些细胞可能在维持造血系统的平衡方面发挥更广泛的作用。这项研究的发现还强调了免疫系统和血细胞产生之间的微妙相互作用，强调了维持微调炎症反应以保持体内平衡的重要性。总之，此工作为pDC在协调巨核细胞谱系的稳态中的关键作用提供了一个令人信服的案例。通过揭示pDC感知和响应MK周转变化的机制，这项研究为未来的调节各种临床情况下的血小板生产，从管理出血性疾病到对抗病毒感染的研究奠定了基础。pDC作为稳态传感器的发现不仅促进了我们对血小板生物学的理解，而且为治疗干预提供了有前景的靶点。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

12. Nature | 阿尔茨海默病的单细胞多区域剖析

李康音

2024年7月24日，麻省理工大学Manolis Kellis团队在Nature上发表了题为Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease的研究论文。 阿尔茨海默病（AD）的特征为病理性蛋白质在多个脑区中聚集。AD的尸检诊断根据这些病理学标志的严重程度和分布进行分期，了解脑区的细胞结构对早期和区域特异性治疗干预具有重要意义。尽管已经对与AD相关的一些脑区进行了大规模的单独研究或对少数个体的样本进行了联合研究，但目前缺乏AD中区域特异性差异的全面分子表征。 该研究鉴定了76种细胞类型，包括星形胶质细胞和兴奋性神经元的区域特异性亚型，以及丘脑特有的抑制性中间神经元群。该研究确定了阿尔茨海默病中特定脑区兴奋性和抑制性神经元的易感性群体，并提供了Reelin信号通路参与调节这些神经元易感性的证据。此外，该研究开发了一种可扩展的方法来发现基因模块，来识别在阿尔茨海默病中发生改变的细胞类型特异性和区域特异性模块。该研究确定了一个星形胶质细胞程序，该程序与阿尔茨海默病病理的认知有关。总之，该研究开发了衰老人类大脑的区域图谱，并提供了对阿尔茨海默病病理的细胞脆弱性、反应和恢复力的见解。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

13. Science | 线粒体mRNA结构调控基因表达

李康音

2024年7月19日，迈阿密大学Antoni Barrientos、哈佛医学院Silvi Rouskin、迈阿密大学Flavia Fontanesi共同通讯在Science发表题为The human mitochondrial mRNA structurome reveals mechanisms of gene expression的文章，揭示了人类细胞内线粒体信使RNA（mt mRNA）的复杂折叠模式，揭示了线粒体基因表达中一个以前未知的调控层。 该研究采用了一种名为mitoDMS-MaPseq（mitochondrial dimethyl sulfate mutational profiling with sequencing）的新技术。这种方法使研究人员能够绘制完整线粒体内mt mRNA的二级结构，为这些结构如何影响基因表达提供了前所未有的见解。这些发现挑战了关于mt mRNA折叠的传统观点，作者表明这些分子比以前认为的更具活力，对细胞线索的反应也更灵敏。这项研究的一个关键发现是鉴定了mRNA程序性翻译暂停，这一机制似乎对合成具有多个跨膜结构域的疏水蛋白特别重要。这种暂停允许这些蛋白质正确折叠，确保它们能够有效地整合到线粒体膜中。研究人员还发现了程序化核糖体移码，一个在单个双顺反子转录本内协调两个重叠的开放阅读框翻译的过程，的证据。这种机制对于维持ATP合酶复合物中蛋白质亚基的化学计量平衡至关重要。 该研究的结果还强调了LRPPRC的作用，指出LRPPRC是一种对mt mRNA稳定性、多聚腺苷酸化和翻译至关重要的蛋白质。在缺乏LRPPRC的情况下，mt mRNA结构体经历了显著的重塑，这表明该蛋白在维持mt mRNA结构的完整性方面起着关键作用。研究人员推测，LRPPRC可能作为一种保持酶，有助于维持mt mRNA的折叠状态，并促进其高效翻译。作者还揭示了mt mRNA存在于一个动态的替代构象集合中。使用一种名为DREEM（detection of RNA folding ensembles using expectation-maximization）的聚类算法，研究人员能够识别每个转录物采用的共存替代构象，捕捉到结构整合中mt mRNA折叠的动态性质。这一发现强调了在研究线粒体基因表达时考虑可能的RNA结构的全谱的重要性。 总之，此研究为线粒体基因表达的研究开辟了一条新的途径，提供了线粒体mRNA折叠模式的全面图谱，并揭示了线粒体蛋白合成调控的机制。这些发现不仅加深了我们对线粒体生物学的理解，而且为线粒体疾病的治疗干预提供了潜在的靶点。随着我们继续解开线粒体功能的复杂性，这项研究提供的见解无疑将为线粒体遗传学领域的未来发现奠定基础。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

14. Science | 利用结构信息语言模型实现蛋白质和抗体复合物的无监督进化

李康音

2024年7月4日，斯坦福大学医学院的研究人员在Science发表题为Unsupervised evolution of protein and antibody complexes with a structure-informed language model的文章。 仅根据序列信息训练的大型语言模型就能学习蛋白质设计的高级原理。然而，除了序列之外，蛋白质的三维结构决定了它们的特定功能、活性和可进化性。 该研究展示了一个使用蛋白质结构骨干坐标增强的通用蛋白质语言模型，它可以指导不同蛋白质的进化，而无需对单个功能任务进行建模。研究人员还证明，只在单链结构上训练过的 ESM-IF1 可以扩展到蛋白质复合物的工程设计。利用这种方法，研究人员筛选了用于治疗严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染的两种治疗性临床抗体的约 30 个变体。研究人员对抗体逃逸的病毒变体 BQ.1.1 和 XBB.1.5 的中和能力和亲和力分别提高了 25 倍和 37 倍。这些发现凸显了整合结构信息来识别高效蛋白质进化轨迹的优势，而不需要任何特定任务的训练数据。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

15. Nature | 可分离的后脑 GLP1R 饱腹感和厌恶感回路

李康音

2024年7月10日，美国宾夕法尼亚州费城莫奈尔化学感官中心等机构的研究人员在Nature发表题为Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion的文章。 最成功的肥胖症治疗药物--胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）激动剂会引起恶心和呕吐等厌恶反应，这些效应可能是其疗效的原因之一。 该研究探索了连接饱腹感和厌恶感的大脑回路，意外地发现介导这些效应的神经回路在功能上是可分离的。通过对药物可利用的 GLP1R 群体进行系统研究发现，只有后脑神经元是 GLP1 类肥胖药物发挥药效的必要条件。对后脑 GLP1R 神经元的活体双光子成像显示，大多数神经元对营养性刺激或厌恶性刺激都有调节作用，但对这两种刺激都没有调节作用。此外，后脑亚区的同步成像显示，后脑后区（AP）GLP1R神经元具有广泛的反应性，而孤束核（NTS）GLP1R神经元则偏向于营养性刺激。令人震惊的是，对这些神经元群的单独操作表明，激活 NTSGLP1R 神经元会在没有厌恶感的情况下引发饱腹感，而激活 APGLP1R 神经元则会引发强烈的厌恶感，并导致食物摄入量减少。解剖学和行为学分析表明，NTSGLP1R 和 APGLP1R 神经元向不同的下游脑区发出投射，分别驱动饱腹感和厌恶感。重要的是，即使厌恶途径受到抑制，GLP1R 激动剂也会减少食物摄入量。 总之，这些发现突出表明，NTSGLP1R 神经元是一个可以有选择性地靶向促进减肥的群体，同时可以避免限制治疗依从性的不良副作用。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

16. Science | 突变IDH1抑制剂诱导STING抗肿瘤

李康音

2024年7月12日， 麻省总医院Nabeel Bardeesy、Robert T. Manguso共同通讯在Science发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章，揭示了突变异柠檬酸脱氢酶1（mutant isocitrate dehydrogenase, mIDH1）抑制剂激活肿瘤免疫的新机制。这项研究强调了双链DNA（dsDNA）传感在mIDH1抑制中的关键作用，揭示了表观遗传学、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用。 该研究首先探讨了mIDH1抑制对抗病毒反应和I型干扰素（IFN）信号传导的影响。众所周知，mIDH1突变与肿瘤代谢产物R-2HG（(R)-2-hydroxyglutarate）的产生有关，后者会破坏各种细胞过程，包括表观遗传调控。作者证明，mIDH1抑制导致肿瘤细胞中DNA快速去甲基化，随后肿瘤细胞增殖减少，CD8+T细胞浸润增加。这伴随着肿瘤细胞内免疫刺激I型干扰素和病毒反应基因程序的上调，表明mIDH1抑制会触发类似于病毒刺激的细胞警报机制。对这种反应机制的进一步研究表明，mIDH1抑制诱导内源性逆转录病毒（ERV）转录物。ERV是古代病毒感染的残余物，散布在哺乳动物基因组中，在某些条件下可以重新激活。该研究发现，mIDH1肝和脑肿瘤在天然免疫信号传导方面存在缺陷，编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显甲基化和沉默。当mIDH1受到抑制时，DNA发生去甲基化，释放cGAS的启动子和TE。TE来源的逆转录酶（RT）产生的dsDNA激活cGAS-STING-IRF3信号传导，从以类病毒刺激激活免疫监视。 cGAS在这一过程中的重要性因发现cGAS在mIDH1肿瘤中表观遗传学沉默而得到强调。该研究表明，mIDH1导致免疫冷肿瘤（如肝内胆管癌（ICC）和胶质瘤）中cGAS基因座的高甲基化和沉默。这种沉默在mIDH1抑制后被逆转，恢复DNA去甲基化和cGAS的转录激活，对抗肿瘤反应至关重要。然后，该研究将其发现扩展到人类ICC和神经胶质瘤细胞，表明mIDH1会导致这些肿瘤中天然免疫信号的缺陷。作者分析了患者样本的RNA-seq谱，发现CGAS是mIDH1肿瘤中下调最严重的基因之一，CGAS基因座选择性地高甲基化。这表明cGAS的沉默不限于小鼠模型，还是人类mIDH1实体瘤的保守特征。 基于这些观察，该研究调查了mIDH1抑制如何在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟。研究表明，mIDH1抑制可促进TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活，以及编码RT的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA由CGAS STING途径感知，引发I型IFN信号传导，导致CD8+T细胞募集。这些发现得到了接受mIDH1抑制剂治疗的患者的临床数据的支持，其中低肿瘤内R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关。最后，该研究深入探讨了mIDH1抑制如何通过RT/dsDNA传感途径在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导I型IFN信号传导。研究表明，mIDH1抑制可诱导TE的低甲基化和上调，以及与TE来源蛋白和细胞质dsDNA产生相关的IFN和病毒反应基因表达特征的激活。RT抑制剂AZT的使用证实了RT活性在mIDH1抑制反应中的功能需求，突显了该途径在抗肿瘤免疫反应中的重要性。 总之，此研究全面了解了mIDH1抑制如何通过诱导dsDNA感应来激活肿瘤免疫。它强调了表观遗传调控在形成肿瘤微环境中的关键作用，以及在癌症治疗中靶向该途径的潜力。这些发现为肿瘤代谢、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用提供了新的见解，为开发利用免疫系统对抗癌症的新型联合疗法铺平了道路。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

17. Nature | 神经递质介导的光周期适应

李康音

2024年7月17日，哈佛医学院S. M. Dymecki通讯在Nature发表题为Adaptation to photoperiod via dynamic neurotransmitter segregation的文章，揭示了大脑回路和动态神经递质分离机制，为这一主题提供了新的见解，对行为和睡眠适应光周期变化至关重要。 论文首先强调了适应白天变化的重要性，这可能会对生物体的生理和行为产生重大影响。作者重点研究了昼夜节律回路在这些适应中的作用，特别是协调昼夜周期预期的下丘脑视交叉上核（SCN）。然而，尽管SCN与这些反应有关，但人们对光周期变化相位同步的精确细胞底物知之甚少。研究人员发现了一种特殊类型的神经元，称为mrEn1-Pet1，位于小鼠脑干中缝核中部，在这一过程中起着至关重要的作用。这些神经元将血清素从VGLUT3（谷氨酸的替代物）分离到不同的轴突分支，这些轴突分支支配着参与昼夜节律和睡眠-觉醒时间的特定大脑区域。这种特定于分支的神经递质部署是动态和可逆的，会随着光周期的变化而变化。 研究发现，当Vglut3基因在这些神经元中被抑制时，睡眠-觉醒期、自主活动和时钟基因表达与新的光周期不同步或延迟。这表明，这些神经元对神经递质的动态分离对于正确适应日长的变化至关重要。研究人员还将输入映射到这些mrEn1-Pet1神经元，确定了提供输入的几个关键区域，包括视前区（POA）、下丘脑外侧区（LH）、缰核外侧区（LHb）和被盖腹侧区（VTA）。这些输入可能参与将光周期信息传递给mrEn1-Pet1神经元。 进一步的研究表明，POA-to-mrEn1-Pet1连接负责解码光周期输入，驱动神经递质重组，促进行为同步。当该通路的活性长期沉默时，它模拟了一天长度的变化，导致支配SCN的5-HT神经元中的神经递质重组。这表明POA是神经通路中的关键节点，对于行为适应自然光持续时间的变化至关重要。 总的来说，这项研究全面了解了大脑如何适应光周期的变化。POA→mrEn1-Pet1→SCN回路和动态神经递质分离机制的识别为大脑如何将环境线索与内部节律相结合以调节行为和生理提供了新的见解。这项工作对于理解和潜在治疗以昼夜节律和睡眠时间紊乱为特征的疾病，如情感障碍和代谢综合征，具有重要意义。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

18. Nature | 细菌抗病毒防御中的类真核泛素化系统

李康音

2024年7月17日，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员在Nature发表了题为A eukaryotic-like ubiquitination system in bacterial antiviral defence的文章。 泛素化途径在蛋白质稳态、信号传导和先天免疫中发挥着至关重要的作用。在这些途径中，由 E1、E2 和 E3 蛋白组成的酶级联将泛素或泛素样蛋白（Ubl）与靶蛋白赖氨酸残基结合。细菌编码参与硫代谢的 E1 和 Ubl 蛋白的远古近亲，但这些蛋白并不介导 Ubl 与靶蛋白的结合，因此细菌是否能进行类似泛素化的蛋白结合还存在疑问。 该研究证明了一个与噬菌体防御岛相关的细菌操作子编码了一个完整的泛素化途径。细菌 E1-E2-Ubl 复合物的两个结构显示出与真核生物泛素化机制惊人的结构相似性。细菌 E1 具有一个氨基末端的非活性腺苷酸化结构域和一个羧基末端的活性腺苷酸化结构域，该结构域具有一个包含催化半胱氨酸的可移动 α-helical 插入（CYS 结构域）。其中一个结构显示了细菌 Ubl C 末端处于腺苷化的反应前状态，第二个结构模拟了 E1 到 E2 的转酯化状态，E1 的 CYS 结构域与结合的 E2 相邻。研究人员发现，同一途径中的去泛素化酶对细菌的 Ubl 进行了预处理，使其 C 端甘氨酸暴露出来，以便进行腺苷化。最后，研究人员发现细菌的 E1 和 E2 相互合作，将 Ubl 连接到目标蛋白的赖氨酸残基上。这些数据共同揭示了细菌拥有真正的泛素化系统，其机制和结构与真核生物泛素化途径非常相似，这表明这些途径首先出现在细菌中。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

19. Nature | 人类去甲肾上腺素转运蛋白再摄取与抑制分子基础

李康音

2024年7月24日，清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心闫创业/袁亚飞团队在 Nature 期刊发表了题为Molecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition的研究论文。 MAT属于神经递质钠同向转运蛋白（NSS）家族成员，其利用膜外/内钠离子Na+的浓度梯度来完成对神经递质的同向跨膜运输，这一过程可能依赖于氯离子Cl-同向转运以及钾离子K+的反向转运。近年来对MAT中底物转运及抗抑郁药物调节机制的研究进展迅速，其中果蝇多巴胺转运蛋白dDAT和人源血清素转运蛋白SERT的不同构象以及与多种抗抑郁药物分子结合的结构已经得到解析。但关于人源去甲肾上腺素转运蛋白NET的结构研究相对进展缓慢，这大大阻碍了抗抑郁药物的进一步优化和开发。 该研究团队提出了NET的转运过程模型。在向外开放的构象中，Na+、Cl-和底物NE与中央口袋结合，启动NET的闭合，进入闭合状态。在这个转变过程中，第二个底物可以提前结合到新形成的膜外S2位点中。随后，TM1a的打开（向内开放构象的标志特征）促进底物与两个Na+一起从中央口袋释放。在转变回向外开放构象的过程中，S2位点的局部结构将受到破坏，导致S2位点处底物的释放。释放的底物可能直接进入到中央口袋，开始下一个转运循环。这一过程与两个Na+离子和一个Cl-离子进入细胞质以及可能一个K+离子进入细胞外基质的转运耦合。而不同类别的抗抑郁药物占据S1位点阻碍底物转运。 总之，该研究通过结构生物学和生物化学方法阐明了去甲肾上腺素转运体（NET）转运底物去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的机制，首次报道了NET中的第二个底物结合位点和NSS家族的钾离子结合位点，揭示了四种不同类别的常用上市抗抑郁药物的选择性抑制机制，为进一步开发靶向单胺类神经递质转运蛋白（MAT）的药物奠定了基础。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

20. Science | 选择对抗Hsp90压力的稳健代谢：驯化酵母的适应

李康音

2024年7月26日，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员在 Science 上发表了题为Selection for robust metabolism in domesticated yeasts is driven by adaptation to Hsp90 stress的文章。 该工作揭示了一种长期寻找的环境通道化机制，推动了在经济重要生态系统中真核生物的快速适应。该研究的数据表明，高度期望的酿酒酵母特征--麦芽糖和麦芽三糖代谢--在驯化和工业化啤酒及面包制作过程中经历了对乙醇诱导的Hsp90压力的通道化。两种主要的稳健机制，基因冗余和Hsp90缓冲--在促进这种通道化方面相互作用。 因此，该研究突出了Hsp90依赖性变异的进化意义，并阐明了通道化如何使物种迅速适应环境变化。它还强调了蛋白质折叠对环境的深刻敏感性，揭示了Hsp90作为对外源性和内源性（代谢）压力源的生态相关脆弱性。通过确立Hsp90作为重要的通道化机制，这项研究应当促使进一步调查Hsp90依赖性变异在疾病和生物技术中的作用。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

21. Nature | 体内相互作用筛选揭示了肝脏转移的制约因素

李康音

2024年7月24日，苏黎世联邦理工学院Andreas E. Moor通讯在Nature发表题为In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis的文章，揭示了转移过程中肿瘤细胞与其宿主环境之间的复杂相互作用。通过开发一种创新的体内CRISPR激活筛选，作者鉴定plexin （plexin）B2是结直肠癌、胰腺癌和黑色素瘤的肝脏转移定植的关键宿主来源调节因子。这一发现不仅阐明了肝实质信号在传播性肿瘤细胞（disseminated tumour cell, DTC）接种中的重要作用，而且表明上皮形成（epithelialization）是癌症转移适应其新组织环境的先决条件。 该研究的意义在于其研究转移性定植的新方法。传统方法往往侧重于肿瘤内在因素，忽视了宿主器官微环境的关键作用。通过CRISPR介导的转录激活创建“镶嵌肝（mosaic liver）”，研究人员能够系统地评估肝细胞来源的信号如何影响接种后DTC的命运。这项技术使他们能够观察到转移近端和转移远端肝细胞中sgRNA的富集，揭示了促进或抑制转移生长的基因。其中一个关键发现是plexin B2在肝脏定植中起着至关重要的作用。Plexin B2是跨膜受体plexin 家族的成员，已知参与轴突引导和细胞迁移。然而，该研究表明，肝细胞来源的plexin B2对于在肝脏中成功接种DTC至关重要。plexin B2在肝细胞中过表达显著增加了脾内注射肿瘤细胞后形成的转移灶的数量。相反，plexin B2的抑制几乎完全阻止了转移性生长，突显了其在转移过程中不可或缺的作用。 此外，该研究揭示了plexin B2促进肝转移瘤上皮形成的机制。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转座酶可及染色质的单核测序（snATAC-seq），研究人员发现，plexin B2诱导了向更具增殖性的细胞群转变，与细胞连接组装和形态发生相关的基因表达增加。这种上皮形成是由转录因子KLF4介导的，KLF4在plexin B2信号传导的反应中上调。众所周知，KLF4可以抑制上皮间质转化（EMT），这一过程被认为对成功的转移生长至关重要。该研究表明，plexin B2-KLF4信号传导促进的EMT逆转是DTC适应肝脏环境并形成转移所必需的。该研究的方面是plexin B2和肿瘤细胞上的IV类semaphorin之间的相互作用。IV类semaphorin是plexin B2的配体，与促进肿瘤侵袭和转移有关。研究表明，plexin B2对DTC的促定植作用是由IV类semaphorin介导的，semaphorin激活RAC1信号传导和细胞骨架重塑。这一发现不仅强调了plexin B2-semaphorin相互作用在转移中的重要性，还表明靶向这一轴可能是预防肿瘤肝转移的可行治疗策略。 总之，此研究提供了控制肿瘤对肝脏转移定植的宿主因素的全面视图。plexin B2作为关键调节因子的鉴定及其作用机制的阐明为转移性癌细胞定植的早期事件提供了新的见解。由于转移仍然是癌症治疗中最具挑战性的方面之一，这些发现有望开发更有效的策略来对抗这种致命的疾病。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

22. Cell | 泛癌单细胞解剖揭示了表型截然不同的 B 细胞亚型

李康音

2024年7月23日，张泽民课题组在Cell发表了题为Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtype的研究论文。该研究通过整合来自19种主要癌症类型的649名患者的单细胞RNA测序数据，构建了包含511,857个B细胞的泛癌种B细胞单细胞表达谱图谱，鉴定出5个B细胞大类和20个B细胞亚类。研究人员还利用算法重建了部分细胞的BCR序列，并对80例患者样本进行了肿瘤浸润B细胞相关的免疫组化或多色免疫组化染色。 基于整合的数据资源，研究人员发现肿瘤浸润B细胞的丰度和亚群组成在不同癌症类型间表现出了明显的偏好性。研究人员还观察到在肿瘤中存在B细胞分化阶段中重要的过渡亚群，例如，肿瘤中的生发中心B细胞前体（pre-germinal center B cell）和浆母细胞（plasmablast）。通过BCR序列分析，研究人员在肿瘤内观察到BCR序列演化的进程，以及伴随此演化过程中出现的从生发中心B细胞（germinal center B cell）向记忆B细胞（memory B cell）和抗体分泌细胞（antibody-secreting cell）的转化，这与二级淋巴器官生发中心反应的过程相类似。此外，研究人员关注到肿瘤浸润抗体分泌细胞的免疫球蛋白类型倾向于IgG型，尤其是IgG1亚型。 除此以外，研究人员还鉴定出了两群在泛癌种水平上广泛存在、在肿瘤中富集且具有预后潜力的亚群：应激反应记忆B细胞（stress-response memory B cell）和肿瘤相关非典型B细胞（TAAB），它们分别与癌症患者更短和更长的生存期相关。应激反应记忆B细胞高表达应激反应相关基因，与之前报道的肿瘤相关功能失调NK细胞（tumor-associated dysfunctional NK cell）和应激反应T细胞（stress-response T cell）相类似，这两类细胞的应激反应特征被报道与病人的不良预后或免疫治疗不响应相关。在尝试寻找与患者的不良预后相关的TIB亚群时，研究人员发现调节B细胞（regulatory B cell），或者说IL10+ B细胞，在单细胞聚类分析中并不能单独成群，这些细胞很可能源自B细胞分化的不同阶段。 肿瘤富集的肿瘤相关非典型B细胞（TAAB）在肿瘤组织中具有高克隆扩增水平和增殖能力，并呈现高度激活的转录状态。CD4 T细胞，尤其是CXCL13+ CD4 T细胞，可能与肿瘤相关非典型B细胞（TAAB）在其激活和向浆细胞分化的过程中产生相互作用。重要的是，肿瘤相关非典型B细胞（TAAB）的特征与患者预后存在癌症类型依赖性关联，并且也是多种免疫治疗响应的预测指标。 综上所述，该研究拓展了在泛癌种视角对肿瘤浸润B细胞的了解，为B细胞的异质性及其抗肿瘤免疫反应提供了新的见解，并为未来进一步探索B细胞在癌症中功能的共性和多样性奠定了基础。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

23. Nature | 乙肝感染时肝脏抑制CD8+T细胞免疫的机制

李康音

2024年7月10日，慕尼黑工业大学Percy A. Knolle通讯在Nature发表题为A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection的文章。 近年来，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是一个重要的全球健康问题，影响着全球3亿多人。尽管有有效的疫苗，慢性乙型肝炎病毒感染的发展往往会导致肝损伤，在某些情况下，还会导致癌症。全面了解免疫系统控制HBV感染失败的机制对于开发新的治疗策略至关重要。该研究揭示了肝脏微环境在慢性HBV感染期间调节病毒特异性CD8 T细胞功能的新机制。这项研究强调了肝脏免疫变阻器（immune rheostat）的作用，作为一种调节开关，抑制CD8 T细胞的激活和效应功能。这种变阻器功能通过腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）轴运行，在HBV感染的肝细胞存在时增强。 这项研究从检测持续性HBV感染过程中CD8 T细胞的行为开始。作者观察到这些细胞在肝脏中积累，并表现出cAMP反应元件调节子（CREM）转录活性增强的特征性标志，与T细胞耗竭的典型标志不同。这一发现表明，CREM在慢性HBV感染期间CD8 T细胞的功能损害中起着关键作用。对CREM在持续性HBV感染小鼠模型中的作用的进一步研究表明，表达CREM的CXCR6+CD8 T细胞功能失调，并失去消除HBV感染的肝细胞的能力。这种功能丧失与CREM表达和转录活性增加有关，在慢性HBV感染患者中也有观察到。该研究表明，CREM活性是T细胞功能障碍的结果，而不是原因，因为敲除抑制性CREM/ICER亚型无法拯救T细胞免疫。 然后，研究人员深入研究了肝脏免疫变阻器功能的工作机制。他们发现，在肝细胞上识别其抗原的CD8 T细胞与肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）建立密切接触，增强了T细胞中腺苷酸环化酶的活性，导致cAMP–PKA信号传导增加，从而损害T细胞受体（TCR）信号通路中关键信号激酶的磷酸化，使细胞难以响应激活。这项研究的发现对开发新的慢性HBV感染治疗方法具有重要意义。论文解析了肝脏微环境如何抑制HBV特异性CD8 T细胞的激活和效应功能，为治疗干预提供了潜在的靶点。 总之，这项研究为免疫系统与慢性HBV感染之间复杂的相互作用提供了一个新的视角。作者强调了在设计未来免疫治疗策略时考虑肝脏微环境的重要性，并为研究慢性HBV感染的发病机制开辟了新的途径。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

24. Nature | 高致病性禽流感H5N1病毒向奶牛蔓延

李康音

2024年07月25日，康奈尔大学兽医学院团队在nature上发表了题为Spillover of highly pathogenic avian influenza H5N1 virus to dairy cattle的研究论文。 高致病性禽流感(HPAI) H5N1病毒已成为全球家禽业和野生动物种群的一个重大威胁。该病毒不仅导致了数百万家禽和数千野生鸟类的死亡，而且其跨物种传播的能力引起了科学界和公共卫生领域的广泛关注。尽管H5N1病毒主要影响禽类，但近年来，它已经溢出到多种哺乳动物，包括猫、狐狸、熊和海豹等，甚至在极地地区造成了北极熊和南极洲的海鸟死亡。这种跨物种传播不仅对生物多样性构成了威胁，也引发了对病毒可能适应人类宿主并引发大流行的担忧。然而，关于H5N1病毒如何在不同物种间传播、其在哺乳动物宿主中的感染动态以及潜在的公共卫生风险，我们仍然知之甚少。 该研究提供了关于高致病性禽流感(HPAI) H5N1病毒在家畜中的传播和跨物种溢出的深入见解。HPAI H5N1病毒不仅在乳牛中引起了显著的临床症状，包括食欲减退、呼吸窘迫和奶量下降，而且病毒在乳牛的乳腺组织中显示出高度的嗜性，导致病毒在牛奶中高效复制和排出。这些发现揭示了病毒在家畜中传播的潜在风险，以及可能对公共卫生构成的威胁。 通过对病毒基因组的分析，确认了HPAI H5N1病毒B3.13基因型的存在，这一基因型由多个不同的流感病毒基因片段重组而成。流行病学和系统基因组学分析揭示了病毒在不同农场间的传播路径，包括通过乳牛的迁移、野生动物以及可能的污染物传播。这些结果强调了在农场中实施有效生物安全措施的重要性，以防止病毒的进一步传播。 H5N1病毒在乳牛和其他哺乳动物中的传播不仅增加了病毒适应新宿主并引发人类感染的风险，而且也突显了需要加强监测和控制措施，以减少病毒在动物种群中的流行，并降低其对人类健康的潜在影响。这些数据为制定针对性的防控策略提供了科学依据，并为未来可能出现的类似疫情提供了宝贵的经验和教训。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

25. Science | 活体染色体识别与追踪揭示了卵母细胞减数分裂错误的空间路径

李康音

2024年7月19日，日本理化学研究所的研究人员在Science发表题为Live chromosome identifying and tracking reveals size-based spatial pathway of meiotic errors in oocytes的文章。 卵母细胞中相对较小染色体的减数分裂错误会导致卵子非整倍体，从而引起流产和先天性疾病。与体细胞优先错误分离较大染色体不同，高龄卵母细胞优先错误分离较小染色体的过程尚不清楚。 该研究提供了一个全面的三维染色体识别和跟踪数据集，该数据集贯穿于活体小鼠卵母细胞减数分裂 I 的整个过程。这项分析揭示了一种将较小染色体主动移至减数分裂中期板内部区域的减数分裂后期途径。在内部区域，染色体受到更强的双极微管力的牵引，这有利于染色体的过早分离，而这正是老年卵母细胞分离错误的主要原因。这项研究揭示了在高龄卵子中促进小染色体非整倍性的空间途径，并揭示了M期在形成基于染色体大小的空间排列中的作用。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

26. Science | DdmDE防御系统消除质粒的分子机制

李康音

2024年7月13日， 苏黎世大学等机构的研究人员在Science发表题为Molecular mechanism of plasmid elimination by the DdmDE defense system的文章。 第七次流行的霍乱弧菌菌株含有两个致病性岛，分别编码 DNA 防御模块 DdmABC 和 DdmDE。 该研究利用低温电子显微镜确定了 DdmDE 防御质粒的机理基础。螺旋酶核酸酶 DdmD 采用自抑制二聚体结构。原核生物的Argonaute蛋白DdmE利用DNA导向器靶向质粒DNA。经体内突变研究验证的 DdmDE 复合物结构表明，DdmE 与 DNA 结合会触发 DdmD 二聚体的解体，并将单体 DdmD 加载到非目标 DNA 链上。体外研究表明，DdmD 沿 5′-3′方向转运，同时部分降解质粒 DNA。这些发现为 DdmDE 系统消除质粒的机制提供了重要启示。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

27. Cell | 卵巢癌新辅助PARPi或化疗为靶向效应Treg细胞治疗同源重组缺陷肿瘤提供依据

李康音

2024年7月5日，华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾、方勇、马丁团队联合美国MD Anderson癌症中心梁晗团队在Cell期刊上发表了题为Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-Deficient Tumors的研究论文。 该研究首次在同一研究框架中结合了前瞻性临床试验、多组学样本刻画、人源化小鼠模型三大要素，于卵巢癌治疗领域内成功践行了逆转化医学的先进理念。该研究在证明口服PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）单药是高级别浆液性卵巢癌的有效新辅助治疗策略的基础上，通过对同源重组修复缺陷（HRD）诱导的及被新辅助治疗拮抗的肿瘤微环境变化的深入刻画，进一步提出了尼拉帕利与CCR8单克隆抗体联合清除效应调节性T细胞（effector regulatory T cell, eTreg）的HRD肿瘤创新免疫治疗方案，对高浆卵巢癌的精准治疗贡献了一箭双雕。 总之，该研究首次在临床水平解析了PARP抑制剂如何重塑卵巢癌微环境，发现了卵巢癌免疫治疗的新靶点eTreg，为未来卵巢癌的精准治疗开辟了新的方向。在更普遍的意义上，该研究成功构建起从新疗法的临床试验，到治疗相关微环境的动态刻画，再到下一代联药策略的临床前验证的实践闭环，是践行逆转化医学理念的又一典范。它再一次强有力地证明了，人体临床试验不是用来测试经过实验室充分研究的治疗方法的终点，而是启发疾病治疗新方案、昭示生物学新机制的起点：每一次对于受到治疗扰动的人体分子与细胞动态的监测，都可以借由生物大数据的获得，对直接关联于肿瘤响应或抵抗某种治疗的特征进行深入研究，并将这些结论反馈给基础实验室，从而修正既有理论模型。临床科学家、患者、实验科学家在逆转化医学的这一有机动态中，不断探寻并接近着诺贝尔生理学奖获得者Sydney Brenner所言之理想：“我们不再需要寻找模式生物，因为我们自己就是模式生物。”

展开更多

发布时间: 2024-07-12

28. Science | 综述宿主调控微生物组

李康音

2024年7月19日，牛津大学Kevin R. Foster通讯在Science发表题为Host control of the microbiome: Mechanisms, evolution, and disease的文章，讨论了宿主调控其微生物群的机制。 多细胞生物与其相关微生物群之间的复杂关系长期以来一直被认为是维持健康的关键因素。微生物组由微生物群和宿主因子组成，在宿主生理的各个方面如免疫、营养和认知功能发挥着关键作用。以慢性竞争和快速进化为特征的微生物群的动态性质对宿主构成了重大挑战。为了应对这些挑战，宿主已经进化出一套控制机制，使他们能够塑造和操纵自己的微生物群，以最大限度地提高效益，同时最大限度地减少危害。 宿主控制特征包括影响微生物群的各种机制。这些包括免疫、屏障功能、生理稳态、转运和宿主行为。免疫，特别是脊椎动物的免疫系统，是已知的最复杂的宿主控制机制。它涉及天然免疫和适应性免疫，其中适应性免疫使宿主能够产生新的受体来识别和应对特定的微生物株。植物和动物共有的天然免疫利用模式识别受体来检测常见的微生物特征，从而驱动重塑微生物组并维持正常宿主-微生物组关系的反应。适应性免疫仅在有颌脊椎动物中发现，能学习并改变激活其受体的化学配体，从而对特定的微生物威胁做出量身定制的反应。 屏障功能是主机控制的另一个关键方面。屏障限制了微生物的定植和生长，有些屏障，如哺乳动物皮肤，完全阻断了通道，而另一些屏障，如粘膜上皮，则起到了选择性屏障的作用，限制了转运，但允许化学交换。粘液（mucus）是动物的特征，是容纳微生物群并实现气体交换的保护层。粘液还充当微生物的食物来源和附着位点，宿主可以利用它来塑造微生物群的组成。生理稳态在宿主控制中起着重要作用。宿主可以定义共生菌可以栖息的生态位，不同部位选择不同的微生物群。氧气控制在某些微生物组中尤为重要，促进了共生菌对复杂碳水化合物和其他底物的发酵。总肠道形态的进化也在生理控制中发挥作用，食草动物进化出了复杂的厌氧肠道，使植物材料能够发酵。 迁移（transit），即对微生物组的运动，是另一种宿主控制机制。平滑肌能够实现强有力的、有规律的蠕动收缩，这可以迅速清除导致疾病的共生菌。宿主行为也会影响微生物组。避免变质的食物可以降低摄入病原体的可能性，而对某些口味的偏好可以帮助宿主摄入有益的共生菌。此外，亲属之间特殊共生体的垂直传播也有助于稳定微生物群。 宿主控制机制以多种方式影响微生物组，可以改变存在的共生菌（partner choice，“伴侣选择”）或改变存在的寄生体的表型（partner manipulation ，“伴侣操纵”）。宿主可以通过调节宿主发育过程中的微生物组组装过程来影响共生菌的迁移，还可以通过限制问题共生菌的资源或为有益共生菌提供资源来影响已建立微生物的丰度。宿主可以直接影响驻留共生菌的行为，以增加它们从中获得的益处。最后，宿主可以塑造共生菌之间的相互作用，促进竞争，从而选择为宿主提供益处的生长旺盛的细菌。 共生进化和对抗适应（counteradaptation）对宿主来说是一把双刃剑。如果微生物的快速进化能够为微生物组内的有益性状产生自然选择，那么它就可以成为宿主控制的机会。然而，如果共生体进化使共生体能够逃避宿主的控制，也可能是一个问题。宿主控制机制通常针对微生物表型而不是基因型来限制反进化（counterevolution）。尽管如此，一些共生菌进化出了绕过宿主控制机制的方法，为宿主控制在共生菌进化中的作用提供了令人信服的证据。 疫苗接种提供了一种针对肠道微生物组中特定细菌的潜在策略。通过恢复肠道中的厌氧环境或调节关键营养素来增强宿主对共生体代谢的控制也可能是有益的。特别是随着年龄的增长，我们的微生物组变得更加多变和容易患病，促进健康粘液层和宿主上皮屏障完整性的策略具有明显的潜在健康益处。 总之，宿主控制机制是由自然选择形成的，以应对微生物组固有的（注意是inherent不是innate或inborn）多样性和可变性。了解这些机制对于理解微生物组和操纵它们以改善健康至关重要。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

29. Nature | 新抗原特异性细胞毒性 Tr1 CD4 T 细胞抑制癌症免疫疗法

李康音

2024年7月24日，华盛顿大学Robert D. Schreiber通讯在Nature发表题为Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy的文章，揭示了癌症免疫疗法的一个新方面：细胞毒性Tr1 CD4 T细胞在抑制抗肿瘤反应中的作用。 该研究表明，治疗性肿瘤特异性新抗原（neoAg）肽疫苗的有效性高度依赖于疫苗中含有的MHC-II neoAg的剂量。令人惊讶的是，在疫苗中过量装载肿瘤表达的MHC-II新表位可以完全逆转疫苗疗效。鉴于人们对个性化癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式越来越感兴趣，这一发现尤其重要。研究人员证明，疫苗中高剂量的MHC-II neoAg会导致细胞毒性Tr1 CD4 T细胞的产生，这些细胞不同于调节性T细胞（Treg），但是也具有强大的免疫抑制活性。这些Tr1细胞的特征是IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的表达，能选择性地杀死MHC-II肿瘤抗原呈递1型常规树突状细胞（cDC1），导致肿瘤中cDC1的数量减少。cDC1的这种耗竭会损害细胞毒性CD8+T细胞反应的发展，从而阻碍免疫的抗肿瘤作用。 该研究进一步确定LILRB4是这些抑制性CD4+T细胞的标志物，为治疗干预提供了潜在的靶点。研究人员表明，用单克隆抗体阻断LILRB4可以逆转Tr1细胞的抑制作用，恢复IL-2的产生，增强促进抗肿瘤反应的分子的表达。此外，他们还证明，CD8导向的IL-2突变蛋白可以绕过HDVax（high doses of the same MHC-II neoAg）诱导的免疫抑制，导致肿瘤消退。研究结果还表明，Tr1细胞的诱导需要cDC2/单核细胞的存在。当这些细胞被敲除时，Tr1细胞的产生减少，HDVax的抑制作用被消除，表明cDC2/单核细胞在Tr1细胞的发育及其随后的免疫抑制功能中起着至关重要的作用。 总体而言，这项研究提供了对疫苗中MHC-II新抗原剂量如何深刻影响癌症免疫疗法结果的新理解。作者确定了肿瘤和免疫系统之间复杂相互作用的新参与者，并提供了克服Tr1细胞免疫抑制作用的潜在策略。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

30. Nature | 体内单细胞CRISPR筛选鉴定TNF促组织发展和肿瘤侵袭

李康音

2024年7月17日，苏黎世大学Ataman Sendoel、苏黎世联邦理工学院Andreas E. Moor共同通讯在Nature发表题为In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution的文章，开发了一种创新的体内单细胞CRISPR策略，以揭示肿瘤进化的复杂动力学。通过结合超声引导的慢病毒子宫内显微注射、单细胞RNA测序和引导捕获，该团队能够纵向监测克隆扩增，并以单细胞转录组分辨率记录其潜在的基因程序。 通过调整CRISPR液滴测序（CROP-seq）系统并利用超声引导的子宫内显微注射，该团队能够用一个含有500个靶向150个最常见突变的鳞状细胞癌基因的sgRNA的慢病毒库感染小鼠胚胎，从而追踪单个细胞随时间的克隆扩增和基因表达谱。该研究的结果挑战了肿瘤进化的传统观念，揭示正常表型组织中的克隆扩增是由肿瘤坏死因子（TNF）信号模块驱动的，依赖于TNF受体1（TNFR1）并涉及巨噬细胞。该模块作为上皮组织克隆扩增的通用驱动因素，为恶性转化奠定了基础。然而，在肿瘤发生过程中，TNF信号模块被下调，癌细胞转变为与上皮-间质转化（EMT）相关的自分泌TNF基因程序。 研究人员表明，自分泌TNF基因程序足以介导侵袭性，他们表明TNF特征与鳞状细胞癌患者较短的总生存期相关。这一发现不仅阐明了上皮细胞克隆扩增与肿瘤发生之间的基本关系，而且强调了理解TNF在癌症进展中的作用的重要性。这项结果具有启示性。该团队确定了一个侵袭性癌症细胞亚群，能转换为与克隆扩增中的TNF模块不同的自分泌TNF基因程序。这种自分泌程序与EMT协同作用促进肿瘤前沿癌症细胞的侵袭。此外，该研究为免疫细胞在肿瘤进展中的作用提供了见解。研究人员发现，已知表达TNF的巨噬细胞有助于上皮细胞的克隆扩增。这一发现强调了免疫系统与肿瘤发展之间的复杂相互作用，并表明靶向TNF信号通路可能是癌症治疗的可行策略。 总之，此研究代表了我们对肿瘤演变和TNF在癌症进展中的作用的理解的重大进展。研究人员开发的体内单细胞CRISPR筛选平台为未来旨在阐明癌症发展的分子机制的研究提供了强大的工具。在肿瘤进化过程中发现的不同的TNF程序，为开发癌症预防和治疗的新策略奠定了基础。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

31. Nature | 热蛋白门甲烷菌的培养和可视化

李康音

2024年7月24日，蒙大拿州立大学 Roland Hatzenpichler 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Cultivation and visualization of a methanogen of the phylum Thermoproteota 的研究论文。 该研究结合了培养、显微镜、宏基因组学和宏转录组学、生长实验、稳定同位素示踪和单细胞活性测定，以证明 Thermoproteota 门的一个成员是一种甲基还原氢营养产甲烷菌。此外，研究人员通过荧光显微镜和低温电子断层扫描 (cryo-ET) 可视化了广古菌门外产甲烷菌的形态和独特的超微结构。 该菌株是从陆地温泉中培养的Candidatus Methanosuratincola verstraetei strain LCB70，是嗜热菌门中古菌纲Methanomethylicia（以前称为 Verstraetearchaeota）的成员。生长实验结合活性测定、稳定同位素示踪以及基因组和转录组分析表明，这种嗜热古菌通过甲基还原氢营养甲烷生成生长。低温电子断层扫描显示，Ca. M. verstraetei 是具有古菌和化学感受器阵列的球状细胞，它们可以形成连接两到三个细胞的细胞间桥，具有连续的细胞质和 S 层。Ca. M. verstraetei的广泛环境分布表明它们可能在各种缺氧栖息地的碳循环中发挥重要且迄今被忽视的作用。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

32. Nature | 空气传播的 DNA 揭示了真菌可预测的空间和季节动态

李康音

2024年7月10日，于韦斯屈莱大学的研究人员在Nature发表题为Airborne DNA reveals predictable spatial and seasonal dynamics of fungi的文章。 真菌是生物界中种类最多、生态意义最重要的生物界之一。然而，真菌的分布范围以及形成其分布的生态机制在很大程度上仍不为人所知。 为了全面了解真菌的空间和季节动态，研究人员对真菌孢子进行了全球分布的标准化空中采样。绝大多数可操作的分类单元仅在一个气候带内被检测到，物种丰富度和群落组成的时空模式主要由年平均气温解释。热带地区的真菌多样性最高，但地衣真菌、麦角菌根真菌和外生菌根真菌除外，这些真菌的多样性在温带地区达到顶峰。气候反应的敏感性与系统发育相关性有关，这表明一些真菌群的大尺度分布部分受到其祖先生态位的限制。在季节敏感性方面存在着强烈的系统发育信号，这表明一些真菌类群只保留了其短时间孢子化的祖先特征。 总之，该研究结果表明，真菌王国在全球范围内遵循高度可预测的时空动态，物种丰富度和群落组成的季节性随纬度的增加而增加。我们的研究报告显示了与其他主要生物类群相似的模式，从而为长期以来关于微生物生活方式的生物是否遵循宏观生物的全球生物多样性模式的争论做出了重要贡献。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

33. Nature | 牛H5N1流感病毒的感染和传播

李康音

2024年7月8日，威斯康星大学麦迪逊分校的河冈义裕（Yoshihiro Kawaoka）团队在 Nature 期刊发表了题为Pathogenicity and transmissibility of bovine H5N1 influenza virus 的研究论文。 2024年春季在美国奶牛场发现的牛流感是首次报道高致病性H5N1禽流感在牛群中的暴发。之后又有报道称在不同畜群中发现了病毒传播，并在其他哺乳动物（包括人类）中发现了感染迹象，提示公共卫生风险上升。研究人员推断，乳腺感染和受污染的挤奶设备参与了奶牛间的传播，而且在受感染奶牛的奶中发现了病毒，但牛H5N1的基本特征一直不明确。 该研究发现，对美国牛群中传播的高致病性H5N1禽流感病毒的表征揭示了该病毒在哺乳动物中的感染和传播特征。该病毒能通过感染牛流感的奶牛的奶传给小鼠，并通过鼻内暴露传播给小鼠和雪貂，而且能进入受感染动物的乳腺。 河冈义裕（Yoshihiro Kawaoka）团队表征了从美国新墨西哥州一头受感染奶牛的奶中分离出的H5N1病毒。他们测试了该病毒如何复制并在小鼠和雪貂（用于研究哺乳动物流感的两种常见动物模型）中致病。该病毒被证明会系统性传播，包括会传播至两种动物的乳腺。研究团队还发现，更早版本的H5N1禽流感病毒也有这种情况，该病毒未在牛中发现，说明了乳腺感染可能是之前哺乳动物感染这些禽类病毒的一个被忽略的特征。该研究还观察到该病毒从受感染的哺乳小鼠传给它们的幼崽。研究团队测试了雪貂的呼吸液滴是否会引发传播，并发现这种路径的传播能力有限。 研究团队继续分析了受体结合并发现牛H5N1能和禽样以及人样唾液酸受体结合。这种双受体结合特异性并未在更早传播的H5N1病毒中发现。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

34. Science | 冬眠蝙蝠休眠和唤醒期间破坏性假丝酵母菌的致病策略

李康音

2024年7月11日， 威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员在Science发表题为Pathogenic strategies of Pseudogymnoascus destructans during torpor and arousal of hibernating bats的文章。 北美数百万冬眠的蝙蝠死于白鼻综合症（WNS），这是一种新出现的疾病，由一种精神性（嗜冷）真菌--破坏性假丝酵母菌（Pseudogymnoascus destructans）侵入蝙蝠皮肤引起。破坏性假革囊真菌侵入蝙蝠表皮的机制仍不清楚。 在体内观察的指导下，研究人员用新生成的小棕蝠（Myotis lucifugus）角质细胞系模拟了冬眠。研究人员发现了去壳蝠在细胞内的隐形生活方式，它能抑制角质细胞的凋亡，并通过两种表皮生长因子受体（EGFR）依赖机制在细胞内扩散：冬眠时的主动渗透和唤醒时的诱导内吞。内吞的去壳核糖体的黑色素阻断了内溶酶体的成熟，促进了去壳核糖体的存活，并在恢复休眠状态后发芽。表皮生长因子受体（EGFR）阻断会中止去壳核糖进入角质细胞。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

35. Nature | 阻断IL-11可以延长四分之一的寿命

李康音

2024年7月17日，杜克新加坡国立大学医学院Stuart A. Cook、Anissa A. Widjaja共同通讯在Nature发表题为Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan的文章，证明了IL-11在衰老过程中的作用及其作为延长健康寿命和寿命的治疗靶点的潜力。 IL-11是一种属于IL-6家族的促炎细胞因子，在各种细胞类型和组织中随着年龄的增长而上调。这种上调与衰老相关的关键信号通路的激活有关，包括ERK、AMPK和mTORC1。研究人员发现，在小鼠中缺失IL-11受体α1（Il11ra1）或IL-11本身可以改善代谢健康，降低多发病率，并减少老年小鼠的虚弱。这项研究最引人注目的发现之一是IL-11与衰老之间的直接联系。研究人员证明，人类细胞中的IL-11刺激会激活ERK-mTOR信号传导，导致p16和p21等衰老标志物水平升高。这表明IL-11在驱动细胞衰老中起着至关重要的作用，而细胞衰老是衰老的标志。 然后作者证明，雌性小鼠中IL-11的缺失可以预防与年龄相关的肥胖、虚弱和代谢下降。缺乏IL-11的雄性小鼠也表现出有益的变化，包括肌肉力量和代谢灵活性的改善。这些发现强调了IL-11在介导两性与年龄相关的下降中的保守作用。研究人员更进一步，在老年雄性和雌性小鼠中测试了抗IL-11治疗的效果。他们发现，用中和抗体治疗性抑制IL-11显著改善了代谢功能，减少了病理信号传导，并改善了老年雄性小鼠的少肌症。同样，用抗IL-11治疗的老年雌性小鼠体重减轻，代谢参数改善，虚弱评分降低。 作者发现在抗IL-11治疗恢复了老年小鼠的白色脂肪组织（WAT）的米色化（beiging）。Beiging是白色脂肪细胞转化为燃烧能量的米色脂肪细胞（beige adipocyte）的过程，是一个随着年龄增长而下降的过程。研究人员观察到，在IL-11抑制后，WAT产热的关键调节因子UCP1明显上调。这表明靶向IL-11可以逆转与年龄相关的代谢不灵活性，并有助于改善全身能量平衡。最重要的是，IL-11基因缺失或抗IL-11治疗性抑制后，雄性和雌性小鼠的寿命都延长了。在基因缺失研究中，小鼠的中位寿命平均延长了24.9%，在治疗干预研究中延长了22.5%至25%。这些结果证明了IL-11作为延长寿命的治疗靶点的潜力，而且在生命后期进行干预有效。 这项研究的意义深远。IL-11抑制为对抗与年龄相关的疾病和提高老年人的生活质量提供了一种有前景的策略。这些发现还强调了抗IL-11治疗转化为临床实践的潜力，因为抗IL-11治疗已经处于纤维化肺病的早期临床试验阶段。这项研究强调了靶向衰老炎症的重要性，并为开发可以延长健康寿命和寿命的干预措施开辟了新途径

展开更多

发布时间: 2024-07-19

36. Nature | 植物转录激活域的鉴定

李康音

2024年7月17日，杜克大学等机构的研究人员在Nature发表了题为Identification of plant transcriptional activation domains的文章。 拟南芥中的基因表达受 1900 多种转录因子（TFs）的调控，这些转录因子因存在保存完好的 DNA 结合域而在全基因组范围内被识别出来。激活因子 TFs 含有激活结构域（ADs），可招募辅助激活剂复合物；然而，对于几乎所有拟南芥 TFs，我们都缺乏有关其 ADs 的存在、位置和转录强度的知识。 为了填补这一空白，该研究在这里使用酵母文库方法在整个蛋白质组范围内实验性地鉴定拟南芥的ADs，结果发现一半以上的拟南芥TFs都含有AD。研究人员注释了 1,553 个 ADs，据我们所知，其中绝大多数都是以前未知的。利用生成的数据集，研究人员开发了一个神经网络来准确预测 ADs，并识别招募辅激活剂复合物所必需的序列特征。研究人员发现了导致激活活动的六种不同的序列特征组合，为研究 ADs 的亚功能化提供了一个框架。此外，研究人员还在古老的 AUXIN RESPONSE FACTOR 家族 TFs 中发现了 ADs，揭示了 AD 定位在不同支系中是保守的。该研究的发现为理解转录激活提供了一个深层次的资源，为研究内在紊乱区域的功能提供了一个框架，并为 ADs 提供了一个预测模型。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

37. Nature | 管突蛋白代码擦除器 CCP5 通过底物变形结合谷氨酸分支

李康音

2024年7月17日，美国国家神经疾病和中风研究所等机构的研究人员在Nature发表了题为Tubulin code eraser CCP5 binds branch glutamates by substrate deformation的文章。 微管功能受微管蛋白代码的调节，而微管蛋白代码中的各种翻译后修饰是由写入酶和擦除酶动态改变的。谷氨酰化--添加支链（异肽链）谷氨酸链--是进化过程中最普遍的小管蛋白修饰。它由管蛋白酪氨酸连接酶样酶引入，由细胞质羧肽酶（CCP）家族的羧肽酶清除。谷氨酰化平衡是通过 “写入者 ”和 “擦除者 ”的平衡实现的，这对细胞的正常功能至关重要，而 CCP 的突变会导致人类疾病。 该研究报告了谷氨酰化清除剂 CCP5 与微管复合的冷冻电镜结构，以及与过渡态类似物复合的 X 射线结构。结合核磁共振分析，这些分析表明 CCP5 将微管蛋白主链变形为一个独特的转折，从而能够在 CCP 家族蛋白特有的阳离子口袋中锁定并识别谷氨酸分支。CCP5 主要通过肽骨架原子与分支点侧翼序列结合，从而处理不同的微管蛋白异型和非微管蛋白底物。出乎意料的是，CCP5 对大脑中丰富的 β-微管蛋白同工型的处理效率很低。这项工作提供了谷氨酸分支识别和解析的原子论视角，并揭示了微管蛋白谷氨酰化句法的平衡状态。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

38. Cell | 距今 5.2 万年的长毛猛犸象皮肤样本中仍存在三维基因组结构

李康音

2024年7月11日， 哥本哈根大学等机构的研究人员在Cell发表题为Three-dimensional genome architecture persists in a 52,000-year-old woolly mammoth skin sample的文章。 对古 DNA 的分析通常包括对存活的短寡核苷酸进行测序，并与相关现代物种的基因组组装进行比对。该研究报告了一只雌性长毛猛犸象（?Mammuthus primigenius）的皮肤，它死于 5.2 万年前，保留了其古老的基因组结构。 研究人员使用 PaleoHi-C 绘制染色质接触图并组装其基因组，得到了 28 个染色体长度的支架。染色体区域、区段、环路、巴尔体和非活性 X 染色体（Xi）超域依然存在。与其他大象组织相比，猛犸象皮肤中活跃和不活跃的基因组区块与亚洲象皮肤更为相似。该研究的分析发现了新的生物学特性。分区的差异揭示了长毛象与大象中转录可能发生改变的基因。长毛象奚具有四分结构，而不像人类和小鼠那样具有两分结构。研究人员假设，在这头猛犸象死后不久，样本在西伯利亚的严寒中自发冻干，导致玻璃化转变，从而保存了纳米级的古染色体亚化石。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

39. Science | 部分自合成生化网络中的综合翻译和新陈代谢

李康音

2024年7月11日， 马克斯-普朗克陆地微生物研究所的研究人员在Science发表题为Integrated translation and metabolism in a partially self-synthesizing biochemical network的文章。 生物体的标志之一是其自我组织和再生能力，这需要新陈代谢和遗传网络的紧密结合。研究人员试图在体外构建一个关联的代谢和遗传网络，它能在细胞环境之外显示出这种栩栩如生的行为，并能从非生物物质中生成自己的构建模块。 研究人员利用重组元件将巴豆酰-CoA/乙基丙二酰-CoA/羟丁酰-CoA 循环代谢与无细胞蛋白质合成整合在一起。该研究的网络从二氧化碳中产生氨基酸甘氨酸，并按照 DNA 编码的指令将其整合到目标蛋白质中。通过协调约 50 种酶类，研究人员建立了一个基本的无细胞操作系统，在该系统中，基因编码输入代谢网络的程序可激活反馈回路，从而实现整个系统的自我整合和（部分）自我再生。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

40. Nature | 对小鼠肠道中的细菌进行原位定向碱基编辑

李康音

2024年7月10日，基因编辑公司 Eligo Bioscience 的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut 的研究论文。 基于CRISPR的基因编辑工具在编辑人类细胞中的致病基因方面取得了巨大成功，但我们目前缺乏在体内原位细菌（例如肠道菌群）上取得类似成功的工具。 该研究开发了工程改造的λ噬菌体，利用噬菌体诱导染色体岛（phage-inducible chromosomal island，PICI）复制机制的DNA有效载荷，递送碱基编辑器，首次实现了在活体小鼠体内对肠道细菌的高效、精准基因编辑，且能够避免递送进体内的DNA有效载荷的复制和传播。 该研究开发的碱基编辑系统代表了体内原位编辑细菌的工具的关键性飞跃，开启了编辑微生物以对抗疾病的可能性。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

41. Cell | 自然疟疾感染会引发罕见但强效的血期抗原 RH5 中和抗体

李康音

2024年7月25日，美国国立卫生研究院等机构的研究人员在 Cell 上发表了题为Natural malaria infection elicits rare but potent neutralizing antibodies to the blood-stage antigen RH5的文章。 恶性疟原虫网状细胞结合蛋白同源物 5（RH5）是最先进的血期疟疾候选疫苗，目前正在疟疾流行地区进行疗效评估，因此有必要研究自然感染期间对 RH5 的潜在抗体反应，这可能会增强或抵消疫苗接种的反应。 该研究发现，在疟疾暴露的马里人中，RH5 反应性 B 细胞很少见，而且对 RH5 的循环免疫球蛋白 G (IgG) 反应是短暂的，尽管多年来反复感染。从八名疟疾暴露个体中分离出的 RH5 特异性单克隆抗体大多针对非中和性表位，这与从五名接种过 RH5 疫苗、对疟疾无免疫反应的英国个体中分离出的抗体形成鲜明对比。然而，从两个受疟疾感染的马里人身上分离出的 MAD8-151 和 MAD8-502 是两个队列中 186 种抗体中最强的中和剂之一，并且与最强的疫苗诱导抗体针对相同的表位。这些结果表明，自然疟疾感染可能会增强RH5疫苗诱导的反应，并为下一代RH5疫苗的开发提供了明确的策略。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

42. Cell | MYB相关转录因子控制叶绿体生物合成

李康音

2024年7月23日，英国剑桥大学植物科学系Julian M. Hibberd、Eftychios Frangedakis作为通讯作者在Cell发表了题为MYB-related transcription factors control chloroplast biogenesis的研究论文。 叶绿体的生物合成依赖于GOLDEN2-LIKE（GLK）转录因子家族的主调控因子。然而，glk突变体含有残留的叶绿素，这表明必须涉及其他蛋白质。 该研究鉴定了MYB相关转录因子作为多形苔草和被子植物拟南芥叶绿体生物合成的调节因子。在这两个物种中，MYB相关基因中的双突变等位基因显示出非常有限的叶绿体发育，光合作用基因表达比GLK突变体受到更大程度的干扰。编码叶绿素生物合成酶的基因由MYB相关蛋白和GLK蛋白控制，而那些允许CO2固定、光呼吸和光系统组装和修复的基因需要MYB相关蛋白质。MYB相关转录因子和GLK转录因子之间的调节在拟南芥中比在多形分枝杆菌中更为广泛。因此，MYB相关基因和GLK基因具有重叠和不同的靶标。该研究得出结论，MYB相关和GLK转录因子协调了陆生植物叶绿体的发育。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

43. Nature | 干扰素-芳香烃受体-JUN影响系统性红斑狼疮T细胞亚群

李康音

2024年7月10日，布莱根和妇女医院Deepak A. Rao、美国西北大学Jaehyuk Choi共同通讯在Nature发表题为Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus的文章，发现了芳香烃受体（AHR）、转录因子JUN和I型干扰素（IFN）在调节系统性红斑狼疮（SLE）T细胞亚群中的复杂相互作用。这些发现揭示了系统性红斑狼疮发病机制，并为这种慢性自身免疫性疾病提供了潜在的治疗靶点。 该研究揭示了已知在B细胞活化和自身抗体产生中起关键作用的T滤泡辅助细胞（TFH）和T外周辅助细胞（TPH）与参与维持上皮屏障完整性的T辅助细胞22（TH22）之间的失衡。在SLE患者中，PD-1+/ICOS+CXCL13+T细胞扩增，与疾病活动有关，同时CD96hi IL-22+T细胞减少。这种不平衡表明CXCL13和IL-22可能位于T细胞分化轴的两端。AHR在这一轴上发挥着关键作用，是人类CD4+T细胞产生CXCL13的负调控因子。该研究使用CRISPR筛选鉴定AHR为CXCL13产生的有效抑制剂，AHR缺失导致CXCL13产量增加。AHR还与JUN协同作用以阻止CXCL13+TPH/TFH细胞的分化并促进IL-22+表型。这种协调被I型IFN破坏，IFN-Ⅰ对抗AHR和JUN以促进T细胞产生CXCL13。 研究人员进一步证明，TGFβ，一种已知的CXCL13产生的诱导剂，可以放大AHR抑制对CXCL13生成的影响。然而，通过使用2，3，7，8-四氯二苯并二恶英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin, TCDD）等激动剂，AHR的激活降低了CXCL13的产生，增加了IL-22的产生。这些发现表明，AHR和TGFβ共同控制TPH细胞的特征，AHR抑制导致CD4+T细胞上ICOS表达增加和CD96表达减少。JUN是AP-1转录因子家族的成员，被证明介导CXCL13和IL-22产生之间的极化。JUN的缺失导致CXCL13的产生增加和IL-22的产生减少，表明JUN在维持这两个T细胞亚群之间的平衡方面起着关键作用。JUN也与AHR结合到相同的增强子区域，表明其在这些基因的调节中发挥直接作用。I型IFN是SLE的标志，被确定为促进CXCL13+TPH细胞分化的关键因素。IFN在多个水平上阻断AHR的作用，减少AHR与靶基因的结合，降低JUN的表达和功能。这种IFN介导的对AHR和JUN的抑制可能在低BCL6表达下使TPH细胞获得B细胞辅助功能。 这项研究的发现对理解SLE的病理生理学和开发新的治疗方法具有重要意义。在治疗上增强AHR激活可以阻止CXCL13+TPH/TFH细胞的分化和随后B细胞的募集，这可以降低疾病活性。促进TH22细胞的产生也可能有利于维持SLE患者的粘膜屏障完整性。总的来说，这项研究全面了解了系统性红斑狼疮中涉及AHR、JUN和IFN的调控网络，为该疾病和潜在的治疗策略提供了新的见解。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

44. Science | 过去 20 万年间尼安德特人与现代人之间反复出现的基因流动

李康音

2024年7月12日，普林斯顿大学的研究人员在Science发表题为Recurrent gene flow between Neanderthals and modern humans over the past 200,000 years的文章。 虽然现代人和尼安德特人的祖先混血是众所周知的，但基因流动对尼安德特人基因组的影响却不甚了解。 该研究开发了估算尼安德特人中人类入侵序列数量的方法，并将其应用于 2000 个现代人和 3 个尼安德特人的全基因组序列数据。研究人员估计尼安德特人有 2.5% -3.7% 的人类祖先血统，并利用尼安德特人中的人类后裔序列修正了现代人类中尼安德特人祖先血统的估计值，表明尼安德特人的种群规模比以前估计的要小得多，并确定了现代人类基因流入尼安德特人的两个不同波次。该研究的数据为现代人和尼安德特人之间经常性基因流动的遗传遗产提供了见解。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

45. Nature | 迷幻药使人脑失去同步性

李康音

2024年7月17日，华盛顿大学医学院等机构的研究人员在Nature发表了题为Psilocybin desynchronizes the human brain的文章。 在人体临床试验中，单剂量的迷幻药能迅速产生持续的治疗效果。在动物模型中，迷幻药可诱导大脑皮层和海马体的神经可塑性。目前还不清楚人类大脑网络的变化与迷幻药的主观效果和持久效果之间的关系。 该研究通过纵向精确功能图谱（每位参与者大约接受 18 次磁共振成像检查）来追踪特定个体的大脑变化。研究人员对健康成年人在服用大剂量迷幻药（25 毫克）和哌醋甲酯（40 毫克）之前、期间和之后的 3 周进行了追踪，并在 6-12 个月后再次服用迷幻药。迷幻药大规模破坏了大脑皮层和皮层下的功能连接（FC），急性期造成的变化是哌醋甲酯的三倍多。这些功能连接变化是由跨空间尺度（areal、global）的大脑非同步化驱动的，它通过降低网络内部的相关性和网络之间的反相关性来消解网络的区别。由迷幻药驱动的FC变化在默认模式网络中最强，该网络与海马前部相连，被认为创造了我们的空间感、时间感和自我感觉。FC变化的个体差异与主观迷幻体验密切相关。执行一项感知任务会减少迷幻药驱动的 FC 变化。 迷幻药导致海马前部和默认模式网络之间的FC持续下降，并持续数周之久。海马-默认模式网络连接的持续减少可能是迷幻药的可塑性和治疗效果的神经解剖学和机理相关性。

展开更多

发布时间: 2024-07-20

46. Science | 偏头痛模型中三叉神经节神经元直接被流入的 CSF 溶质激活

李康音

2024年7月4日，哥本哈根大学的Maiken Nedergaard研究团队在Science 在线发表题为Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model的研究论文。 经典偏头痛患者会出现先兆，这是一种与皮质扩散性抑制（CSD）相关的短暂神经功能缺损，发生在头痛发作之前。目前尚不清楚皮层中的病理事件如何影响外周感觉神经元。该研究发现脑脊液（CSF）流入三叉神经节，建立了大脑和三叉神经细胞之间的非突触信号传递。 在CSD发生后，大约11%的CSF蛋白质组发生变化，其中上调的蛋白质直接激活三叉神经节中的受体。从暴露于CSD的动物中收集的CSF部分通过CSF携带的降钙素基因相关肽（CGRP）激活了天真的小鼠中的三叉神经元。研究人员确定了一条中枢神经系统和外周神经系统之间的通信途径，这可能解释了偏头痛先兆与头痛之间的关系。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

47. Nature | 鉴定介导气道高反应性的脑神经元

李康音

2024年7月10日，加州大学圣地亚哥分校Xin Sun通讯在Nature发表题为Brainstem Dbh+ neurons control allergen-induced airway hyperreactivity的文章，阐明了过敏原诱导的气道高反应性（哮喘的标志）的关键神经回路，提供了脑干如何处理过敏原信号和协调过度气道收缩的详细图谱。 孤束核（nTS）在这一回路中起着关键作用。反复暴露于过敏原后，nTS神经元被激活，引发一系列事件，最终导致气道高反应性。研究人员采用了哮喘小鼠模型，将动物暴露于常见过敏原屋尘螨中。他们观察到，在反复挑战过敏原后，激活的nTS神经元数量显著增加，表明这些神经元对高反应性的发展至关重要。进一步的研究表明，这些激活的nTS神经元通过将信号传递到疑核（nucleus ambiguus, NA）来驱动高反应性，疑核是一个控制副交感神经流出到肺部的脑干区域。NA反过来激活节后神经元，直接收缩气道。研究人员结合遗传和药理学工具证明，去甲肾上腺素是介导nTS和NA神经元之间交流的关键神经递质。 这项研究还揭示了被激活的nTS神经元的分子身份。单核RNA测序（snRNA-seq）显示，表达多巴胺β-羟化酶（Dbh+）的特定nTS神经元群体优先被过敏原激活。这些Dbh+神经元是高反应性发展所必需的，因为它们的清除或失活会减弱过度的气道收缩。此外，研究人员发现，即使在没有过敏原暴露的情况下，激活这些神经元也足以诱导高反应性。这种神经回路的发现为免疫系统、神经系统和肺部在哮喘病理生理学中的复杂相互作用提供了新的见解。作者表明，靶向这些脑干神经元可以为控制过敏原诱导的气道高反应性提供一种新的治疗方法，有可能减少对全身药物及其相关副作用的依赖。 总之，这项研究揭示了一种调节哮喘气道高反应性的关键神经通路。Dbh+nTS神经元被鉴定为该途径中的关键参与者，为理解和治疗这种慢性炎症疾病开辟了新的途径。这些发现为开发有针对性的神经调节策略，以缓解哮喘症状提高患者生活质量奠定了基础。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

48. Nature | 噬菌体通过 RNA 和 DNA 结合的螺旋转螺旋蛋白控制抗CRISPR

李康音

2024年7月10日，奥塔哥大学等机构的研究人员在Nature发表题为Phage anti-CRISPR control by an RNA- and DNA-binding helix–turn–helix protein的文章。 在所有生物体中，基因表达的调控都必须根据细胞的需要进行调整，这通常涉及到螺旋-翻转-螺旋（HTH）结构域蛋白。例如，在细菌和噬菌体之间的竞赛中，噬菌体的抗CRISPR（Acr ）基因在感染后迅速表达，从而逃避CRISPR-Cas的防御；转录随后被含有HTH结构域的抗CRISPR相关（Aca）蛋白抑制，这可能是为了降低过度表达带来的健康代价。然而，单个 HTH 调节器如何调整抗CRISPR 的产生以应对噬菌体基因组拷贝的增加和Acr mRNA 的积累，目前尚不清楚。 该研究发现调节因子 Aca2 的 HTH 结构域除了通过 DNA 结合抑制 Acr 的转录合成外，还通过结合保守的 RNA 干环和阻断核糖体的进入来抑制 mRNA 的翻译。约 40 kDa Aca2-RNA 复合物的冷冻电子显微镜结构展示了多功能 HTH 结构域如何从 DNA 结合位点特异性地识别 RNA。这些组合调控模式在 Aca2 家族中非常普遍，有助于在噬菌体 DNA 快速复制的情况下抑制 CRISPR-Cas，而不会出现有毒的 Acr 过表达。鉴于含 HTH 域蛋白的普遍性，预计还会有更多的含 HTH 域蛋白通过 DNA 和 RNA 的双重结合进行调控。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

49. Nature | 分子定义内源TLR信号通路

李康音

2024年7月3日，波士顿儿童医院Jonathan C. Kagan通讯在Nature发表题为Molecular definition of the endogenous Toll-like receptor signalling pathways的文章，提供了内源性TLR信号通路的分子定义，揭示了这些通路的动态和复杂性质。 该研究采用了一种新的方法来设计巨噬细胞，使内源性myddsome成分MyD88能够进行可视化和蛋白质组学分析。研究人员发现，myddosome与激活的TLR动态相互作用，并在24小时内发生大小、数量和组成的变化。超分辨率显微镜显示，在大多数线粒体中，MyD88组织成桶状结构，作为效应蛋白募集的支架。对线粒体的蛋白质组学分析发现，从受体本身到最终效应反应，TLR信号通路的每个阶段都涉及丰富的蛋白质。这一综合分析使研究人员能够定义这些效应模块之间的上位关系，为理解该通路在健康和疾病中的运作提供了一个框架。 作者发现，myddosome不是静态结构，而是高度动态和长寿的实体。myddosome能够从这些结构中协调整个TLR通路的复杂细胞反应。通过进一步观察，作者强调了myddosome的动态性，即它们可以与激活的TLR形成短暂接触，然后在无TLR的状态下继续长时间发挥作用。该研究还深入探讨了IRAK家族中的激酶IRAK4在myddsome动力学和可塑性中的作用。已知IRAK4缺陷与TLR信号传导缺陷有关，研究证实IRAK4在控制myddsome稳定性和可塑性方面具有独特的地位。研究人员发现，IRAK4对维持myddsome动力学至关重要，它的缺失会导致myddsome大小和持久性的变化，以及分解率的降低。 此外，该研究强调了自噬在myddsome清除中的重要性。发现尽管自噬相关蛋白和p62 cargoreceptor不调节TLR信号结果或myddosome动力学和可塑性，它们参与靶向myddosome残余物从胞质溶胶中清除的过程。这些发现的意义超出了基础免疫学的范畴。myddosome的动态和适应性表明，它们可能在自身免疫性疾病和癌症等各种病理条件下发挥作用。这项研究的见解可能为开发针对TLR信号通路特定成分的新治疗策略铺平道路，为治疗广泛的免疫介导疾病提供希望。 总之，此工作提供了内源性TLR信号通路的详细分子图谱，揭示了myddosome的动态和多功能性质。这项研究不仅促进了我们对天然免疫反应的理解，而且为靶向疗法的发展开辟了新的途径。

展开更多

发布时间: 2024-07-07

50. Cell | 分析疟疾蛋白 RH5 的多种抗原结构，确定疫苗诱导的强效人类公共抗体克隆型

李康音

2024年7月25日，牛津大学的研究人员在 Cell 上发表了题为Analysis of the diverse antigenic landscape of the malaria protein RH5 identifies a potent vaccine-induced human public antibody clonotype的文章。 高度保守和重要的恶性疟原虫网状细胞结合蛋白同源物 5（PfRH5）已成为预防疟疾致病血液阶段疫苗的主要靶标。然而，人类疫苗诱导的抗体反应能高度有效地抑制疟原虫侵入红细胞的特征尚未明确。 该研究描述了最先进的 PfRH5 疫苗诱导的 236 种人类 IgG 单克隆抗体的特征，这些抗体来自 15 位供体。研究人员确定了该分子的抗原结构，并确定了表位特异性、抗体结合率和 PfRH5 内部抗体相互作用是决定功能性抗寄生虫效力的关键因素。此外，研究人员还发现了一种种系 IgG 基因组合，这种基因组合产生了一种特别强效的抗体，并证明了它在体内预防恶性疟原虫寄生虫挑战的潜力。这个全面的数据集提供了一个框架，可用于指导下一代疫苗和预防性抗体的合理设计，以预防血期疟疾。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

51. Nature | 分离培养出新型产甲烷古菌

李康音

2024年7月24日，农业农村部成都沼气科学研究所承磊团队与荷兰瓦赫宁根大学Diana Z. Sousa团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Isolation of a methyl-reducing methanogen outside the Euryarchaeota 的研究论文，发现并分离培养了一种——Methanosuratincola petrocarbonis LWZ-6。 近年来，基于高通量测序的宏组学研究，发现自然界中广泛分布着非广古菌门的产甲烷古菌，并推测这些新型古菌还具有发酵生长、硫代谢等非甲烷代谢潜能，暗示它们参加全球碳循环的方式更加多样化。但迄今为止，这些古菌处于“暗物质”状态，一直没有纯培养物，无法深入研究它们的碳代谢机制和生态功能。 该研究团队团队历时7年，利用鸡尾酒分离法，首次纯化培养非广古菌门-Verstraetearchaeota（佛斯特拉门）古菌，并获得单一纯培养物Methanosuratincola petrocarbonis LWZ-6。通过13C-同位素标记培养、纳米离子探针和膜脂分析，证实了该古菌具有氢依赖代谢甲基化合物产甲烷的生理功能，但不具有发酵生长能力。该研究发现的新型产甲烷古菌，将为研究全球碳循环机理和低碳技术研发提供了新型生物资源基础。这也是我国首次在顶级期刊发表厌氧微生物分离培养的报道，是我国在厌氧古菌资源领域的一个重大突破。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

52. Cell | CAR-T治疗肌炎和系统性硬化症

李康音

2024年7月17日，海军军医大学第二附属医院(上海长征医院) 徐沪济、华东师范大学杜冰、浙江大学附属第二医院吴华香、华东师范大学刘明耀共同通讯在Cell发表题为Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis的文章，将CAR-T疗法的潜力扩展到自身免疫性疾病领域，为严重肌炎和系统性硬化症患者带来了希望。这项研究首次在人类中使用了现成的针对CD19的同种异体CAR-T细胞产品TyU19治疗难治性自身免疫性疾病。这种方法解决了该领域的一个关键挑战，即与自体CAR-T疗法相关的高成本和后勤障碍需求的每个患者的个性化定制。 研究人员使用CRISPR-Cas9技术对TyU19进行基因工程改造，以敲除关键的免疫排斥靶点，从而降低移植物抗宿主病（GVHD）的风险并增强产品的免疫相容性。这种多重基因组编辑方法涉及敲除人类白细胞抗原（HLA）-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1，同时保留HLA-C以维持天然免疫耐受。正如全面的基因组分析所证实的那样，由此产生的细胞产品显示出高比例的CAR阳性细胞和极小的脱靶效应。 研究招募了三名患有难治性自身免疫性疾病的患者——一例免疫介导的坏死性肌病（IMNM）和两例弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）。这些患者已经用尽了常规治疗方案，尽管进行了积极的治疗，但仍在经历疾病的进展。此实验研究在ClinicalTrials.gov（NCT0585997）上注册。按照标准的预处理方案，患者接受了TyU19的单次输注。CAR-T细胞在体内扩增并有效地清除了B细胞，实现了持续数月的深度B细胞再生障碍。从疾病活动评分的显著降低和器官功能的改善中看出，这种严重的B细胞耗竭伴随着显著的临床改善。 IMNM患者肌酸激酶水平显著降低，肌肉力量恢复正常，反映了骨骼肌损伤的解决。同样，dcSSc患者在皮肤纤维化、肺功能和心脏受累方面表现出显著改善，之前被认为不可逆的纤维化损伤得到逆转。重要的是，治疗的耐受性良好，没有细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病的迹象。患者的生命体征在整个监测期间保持稳定，免疫球蛋白水平没有明显波动，表明暂时的B细胞耗竭没有损害他们的免疫系统。 这项研究是CAR-T治疗自身免疫性疾病发展的一个重要里程碑。通过证明现成的同种异体CAR-T产品的可行性和安全性，作者为患有严重自身免疫性疾病的患者提供了更广泛、更具成本效益的治疗选择。这些发现还强调了CAR-T疗法靶向和消除自身反应性B细胞的潜力，与目前的B细胞耗竭疗法相比，可以提供更深、更持久的缓解。虽然这项研究是初步的，需要在更大的队列中进一步验证，但它为探索TyU19在不同患者群体和自身免疫性疾病中的可扩展性和稳健性奠定了基础。研究人员计划在六个月的随访期后继续监测患者，以评估治疗的长期疗效和安全性。此外，他们的目标是研究更高剂量或多剂量策略，以优化治疗反应。 总之，这项研究预示着自身免疫性疾病治疗的新时代，为往往无法控制疾病的持续发展的传统疗法提供了一种有前景的替代方案。CAR-T疗法从肿瘤领域成功转化为自身免疫性疾病，突显了这种创新方法的多功能性和变革潜力，为未来更广泛的患者能够获得个性化和精确的免疫疗法铺平了道路。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

53. Science | 诱导胎儿血红蛋白的 WIZ 转录因子分子胶降解器

李康音

2024年7月4日，诺华生物医学研究中心的研究人员在Science发表题为A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction的文章。 镰状细胞病（SCD）是一种常见的危及生命的疾病，是由于β-血红蛋白的遗传性突变所致。治疗性诱导胎儿血红蛋白（HbF）可改善疾病并发症，一直受到人们的关注。然而，安全有效的 HbF 小分子诱导剂仍然遥遥无期。 该研究发现了 dWIZ-1 和 dWIZ-2，它们是 WIZ 转录因子的分子胶降解剂，能在红细胞中强力诱导 HbF。对基于脑龙（CRBN）的化学文库进行表型筛选后发现，WIZ是一种以前未知的HbF抑制因子。WIZ的降解是由dWIZ-1将WIZ(ZF7)招募到CRBN上介导的，三元复合物的结晶学解析了这一点。WIZ的药理降解具有良好的耐受性，并能诱导人源化小鼠和猴的HbF。这些发现使 WIZ 降解成为一种全球通用的 SCD 治疗策略。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

54. Nature | 谷氨酸作用于酸感应离子通道，加重缺血性脑损伤

李康音

2024年7月10日， 上海市第六人民医院和上海交通大学医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury的文章。 传统上，谷氨酸被认为是激活中风中 NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡通路的第一信使，但使用 NMDAR 拮抗剂进行的临床试验未获成功，这与其他机制的参与有关。 该研究发现谷氨酸及其结构类似物（包括 NMDAR 拮抗剂 L-AP5（又称 APV））能强效增强酸感应离子通道（ASIC）介导的电流，而这种电流与酸中毒诱导的中风神经毒性有关。谷氨酸会增加 ASIC 对质子的亲和力及其开放概率，从而加剧体外和体内模型中缺血性神经毒性。定点突变、结构建模和功能测试揭示了 ASIC1a 细胞外结构域中真正的谷氨酸结合腔。通过计算药物筛选发现了一种小分子 LK-2，它能与该空腔结合，并取消谷氨酸对 ASIC 电流的依赖性增效，但不影响 NMDARs。在缺血性中风小鼠模型中，LK-2 可缩小梗死体积并改善感觉运动的恢复，这与 Asic1a 基因敲除或其他阳离子通道基因敲除小鼠的情况相似。 该研究得出的结论是，谷氨酸作为 ASIC 的正异构调节剂，可加剧神经毒性，而优先靶向 ASIC 上的谷氨酸结合位点而非 NMDAR 上的结合位点，可能是开发中风治疗药物的策略，因为 NMDAR 拮抗剂不会产生精神副作用。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

55. Nature | 利用分裂内含肽对蛋白质反式剪接来表达大型肌营养不良症蛋白

李康音

2024年7月17日，华盛顿大学医学院等机构的研究人员在Nature发表了题为Split intein-mediated protein trans-splicing to express large dystrophins的文章。 使用腺相关病毒（AAV）载体进行基因置换是治疗许多疾病的一种很有前景的方法。然而，AAV 的包装能力（约 4.7 千碱基）使这种治疗方式面临挑战，限制了它在涉及大编码序列疾病（如杜氏肌营养不良症，其信使 RNA 为 14 千碱基）方面的应用。 该研究开发了一种新方法，利用由分裂内含肽介导的蛋白质剪接机制来表达大型肌营养不良症蛋白。研究人员发现了几对分裂内含肽，它们能有效地连接两个或三个片段，形成一个大型的中型肌营养不良蛋白或全长蛋白。该研究表明，向肌营养不良小鼠体内输送两个或三个 AAV 会导致大型肌营养不良蛋白的大量表达，并且与微量肌营养不良蛋白相比，生理状况会得到显著改善。此外，研究人员使用强效肌营养 AAVMYO4 证明，低总剂量（每千克 2E13 个病毒基因组）就足以在全身横纹肌中表达大型肌营养不良症蛋白，并显著改善肌营养不良症小鼠的生理机能。该研究的数据显示，与正在临床试验中的微量营养不良症蛋白相比，大剂量营养不良症蛋白在功能上具有明显优势。无论基因型如何，这种方法都能使许多杜兴氏或贝克型肌营养不良症患者受益，而且还能适用于其他许多因大基因突变而导致的疾病。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

56. Science | 多尺度光催化邻近标记揭示细胞表面和细胞之间的邻接关系

李康音

2024年7月19日，加州大学旧金山分校的研究人员在Science发表题为Multiscale photocatalytic proximity labeling reveals cell surface neighbors on and between cells的文章。 近距离标记蛋白质组学（PLP）策略是获得蛋白质邻域快照的有力方法。该研究介绍了一种分辨率可调的多尺度 PLP 方法，该方法使用了一种市售的光催化剂 Eosin Y，在可见光照射下可激活不同标记半径的光致发光物。 研究人员将该平台用于分析致癌表皮生长因子受体的邻域，并利用免疫测定和 AlphaFold-Multimer 预测对 20 多个邻域进行了正交验证。研究人员进一步分析了由双特异性 T 细胞啮合因子和嵌合抗原受体 T 细胞诱导的细胞-细胞突触的蛋白质邻域。这个集成的多尺度 PLP 平台绘制了细胞表面和细胞表面之间的局部和远端蛋白质网络，这将有助于系统地构建细胞表面相互作用组，揭示水平信号传导伙伴，发现新的免疫治疗机会。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

57. Nature | 人类序列特异性转录因子的位置依赖性功能

李康音

2024年7月17日，华盛顿州立大学等机构的研究人员在Nature发表了题为Position-dependent function of human sequence-specific transcription factors的文章。 转录活动的模式是通过启动子或增强子等调控元件编码到我们的基因组中的，但矛盾的是，这些调控元件包含类似的序列特异性转录因子（TF）结合位点。了解这些序列基调如何编码多个（通常是重叠的）基因表达程序，对于理解基因调控以及非编码DNA突变在疾病中的表现至关重要。 该研究从单个转录起始位点（TSS）的角度研究基因调控，利用自然遗传变异、内源性 TF 蛋白水平的扰动以及对天然和合成调控元件的大规模并行分析，表明 TF 结合对转录起始的影响与位置有关。通过分析 TF 结合位点相对于 TSS 的出现情况，研究人员发现了几个具有高度优先定位的图案。研究人员发现，这些模式是 TF 不同功能特征的组合--许多 TF，包括 NRF1、NFY 和 Sp1 等典型激活因子，会根据它们相对于 TSS 的精确位置激活或抑制转录启动。 因此，TFs 及其间距共同引导着转录启动的位点和频率。更广泛地说，这些发现揭示了类似的TF结合位点如何根据其空间配置产生不同的基因调控结果，以及DNA序列多态性如何导致转录变异和疾病，并强调了TSS数据在解码基因组调控信息中的关键作用。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

58. Science | 多样性和规模： 退伍军人协会百万退伍军人计划中 2068 个特征的遗传结构

李康音

2024年7月19日，牛津大学Kevin R. Foster通讯在Science发表题为Diversity and scale: Genetic architecture of 2068 traits in the VA Million Veteran Program的文章。 对人类基因研究的合理批评之一，是来自不同人群的参与者代表性不足。必须大规模解决缺乏包容性的问题，以确定疾病的致病因素，了解造成健康差异的遗传原因。 该研究介绍了退伍军人事务部百万退伍军人计划（Department of Veterans Affairs Million Veteran Program）中 635969 名参与者的 2068 个性状的全基因组关联，该计划是一项针对不同美国退伍军人的纵向研究。系统分析发现了 13,672 个基因组风险位点；其中有 1608 个位点在纳入非欧洲人群后才具有显著性。精细图谱确定了 613 个性状中 6318 个信号的因果变异。其中三分之一（n = 2069）在非欧洲人群中被发现。这揭示了不同人群之间大致相似的遗传结构，突出了从代表性不足的群体中获得的遗传洞察力，并展示了广泛的遗传关联图谱。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

59. Nature | 新石器时代农民六代人反复感染鼠疫

李康音

2024年7月10日，哥本哈根大学等机构的研究人员在Nature发表题为Repeated plague infections across six generations of Neolithic Farmers的文章。 在距今 5300 年至 4900 年（公元前）期间，欧洲大部分地区的人口经历了一个衰退期。然而，关于新石器时代人口减少的原因仍存在争议。有人认为是农业危机导致了人口减少，也有人认为是早期鼠疫的传播。 该研究利用群体尺度的古代基因组学推断了斯堪的纳维亚新石器时代 108 个个体的祖先、社会结构和病原体感染情况，这些个体来自八个巨石坟墓和一个石棺。研究人员发现，新石器时代鼠疫的传播范围很广，至少在 17% 的采样人群中检测到了鼠疫，而且跨越了很大的地理距离。研究人员证明，这种疾病在新石器时代的社区内传播，在大约 120 年的时间里发生了三次不同的感染事件。基于变异图的泛基因组学显示，新石器时代鼠疫基因组保留了耶尔森氏菌假结核病中存在的祖先基因组变异，包括与疾病结果相关的毒力因子。此外，研究人员还重建了四个多代世系，其中最大的世系由 38 个个体组成，跨越六代，显示了父系社会组织。最后，研究人员记录了新石器时代女性外婚的直接基因组证据，该女性被埋葬在与其兄弟不同的巨石墓中。 总之，该研究结果详细重建了鼠疫在一个大型父系亲族群体中的传播，并确定了新石器时代衰落初期人群中的多次鼠疫感染。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

60. Science | 人CD4+T细胞转录增强子图谱

李康音

2024年7月5日，RIKEN综合医学中心Yasuhiro Murakawa、Kazuhiko Yamamoto、Chikashi Terao共同通讯在Science发表题为An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases的文章，揭示了人类CD4+T细胞多样性中转录增强子的综合图谱，为破译免疫介导疾病的遗传基础提供了有力的工具。 这项研究从探索人类CD4+T细胞的转录景观开始，通过利用RNA分子5'端独特的“帽签名（cap signature）”，研究人员开发了ReapTEC，一种可以在核苷酸分辨率下同时分析基因表达和增强子活性的方法。该技术应用于近100万个单个CD4+T细胞，产生了mRNA，长非编码RNA和增强子RNA（eRNA）的转录起始位点（TSS）的详细图谱。论文的关键之一是鉴定了62803个在高度多样化的CD4+T细胞类型中具有活性的双向转录的候选增强子（bidirectionally transcribed candidate enhancer, btcEnh）。这些btcEnh表现出比可接近的染色质区域更高程度的细胞类型特异性，表明它们在以细胞特异性方式调节基因表达中起关键作用。这些数据与单细胞染色质谱的整合表明，btcEnh强烈富集了免疫介导疾病的遗传性，突出了作为治疗干预靶标的潜力。 研究人员通过系统地解释与一系列免疫介导疾病相关的遗传变异，进一步证明了他们的图谱的实用性。通过精细染色质接触图将疾病相关的btcEnh与靶基因联系起来，他们揭示了疾病发病机制的潜在分子途径。这种方法不仅可以识别可能导致疾病病理的罕见和未表征的CD4+T细胞类型，还可以揭示这些增强子的进化保守性模式，从而揭示影响免疫反应的进化压力。这项研究的意义超出了免疫学领域，强调了在人类疾病的背景下考虑细胞类型特异性基因调控的重要性。该数据集是一种公共资源，科学界可以利用这些数据集来提高我们对免疫系统的理解，并开发新的诊断和治疗策略。 总之，这项研究代表了免疫遗传学领域的重大进展，为剖析遗传变异，细胞类型多样性和疾病易感性之间复杂的相互作用提供了全面的框架。从这atlas中获得的见解无疑将为对抗免疫介导疾病的未来发现铺平道路。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

61. Nature | 细菌共轭泛素样蛋白干扰噬菌体组装

李康音

2024年7月17日，魏兹曼科学研究院的研究人员在Nature发表了题为Bacteria conjugate ubiquitin-like proteins to interfere with phage assembly的文章。 人类的一些免疫途径将泛素样蛋白与病毒和宿主分子结合，作为一种抗病毒防御手段。该研究探索了细菌的抗噬菌体防御系统，该系统由泛素样蛋白、泛素结合酶 E1 和 E2 以及去泛素酶组成。 研究人员发现，在噬菌体感染过程中，该系统会将泛素样蛋白与噬菌体中央尾纤特异性地结合在一起，尾纤是尾部顶端的一种蛋白质，对尾部组装以及识别目标宿主受体至关重要。感染后，编码这种防御系统的细胞会释放出部分组装的无尾噬菌体颗粒和完全组装的噬菌体颗粒的混合物，在完全组装的噬菌体颗粒中，中央尾纤被共价连接的类泛素蛋白阻塞。这些噬菌体的感染性严重受损，这就解释了防御系统是如何保护细菌种群免受噬菌体感染扩散的。该研究结果表明，类泛素蛋白的共轭作用是生命树中保留下来的一种抗病毒策略。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

62. Science | 对18421个品系的基因组调查揭示了水稻的基因结构

李康音

2024年7月5日，上海师范大学等机构的研究人员在Science发表题为Genomic investigation of 18,421 lines reveals the genetic architecture of rice的文章。 大米是全世界人类饮食的基础。像许多作物一样，很难解开高度自交系中性状的遗传基础。 研究人员从16个不同地理来源的亲本材料中产生了一组18000多个水稻品系。他们将这些品系种植在三种不同的环境中，测量了16种农艺表型，并进行了全基因组关联研究。研究人员发现，许多性状的遗传基础是高度多基因的，确定了潜在的致病基因，估计上位性效应很小。这项研究将为这种主要作物的未来研究和改进提供大量的遗传资源。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

63. Cell 综述 | 代谢研究转化

李康音

2024年7月26日，贝勒医学院Yong Xu、剑桥大学I. Sadaf Farooqi共同通讯在Cell发表了题为Translational potential of mouse models of human metabolic disease的文章，深入讨论了控制能量稳态的复杂机制，以及这些过程中的破坏如何导致肥胖等代谢紊乱。 作者首先强调了能量稳态在维持稳定体重方面的关键作用。他们利用了设定点（set-point）的概念，即身体的调节机制，调节能量摄入和消耗以补偿能量平衡的变化。这一概念对于理解为什么一些人在类似的环境暴露下可能有更高的增重倾向至关重要。下丘脑是能量稳态的关键角色，整合来自身体脂肪储存的信号，并启动补偿反应以维持一定的体重。这种调节系统在物种之间高度保守，表明从动物模型中获得的见解可以推断到人类。 遗传学在决定个体肥胖易感性方面起着重要作用。研究表明，体重调节的很大一部分受到遗传因素的影响。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多与肥胖风险增加相关的遗传变异，其中许多变异在大脑中表达并影响食物摄入。然而，这些遗传变异导致肥胖的确切机制仍然难以捉摸，需要进一步研究以阐明其功能意义。宫内环境和早期营养会对个体的代谢健康产生持久的影响。对啮齿动物和人类的研究表明，怀孕期间母体营养不佳会使后代在以后的生活中患代谢性疾病的风险增加。这些效应被认为是由表观遗传修饰介导的，表观遗传改造可以在不改变潜在DNA序列的情况下改变基因表达。了解健康和疾病的这些发育起源可以为预防肥胖及其相关并发症的策略提供信息。 能量摄入和饮食行为是受稳态和享乐因素影响的复杂过程。大脑的调节回路，包括下丘脑、中脑和皮质区域，调节食物摄入的控制。如单基因肥胖综合征所示，这些回路的紊乱会导致过度进食和体重增加。此外，食物的有益特性可以覆盖稳态信号，导致暴饮暴食。短期和长期饮食控制的整合是一个关键的研究领域，有望开发出新的治疗干预措施。能量消耗和产热是能量稳态的其他重要方面。棕色脂肪组织（BAT）在啮齿动物中比在人类中更为普遍，在产生热量和耗散能量方面起着重要作用。在人类中，身体活动是能量消耗中变化最大的组成部分，受年龄、性别和种族等因素的影响。了解调节能量消耗的因素对于设计有效的体重管理策略至关重要。 营养分配，即身体如何从食物摄入中分配能量，在物种之间是不同的。这些差异会影响多余能量的储存方式以及2型糖尿病等代谢性疾病的发展方式。例如，身体脂肪的分布，特别是内脏脂肪与皮下脂肪的比例，是代谢风险的重要预测因素。对脂肪营养不良小鼠模型的研究为脂肪储存中断如何导致胰岛素抵抗和糖尿病提供了见解。昼夜节律、睡眠和炎症对新陈代谢的系统性影响也可能导致代谢性疾病。这些调节系统的紊乱会导致代谢不灵活性，增加肥胖和2型糖尿病的风险。了解这些系统性影响可以帮助确定治疗干预的新靶点。 总之，这篇文章强调了将小鼠模型的研究结果与人体研究相结合的重要性，以促进我们对代谢性疾病的理解。虽然小鼠模型为能量稳态机制提供了宝贵的见解，但将这些发现转化为人类需要仔细考虑物种特异性差异。代谢性疾病研究的未来在于利用来自多个物种的数据，并利用尖端技术来剖析人类代谢健康和疾病的复杂驱动因素。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

64. Nature | TERT克隆失活损害干细胞竞争

李康音

2024年7月17日， 斯坦福大学医学院等机构的研究人员在Nature发表了题为Clonal inactivationof TERT impairs stem cell competition的文章。 端粒酶与干细胞和癌症密切相关，因为它能催化延长端粒--保护染色体末端的核蛋白帽。端粒酶逆转录酶（TERT）的过表达能以端粒无关的方式增强细胞增殖，但迄今为止，功能缺失研究还没有证据表明TERT在干细胞功能中发挥直接作用。在许多组织中，稳态是由干细胞竞争形成的，在这一过程中，干细胞根据固有的适应性进行竞争。 该研究展示了在小鼠精原干细胞（SSC）群体中条件性缺失Tert会明显损害竞争性克隆的形成。通过从Tert基因座进行系谱追踪，研究人员发现表达TERT的精原干细胞能产生长寿命克隆，但TERT的克隆失活会促进干细胞分化和全基因组开放染色质的减少。TERT在竞争性克隆形成中的这种作用独立于其逆转录酶活性和标准端粒酶复合物。TERT失活会导致MYC致癌基因的活性降低，在TERT缺失的造血干细胞池中转基因表达MYC能有效地挽救克隆的形成。这些数据共同揭示了TERT在增强干细胞竞争中的催化活性依赖性要求，揭示了TERT与MYC之间的遗传联系，并表明具有高水平TERT的干细胞的选择性优势有助于男性生殖系在平衡和衰老过程中的端粒伸长。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

65. Cell丨在 32 个国家的 56989 人中，肠道膀胱畸形与更健康的饮食和更有利的心脏代谢结果有关

李康音

2024年7月8日，麻省总医院（MGH）研究人员领导的国际团队在 Cell 期刊上发表了一篇题为Intestinal Blastocystis is linked to healthier diets and more favorable cardiometabolic outcomes in 56989 individuals from 32 countries 的研究论文。 研究显示，人芽囊原虫可能通过饮食发挥有益作用。较高水平的人芽囊原虫，与更健康的心脏代谢有关，与肥胖和肠道相关疾病风险降低相关。此外，饮食质量改善有助于增加人芽囊原虫数量。 在这项研究中，研究人员分析了来自32个国家的56989名参与者数据，并分析了一项饮食干预队列，分析了人芽囊原虫地理、生活方式和饮食习惯相关的不同流行模式，以及对心脏代谢健康的影响。研究发现，人芽囊原虫的流行率因地区而异，斐济的流行率最高，日本的流行率最低。此外，人芽囊原虫因年龄、宿主和生活方式而异，例如，没有在新生儿中检测到人芽囊原虫，表明它很可能是在生命后期感染的，在健康个体中很常见，表明它在人类肠道微生物群落中可能发挥非致病作用。 进一步研究发现，人芽囊原虫携带者与健康饮食有关，素食者的流行率更高，且与更健康的饮食方式呈显著的剂量依赖性关联，增加健康植物性饮食与携带率增加有关。具体来说，摄入较多未加工植物性食物，如牛油果、干果、坚果、种子、豆类和十字花科蔬菜，且摄入较少加工程度较高的植物性和动物性食物的人，更容易携带人芽囊原虫。总体而言，人芽囊原虫的存在与较高的饮食质量以及加工程度较低且富含纤维的食物的摄入量有关。值得注意的是，研究人员还发现，人芽囊原虫与更有利的短期心脏代谢生物标志物相关，人芽囊原虫携带者C肽水平显著降低，与更有利的血脂状况有关，通常具有更高的空腹和餐后高密度脂蛋白和更低的甘油三酯水平。这些结果表明，人芽囊原虫的存在可能对改善心脏代谢健康具有积极作用。 此外，较高水平的人芽囊原虫与较低的BMI相关，较低的人芽囊原虫水平与肥胖等长期结果相关。这表明，人芽囊原虫可能对肥胖有独立影响。最后，在一项涉及1124名参与者的饮食干预队列中，分析发现，饮食质量的改善与体重减轻以及人芽囊原虫流行率和丰度的增加有关。 综上，结果表明，人芽囊原虫可能通过饮食发挥有益作用，有助于改善心脏代谢健康，以及减少体脂，表明人芽囊原虫可能不是一种有害的寄生虫，而是人类肠道微生物群的有利组成部分。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

66. Science | 鸟类优化在其地理范围界限附近食用的水果大小

李康音

2024年7月18日，坎特伯雷大学等机构的研究人员在Science发表题为Birds optimize fruit size consumed near their geographic range limits的文章。 动物可以通过调整饮食来最大限度地摄取能量或营养。例如，鸟类通常会选择与其喙大小相匹配的果实，因为这些果实可以被更有效地吃掉。 该研究假设，在压力环境下，例如那些决定物种分布区边缘的环境，优化饮食的压力会增加--以水果和鸟喙大小的匹配度来衡量。利用六大洲 97 种食俭鸟类和 831 种植物的果实消耗量和性状信息，研究人员证明鸟类在其地理活动范围极限附近会更频繁地取食大小非常匹配的果实。这种模式在高度嗜食果实的鸟类中尤为明显，而机会性嗜食果实的鸟类则没有这种趋势。这些发现突显了食俭鸟类之间的相互作用可能如何应对压力条件，并揭示了性状匹配可能无法预测资源利用的一致性。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

67. Cell | 一种 spumaretrovirus 的集成冷冻电镜结构揭示了跨域进化关系以及组装和病毒进入的分子基础

李康音

2024年7月15日， 弗朗西斯-克里克研究所等机构的研究人员在 Cell 期刊发表了题为Integrated cryoEM structure of a spumaretrovirus reveals cross-kingdom evolutionary relationships and the molecular basis for assembly and virus entry的文章。 泡沫病毒（Foamy Virus，FVs）是古老的逆转录病毒，其进化历史超过 4.5 亿年。基于原型泡沫病毒（PFV）的载体系统是基因和溶瘤疗法的理想候选者。对 PFV 的结构研究有助于了解 FV 复制、细胞进入和感染以及逆转录病毒进化的机制。 该研究结合低温电子显微镜（cryoEM）和低温电子能谱（cryoET）测定了 PFV 二十面体囊壳（CA）和包膜糖蛋白（Env）（包括其 III 型跨膜锚和膜近端外部区域（MPER））的高分辨率原位结构，并展示了它们在组装的 PFV 颗粒的一体化结构中是如何组织的。原子模型揭示了一种古老的逆转录病毒荚膜结构，以及 Env 与单核病毒科其他 1 类融合蛋白之间意想不到的关系。该研究结果代表了对组装好的逆转录病毒粒子的全新结构测定。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

68. Nature | 腺苷调节星形胶质细胞代谢和功能

李康音

2024年7月3日，伦敦大学学院Alexander V. Gourine、Shefeeq M. Theparambil共同通讯在Nature发表题为Adenosine signalling to astrocytes coordinates brain metabolism and function的文章，为星形胶质细胞协调大脑代谢和功能的机制，特别是对神经元活动的反应，提供了新的线索。 研究表明，腺苷，作为在神经元活动过程中释放的神经调节剂，作用于星形细胞A2B受体，介导代谢激活。这种激活触发了典型的环腺苷3′，5′-单磷酸（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路，导致星形胶质细胞葡萄糖代谢的快速激活和乳酸的释放。然后乳酸作为能量底物，补充细胞能量储备并支持神经元的能量需求。星形胶质细胞中A2B受体的条件性缺失导致大脑能量代谢的重大重编程，这一发现突显了神经元和星形胶质细胞之间这种代谢偶联的重要性。这种重编程阻止了海马体的突触可塑性，损害了识别记忆，并扰乱了睡眠。这些结果确定腺苷A2B受体是神经元活动的星形胶质细胞传感器，突出了星形胶质细胞中cAMP信号在调节大脑能量代谢以支持睡眠和记忆等基本功能中的关键作用。 这项研究还深入了解了星形胶质细胞如何对神经元活动增加做出反应。研究表明，培养物和脑切片中的星形胶质细胞对嘌呤核苷酸如ATP和ADP有反应，细胞内cAMP和PKA活性升高。这种反应是由外核苷酸酶活性分解ATP形成的腺苷介导的，并且不依赖于细胞内Ca2+信号传导。该研究进一步证明星形胶质细胞表达A2B受体，A2B受体被腺苷激活以诱导cAMP反应。这些反应对于在高能量需求或减少能量供应的条件下维持突触功能至关重要。作者认为，腺苷A2B受体是神经元和星形胶质细胞之间交流的关键参与者，确保了星形胶质细胞能够快速响应神经元的代谢需求。这种交流对保持突触可塑性至关重要，而突触可塑性对学习和记忆至关重要。该研究还强调了星形胶质细胞在睡眠调节中的作用，A2B受体缺失导致睡眠碎片化和慢波活动减少，表明睡眠压力降低。 总的来说，这项研究提供了对腺苷信号传导到星形胶质细胞如何协调大脑代谢和功能的全面理解，强调了星形胶质细胞在大脑能量稳态中的重要性，以及靶向A2B受体作为支持大脑能量代谢、维持认知健康和促进大脑寿命的治疗策略的潜力。这些发现为研究星形胶质细胞在神经系统疾病和衰老中的作用开辟了新的途径，为开发预防或对抗神经退行性疾病的治疗方法提供了希望。

展开更多

发布时间: 2024-07-07

69. Nature | 侏罗纪少年化石揭示了早期哺乳动物漫长的生活史

李康音

2024年7月24日，苏格兰国家博物馆的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Jurassic fossil juvenile reveals prolonged life history in early mammals 的研究论文。 哺乳形类（Mammaliaformes，早期哺乳动物及其已灭绝近亲）成体体重很小（不到100克），但比今天的小体型哺乳动物寿命更长，生长速率更慢。但由于缺少幼年化石，理解这种模式的出现及其何时发生一直很难。 这项研究表明，小型早期哺乳动物的寿命和发育期可能比体重相近的现代哺乳动物更长。这些发现基于在苏格兰发现的一个小鼠大小的生物的化石骨骼遗骸，其年代可追溯至中侏罗世（约1.66亿年前），表明哺乳动物的发育在此期间经历了重要转变。该研究报告了在苏格兰斯凯岛发现了名为Krusatodon kirtlingtonensis的幼年和成年柱齿兽（docodontans，一种中侏罗世哺乳形类）的部分骨骼。 为了研究这些标本的生活史，研究团队分析了牙齿的生长增量。研究团队发现，成体约有7岁，幼体死亡时大约只有7-24个月大，正处于乳牙被恒牙替代的过程。基于牙齿长度以及前肢和大腿骨的周长，研究团队估计成年的Krusatodon的体型介于倭树鼩（约58克）和八齿鼠（约158克）之间。他们还估计，幼体大约在成体体重的51%-59%之间。该研究还发现，Krusatodon的发育期较长，在相近的体重下，它的最大寿命明显长于现生哺乳动物，其中包含更长的发育期。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

70. Nature | 从超分子凝胶中机械释放同源蛋白质

李康音

2024年7月17日， 格拉斯哥大学等机构的研究人员在Nature发表了题为Mechanical release of homogenous proteins from supramolecular gels的文章。 如何配制蛋白质和疫苗，使其在储存和运输过程中保持功能，并消除冷链管理的负担，是一项长期存在的挑战。任何解决方案都必须切实可行，使用与临床相关的触发器释放或应用蛋白质。先进的生物疗法是冷藏分发的，需要消耗大量能源，限制了在资源匮乏国家的公平分发，并要求用户承担正确储存和处理的责任。 冷链管理是目前蛋白质运输的最佳解决方案，但需要大量的基础设施和能源。例如，在研究实验室中，一个零下 80 °C 的冰柜每天消耗的能源相当于一个小家庭所用。在生物（蛋白质或细胞）疗法和所有疫苗中，75% 需要冷链管理；自 2015 年以来，临床试验中的冷链管理成本增加了约 20%，反映了这种复杂性。现在需要定制配方和辅料，广泛使用糖醛酸、蔗糖或聚合物，它们通过取代表面水分子来稳定蛋白质，从而降低热力学变性的可能性；这使得冻干蛋白质和冷冻蛋白质成为可能。例如，人类乳头状瘤病毒疫苗需要铝盐佐剂才能发挥作用，但这些佐剂会使疫苗在冻融过程中变得不稳定，导致供应链非常复杂和昂贵。其他想法还包括对蛋白质进行防腐处理和化学修饰。总之，蛋白质稳定化是一项挑战，没有通用的解决方案。 该研究设计了一种坚硬的水凝胶，即使在 50 °C 下也能稳定蛋白质，防止热变性，而且与现有技术不同的是，这种水凝胶可以通过机械方式从注射器中释放出纯净的、不含辅料的蛋白质。在不影响释放机制的情况下，大分子的负载量可高达 10 wt%。这种独特的稳定和无赋形剂释放协同作用提供了一种实用、可扩展和多用途的解决方案，可在全球范围内实现低成本、无冷链和公平地提供治疗。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

71. Nature | 以 DNA 为符号记录信号和顺式调节元件的活动

李康音

2024年7月17日， 华盛顿大学西雅图分校等机构的研究人员在Nature发表了题为Symbolic recording of signalling and cis-regulatory element activity to DNA的文章。 测量基因表达或信号转导活性的传统方法需要在感兴趣的时间范围内破坏生物样本或对其进行实时成像。该研究展示了另一种将此类生物活动稳定记录到基因组中的范例。增强子驱动的基因组记录转录活动（ENGRAM）是基于信号依赖性的质粒编辑引导核糖核酸（prime editing guide RNAs）的产生，这种引导核糖核酸介导信号特异性条形码（符号）插入基因组编码的记录单元。该研究展示了这一策略如何用于多路记录数十到数百个顺式调控元件的细胞类型特异性活动，并具有高保真、高灵敏度和高重现性。 利用信号转导通路响应顺式调节元件，研究人员还展示了 WNT、NF-κB 和 Tet-On 活性的时间和浓度依赖性基因组记录。通过将 ENGRAM 与 DNA Typewriter1 的顺序基因组编辑相结合，研究人员将两种正交信号通路的时间动态信息稳定地记录到基因组 DNA 上。最后，研究人员应用 ENGRAM 综合记录了小鼠胚胎干细胞分化为胃体（哺乳动物早期发育的体外模型）过程中近 100 个转录因子共识主题的瞬时活动。尽管这些只是概念验证实验，要完全实现这些可能性还有很多工作要做，但以符号方式记录细胞内的生物信号或状态、基因组和时间，对我们如何在生物系统中进行测量的当代范式具有广泛的补充潜力。

展开更多

发布时间: 2024-07-20

72. Science | 转座子编码的内含子与引导 RNA 之间的拮抗冲突

李康音

2024年7月12日， 麻省总医院等机构的研究人员在Science发表题为Antagonistic conflict between transposon-encoded introns and guide RNAs的文章。 异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）是人类癌症中最常见的突变代谢基因。突变的IDH1（mIDH1）会产生副代谢产物(R)-2-羟基戊二酸，破坏参与表观遗传学和其他过程的酶。IDH1突变实体瘤的一个特征是T细胞排斥，而在临床前模型中抑制mIDH1可恢复抗肿瘤免疫。 该研究定义了 mIDH1 驱动的免疫逃避的细胞自主机制。IDH1突变型实体瘤显示出细胞质双链DNA（dsDNA）传感器CGAS的选择性高甲基化和沉默，损害了先天性免疫信号传导。mIDH1抑制可恢复DNA去甲基化，解除对CGAS和转座元件（TE）亚类的抑制。总之，研究人员证明了 mIDH1 从表观遗传学上抑制先天性免疫，并将内源性 RT 活性与美国食品药品管理局批准的一种肿瘤药物的作用机制联系起来。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

73. Nature | 全球不同人群基因表达变异的来源

李康音

2024年7月17日， 约翰霍普金斯大学的研究人员在Nature发表了题为Sources of gene expression variation in a globally diverse human cohort的文章。 影响基因表达和剪接的遗传变异是表型多样性的一个重要来源。尽管这些研究很有价值，但调查人类中这些联系的研究却严重偏向于欧洲血统的参与者，这限制了研究的普遍性并阻碍了进化研究。 为了解决这些局限性，该研究开发了 MAGE，这是一个开放存取的淋巴母细胞系 RNA 测序数据集，来自 1000 基因组计划的 731 个个体，分布在 5 个大陆组和 26 个人群中。基因表达（92%）和剪接（95%）的大多数变异分布在人群内部和人群之间，这反映了 DNA 序列的变异。研究人员绘制了遗传变异与附近基因的表达和剪接之间的关联图（分别为顺式表达数量性状位点（eQTLs）和顺式剪接 QTLs（sQTLs））。 研究人员发现了超过 15,000 个推测为因果关系的 eQTL 和超过 16,000 个推测为因果关系的 sQTL，它们富集了相关的表观基因组特征。其中包括 1,310 个 eQTL 和 1,657 个 sQTL，它们在很大程度上不属于代表性不足的人群。该研究的数据进一步表明，eQTL 的因果效应的大小和方向在不同人群中高度一致。此外，以往研究中观察到的明显的 “种群特异性 ”效应在很大程度上是由低分辨率或未检测到的相同基因的额外独立 eQTLs 驱动的。 总之，该研究拓展了我们对人类基因表达多样性的理解，为研究人类基因组的进化和功能提供了一个包容性资源。

展开更多

发布时间: 2024-07-19

74. Nature | 安慰剂止痛的神经回路基础

李康音

2024年7月24日，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员在Nature 上发表了题为Neural circuit basis of placebo pain relief的文章。 安慰剂效应是身心相互作用的显著表现。在疼痛感知过程中，在没有任何治疗的情况下，对疼痛缓解的期望可以减轻疼痛体验，这种现象被称为安慰剂镇痛。然而，尽管安慰剂效应的强度及其对人类日常经验的影响以及新疗法临床试验的失败， 但安慰剂效应的神经回路基础仍然难以捉摸。 该研究发现，对疼痛缓解的期待所产生的镇痛是由前扣带回皮层（rACC）神经元介导的，这些神经元投射到小脑前核（rACC→Pn），而小脑前核在疼痛方面并无既定功能。研究人员创建了一种行为试验，可使小鼠产生类似安慰剂的预期疼痛缓解。神经活动的体内钙成像和脑片的电生理记录显示，对疼痛缓解的预期会促进 rACC→Pn 神经元的活动，并增强该通路的神经传递。对 Pn 神经元的转录组研究发现了大量阿片受体，这进一步表明了它在疼痛调节中的作用。抑制 rACC→Pn 通路会破坏安慰剂镇痛作用并降低疼痛阈值，而激活则会在没有安慰剂调节的情况下引起镇痛。最后，Purkinje细胞在疼痛缓解期表现出与rACC→Pn神经元相似的活动模式，为小脑在认知疼痛调节中的作用提供了细胞水平的证据。这些发现为利用药物或神经刺激来治疗疼痛提供了可能。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

75. Science | 日本莲根瘤菌感染和结核发育过程中的周期性细胞分裂素反应

李康音

2024年7月18日，日本国立基础生物学研究所等机构的研究人员在Science发表题为Periodic cytokinin responses in Lotus japonicus rhizobium infection and nodule development的文章。 在氮限制条件下，寄主植物从豆科植物根瘤与固氮菌的共生中获益。在这种相互作用中，寄主必须调节根瘤的数量和分布模式，以控制共生程度和维持根系生长功能。宿主对共生细菌的反应是不连续的，但在生长根尖后的区域反复发生。 该研究通过活体成像和转录组分析表明，细菌接种后，宿主基因表达以大约 6 小时的间隔振荡。细胞分裂素反应也表现出类似的振荡模式。细胞分裂素信号对于维持这种周期性至关重要，这一点在细胞分裂素受体突变体中观察到，突变体显示出感染灶分布的改变。这种周期性调节影响了对细菌有反应的根区的大小，也影响了结核过程的进展。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

76. Nature | 多巴胺介导的短期和长期记忆动态之间的相互作用

李康音

2024年7月22日，斯坦福大学Mark J. Schnitzer教授课题组在Nature发表题为Dopamine-mediated interactions between short- and long-term memory dynamics的研究论文。这项研究表明，果蝇大脑中，蘑菇体内短期和长期记忆单元之间通过多巴胺信号整合先天和后天效价，共同调节记忆的形成和表达。 研究人员用电压成像技术发现，原脑后外侧1区域的多巴胺神经元（PPL1-DANs）可以编码惩罚、奖励和气味线索的先天和后天效价。在学习过程的初期，PPL1-γ1pedc和PPL1-γ2α'1多巴胺神经元控制短期记忆的形成，PPL1-α'2α2和PPL1-α3多巴胺神经元控制长期记忆的形成。而随着学习的进行，蘑菇体输出神经元（MBON）中的MBON-γ1pedc>α/β不断读取已形成的短期记忆，通过对PPL1-α'2α2和PPL1-α3的抑制反馈，调节长期记忆的形成。 研究人员用电压成像技术，详细记录了果蝇学习时大脑中多巴胺神经元和蘑菇体输出神经元的活动频率。然后，研究人员根据果蝇大脑的连接组（connectome）数据库，建立了一个数学模型来模拟蘑菇体神经网络的工作方式。这个模型很好地拟合了电压成像数据。更重要的是，这个模型成功预测了多次训练的最佳节奏，以及短期记忆对长期记忆消除训练的影响，这些预测都得到了实验的验证。 这项研究首次结合了电压成像和连接组数据库。电压成像能以毫秒级分辨率监测神经元的动作电位，并准确测量神经元的激活和抑制。电压成像的精度超越了钙成像，精确量化了多巴胺神经元对先天和后天效价的线性求和。这些新发现为记忆处理提供了新的见解，并且有可能适用于脊椎动物基底神经节，为理解多巴胺系统如何塑造人类习惯提供新的思路。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

77. Science | 铜绿假单胞菌的进化和对宿主的特异性适应

李康音

2024年7月5日，剑桥大学等机构的研究人员在Science发表题为Evolution and host-specific adaptation of Pseudomonas aeruginosa的文章。 人类主要细菌病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）会导致患有基础免疫缺陷或囊性纤维化（CF）等肺部结构性疾病的人群出现耐多药感染。 该研究表明，在横向基因获取的驱动下，少数环境分离株已成为主要的流行克隆，在过去 200 年中通过全球传播网络依次出现和传播。这些克隆表现出感染 CF 或非 CF 患者的不同内在倾向（与巨噬细胞内生存的特定转录变化有关）；经历了多轮趋同的宿主特异性适应；并最终丧失了在不同患者群体之间传播的能力。因此，该研究结果解释了铜绿假单胞菌的致病性进化，并强调了全球监测和交叉感染预防对于避免未来流行性克隆出现的重要性。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

78. Science | 一种内含子内切酶促进了共感染病毒之间的干扰竞争

李康音

2024年7月4日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在Science发表题为An intron endonuclease facilitates interference competition between coinfecting viruses的文章。 含有同源内切酶的内含子在自然界很普遍，长期以来一直被认为是自私的元素，对宿主生物没有任何益处。这些遗传因子在病毒中很常见，但它们是否会带来选择性优势尚不清楚。 在这项工作中，研究人员研究了噬菌体ΦPA3中内含子编码的归巢内切酶gp210，发现它通过干扰共感染噬菌体ΦKZ的复制而促进病毒竞争。研究人员发现，gp210靶向ΦKZ中的一个特定序列，从而阻止了后代病毒的组装。这项工作展示了如何在病毒间的干扰竞争中使用归巢内切酶，并提供相对的适应优势。鉴于同源内切酶无处不在，这种选择性优势很可能在各种质粒和病毒竞争以及病毒-宿主相互作用中具有广泛的进化意义。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

79. Cell | 脑损伤后的先天免疫记忆驱动炎症性心脏功能障碍

李康音

2024年7月22日，慕尼黑大学Arthur Liesz实验室在Cell杂志在线发表了题为Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction的研究文章，揭示了缺血性卒中后的固有免疫记忆驱动炎症性心功能障碍。 该研究运用了单细胞转录基因组及ATAC测序技术首次揭示了缺血性卒中后外周固有免疫系统在慢性期会发生炎性重构，其主要与骨髓造血干细胞在卒中后形成的“固有免疫记忆”有关，主要表现为与髓系再生相关的表观遗传调控改变以及显著增强的髓系造血反应。随着促炎单核细胞的不断产生以及向周围器官的浸润，包括心脏在内的周围器官的免疫微环境被长期改变。 该研究同时运用在体及离体实验在缺血性卒中小鼠模型中证实了发生此类急性脑损伤后心脏会发生一系列不可逆的病理改变，包括舒张性心功能不全，心脏传导功能障碍，以及心脏的纤维化改变等。通过骨髓移植实验以及单细胞转录基因组测序实验研究人员证实了以上心脏病变主要是由卒中后重构的骨髓造血干细胞产生的促炎单核细胞介导产生，主要机制包括这些单核细胞向心脏浸润并分化为驻留型巨噬细胞，产生超量的金属基质蛋白酶-9以及激活成纤维细胞等。 同时，研究人员利用重组白介素-1β (IL-1β) 以及其特异性抗体证实了卒中后骨髓固有免疫记忆主要由IL-1β刺激产生。最后，使用抗IL-1β抗体阻止骨髓固有免疫记忆的建立或使用CCR2/CCR5特异性抑制剂减少卒中后单核细胞向心脏的浸润都可成功预防卒中慢性期内心功能障碍的发生。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

80. Nature | 将退化热带森林纳入保护区的阈值

李康音

2024年7月17日， 伦敦帝国学院等机构的研究人员在Nature发表了题为Thresholds for adding degraded tropical forest to the conservation estate的文章。 与原始森林相比，砍伐森林和受干扰森林通常被视为退化和贫瘠的环境。然而，它们是充满活力的生态系统，为大量生物多样性提供了栖息地 ，因此我们不能低估它们的保护价值。 该研究通过对热带森林环境中分类群对生境退化的反应进行最全面的评估，提出了根据经验定义的伐木森林保护价值阈值。研究人员分析了采伐强度对马来西亚沙巴州隶属于 86 个分类目和 126 个功能群的 1,681 个分类群个体出现模式的影响。该研究结果表明存在两个与保护相关的阈值。首先，轻度砍伐的森林（生物量去除率小于 29%）保留了较高的保护价值和基本完整的功能组成，因此如果允许其自然再生，很可能会恢复砍伐前的价值。其次，最极端的影响发生在严重退化的森林中，其生物量去除率超过三分之二（>68%），这些森林可能需要采取更昂贵的措施来恢复其生物多样性价值。 总体而言，该研究的数据证实了原始森林的不可替代性 ，但同时也强化了一个信息，即采伐过的森林仍具有不容忽视的保护价值。

展开更多

发布时间: 2024-07-20

81. Science | 通过全新蛋白质设计雕刻导电纳米孔的大小和形状

李康音

2024年7月18日，华盛顿大学西雅图分校等机构的研究人员在Science发表题为Sculpting conducting nanopore size and shape through de novo protein design的文章。 跨膜 β 管在广泛的传感应用中具有相当大的潜力。目前的纳米孔传感器工程方法仅限于天然存在的通道，这些通道提供了次优的起点。相比之下，从头开始的蛋白质设计原则上可以创造出具有任何所需特性的无限数量的新纳米孔。 该研究介绍了一种设计具有不同直径和孔几何形状的跨膜 β 管孔的通用方法。核磁共振和晶体学表征显示，这些设计的结构与设计模型的结构相似，可稳定折叠。这些设计具有与孔径相关的不同电导率，从 110 皮西门子（约 0.5 纳米孔径）到 430 皮西门子（约 1.1 纳米孔径）不等。该研究的方法为传感和测序应用定制设计跨膜纳米孔打开了大门。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

82. Nature | 近原生拉伸敏感膜微域的冷冻电镜结构

李康音

2024年7月24日， 日内瓦大学等机构的研究人员在Nature 上发表了题为Cryo-EM architecture of a near-native stretch-sensitive membrane microdomain的文章。 生物膜被分割成多个功能区，称为膜微域，其中包含特定的脂质和蛋白质。膜微域的组成和组织仍然存在争议，因为很少有技术可以在不破坏脂质原生行为的情况下对其进行原位可视化。酵母eisosome由BAR-domain蛋白Pil1和Lsp1（以下简称Pil1/Lsp1）组成，它支撑着一个膜区，通过扁平化和释放螯合因子来感知和响应机械应力。 该研究分离出了由与质膜脂质结合的 Pil1/Lsp1 晶格组成的近原生 eisosomes 螺旋管，并通过螺旋重建解决了它们的结构问题。该结构揭示了膜脂质的惊人组织结构，利用体外重构和分子动力学模拟，研究人员证实了固着在Pil1/Lsp1外衣下面的单个PI(4,5)P2、磷脂酰丝氨酸和固醇分子的定位。对原生源电子小体的三维变异性分析表明，Pil1/Lsp1 晶格的动态伸展影响了这些脂质的封存。 总之，该研究结果支持这样一种机制，即 Pil1/Lsp1 晶格的拉伸释放了原本被 Pil1/Lsp1 外衣固定的脂质，从而为了解电子体 BAR-结构域蛋白如何创建机械敏感的膜微域提供了机制上的启示。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

83. Science | Pcdh轨迹实现神经元中Pcdha基因簇的差异性读取

李康音

2024年7月26日，加州大学旧金山分校的研究人员在 Science 上发表了题为Tuning cohesin trajectories enables differential readout of the Pcdhα cluster across neurons的文章。 原钙黏蛋白（Pcdh）基因的表达对于神经元的身份产生和神经系统的连接至关重要，其在小鼠中有58个成簇的Pcdh基因（人类中有60个），分为a、b和g三个基因簇。Pcdh基因的表达调控存在内在偏差，不同神经元中Pcdh基因的选择偏好不同，但其分子机制尚不清楚。此前研究发现WAPL通过拮抗cohesin的DNA环挤出活性来调节Pcdh基因的多样性，提示cohesin可能在Pcdh基因的表达调控中起关键作用。 该研究揭示了Pcdha基因启动子的随机沉默和激活需要两个转录增强子（HS5 - 1和HS7）的活性，且这些增强子/启动子的相互作用由cohesin催化，cohesin的挤出轨迹决定了Pcdha基因的“逃逸概率”，从而影响其表达谱。调节cohesin的挤出轨迹（包括cohesin的过程性、密度和在基因座中心CTCF边界处的停滞）以及Pcdh增强子的活性，为Pcdh基因在大脑中的差异表达提供了可调节的基础。该研究模型对于理解基因成簇排列的转录调控以及细胞类型特异性表达模式的多样性具有广泛意义，揭示了协调基因座特异性调控元件和细胞类型特异性的cohesin复合物化学计量对于参与细胞多样性生成的簇状基因的调控至关重要。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

84. Nature | 无需血液培养的超快速抗菌药物药敏试验

李康音

2024年7月24日， 首尔大学的研究人员在Nature 上发表了题为Blood culture-free ultra-rapid antimicrobial susceptibility testing的文章。 脓毒症的治疗评估和患者预后主要取决于是否能及时使用适当的抗生素。然而，用于对患者进行分层和选择特定最佳疗法的临床方案却极为缓慢。特别是，进行快速抗菌药物敏感性检测（AST）的主要障碍仍然是冗长的血液培养过程，由于患者血液中的病原体数量有限，长期以来血液培养一直被认为是不可避免的。 该研究介绍了一种超快速 AST 方法，这种方法无需进行传统的血液培养，因此与医院的 AST 工作流程相比，有可能将药物敏感性分析报告的周转时间缩短 40-60 小时以上。通过引入合成的 beta-2 糖蛋白 I 肽，可从全血中选择性地回收多种微生物病原体，并利用低接种量 AST 芯片进行物种鉴定或瞬时增殖和各种药物条件下的表型评估。通过对 190 名疑似感染的住院病人进行登记，对该平台进行了临床评估，物种鉴定匹配率达到 100%。在 8 个阳性病例中，对 6 个临床分离物进行了 AST 回顾性检测，结果显示总体分类吻合度为 94.90%，从最初的血液处理开始，平均理论周转时间为 13±2.53 小时。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

85. Nature | 阿尔茨海默氏症死后大脑中 β 淀粉样蛋白和 tau 的低温电子扫描

李康音

2024年7月10日，利兹大学的研究人员在Nature发表题为CryoET of β-amyloid and tau within postmortem Alzheimer’s disease brain的文章。 大多数神经退行性疾病的病理特征是蛋白质组装成淀粉样蛋白，形成疾病特异性结构。在阿尔茨海默病中，其特征是具有疾病特异构象的β-淀粉样蛋白和tau沉积。人脑中淀粉样蛋白的原位结构尚不清楚。 该研究利用低温荧光显微镜靶向低温切片、低温聚焦离子束扫描电子显微镜提升和低温电子断层扫描技术，确定了阿尔茨海默氏症死后供体大脑中β淀粉样蛋白和tau病理学的组织结构。细胞外囊泡和立方体颗粒是β淀粉样蛋白斑块的非淀粉样蛋白成分。与此相反，tau内含物形成了平行的未分支丝簇。对单张断层图像中的 136 条 tau 细丝簇进行副图平均，可发现组织内成对螺旋细丝的多肽骨架构象和细丝极性取向。大多数簇内的细丝彼此相似，但不同簇之间的细丝却不同，这表明淀粉样蛋白的异质性是按亚细胞位置进行空间组织的。该研究概述的人体供体组织原位结构方法可应用于多种神经退行性疾病。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

86. Cell丨核小体 RNA 在核糖体生物发生和衰老过程中的非典型作用

李康音

2024年7月8日，德州大学西南医学中心Joshua T. Mendell团队在Cell 在线发表题为A non-canonical role for a small nucleolar RNA in ribosome biogenesis and senescence的研究论文。 细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，由各种应激引起，包括异常癌基因激活、端粒缩短和DNA损伤。该研究通过全基因组筛选发现了一种保守的小核仁RNA (snoRNA)， SNORA13，它是人类细胞和小鼠多种形式衰老所必需的。 尽管SNORA13引导核糖体解码中心保守核苷酸的假尿嘧啶化，但该snoRNA的缺失对翻译的影响最小。相反，该研究发现SNORA13负性调节核糖体的生物发生。诱导衰老的应激会扰乱核糖体的生物发生，导致触发p53激活的游离核糖体蛋白(RPs)的积累。SNORA13直接与RPL23相互作用，减少RPL23融入成熟的60S亚基，从而增加游离RPs的数量，从而促进p53介导的衰老。因此，SNORA13调节核糖体生物发生和p53通路的非规范机制与其指导RNA修饰的作用不同。这些发现扩大了我们对snoRNA功能及其在细胞信号传导中的作用的理解。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

87. Nature | RNU4-2 snRNA的新变异导致一种常见的神经发育综合征

李康音

2024年7月11日， 牛津大学的研究人员在Nature发表题为De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome的文章。 约有 60% 的神经发育障碍（NDD）患者在经过全面基因检测（主要是蛋白质编码基因检测）后仍未确诊。大型基因组测序队列提高了我们在非编码基因组中发现新诊断结果的能力。 该研究将非编码 RNA RNU4-2 鉴定为综合症 NDD 基因。RNU4-2 编码 U4 小核 RNA (snRNA)，它是主要剪接体2 的 U4/U6.U5 三-snRNP 复合物的重要组成部分。研究人员在 RNU4-2 中发现了一个 18 bp 的区域，该区域与 U4/U6 snRNA 双链中的两个结构元素（T 环和茎 III）相映射，在普通人群中该区域的变异非常少，但在 115 名 NDD 患者中发现了该区域的杂合变异。大多数个体（77.4%）具有相同的高复发性单碱基插入（n.64_65insT）。在 54 个可以确定的个体中，从头变异全部出现在母系等位基因上。 该研究证明，与 RNU4-1 和其他 U4 同源物相比，RNU4-2 在发育中的人类大脑中高度表达。通过 RNA 测序，研究人员展示了 RNU4-2 变异个体的 5'剪接位点使用是如何被系统性破坏的，这与该区域在剪接体激活过程中的已知作用是一致的。最后，研究人员估计这 18 bp 区域的变异可解释 0.4% 的 NDD 患者。这项研究强调了非编码基因在罕见疾病中的重要性，并将为世界上成千上万的 NDD 患者提供诊断依据。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

88. Nature | 脑炎虫媒病毒潜伏期受体的变化

李康音

2024年7月24日，哈佛医学院等机构的研究人员在Nature上发表了题为Shifts in receptors during submergence of an encephalitic arbovirus的文章。 西方马脑炎病毒（WEEV）是一种节肢动物传播的病毒（虫媒病毒），在二十世纪初经常在人类和马匹中引起大规模的脑炎暴发，但暴发的频率后来明显下降，而且在过去二十年中分离出的这种α-病毒毒株对哺乳动物的毒力低于二十世纪三十和四十年代分离出的毒株。WEEV 株系的这种表型变化以及同时出现的动物疫病活动下降（称为病毒潜伏3）的基础尚不清楚，高毒力株系重新出现的可能性也不清楚。 该研究发现原粘连蛋白 10 (PCDH10) 是 WEEV 的细胞受体。该研究表明，20 世纪 30 年代和 40 年代分离出的多株高致病性祖先 WEEV 株系除了能与人类 PCDH10 结合外，还能与极低密度脂蛋白受体（VLDLR）和载脂蛋白 E 受体 2（ApoER2）结合。然而，该研究的大多数 WEEV 株系都能与 PCDH10 结合，而当代的一个株系却失去了识别哺乳动物 PCDH10 的能力，但却保留了与禽类受体结合的能力，这表明 WEEV 在流行循环过程中适应了主要的贮存宿主。PCDH10 支持 WEEV E2-E1 糖蛋白介导的小鼠皮层神经元原代感染，服用可溶性 PCDH10 可保护小鼠免受致命的 WEEV 挑战。 该研究结果对医疗对策的开发和 WEEV 株系再次出现的风险评估具有重要意义。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

89. Cell | 孕激素驱动的B7-H4有助于胎盘免疫耐受

李康音

2024年7月4日，密歇根大学邹伟平教授团队在Cell上发表题为 Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance 的研究论文，揭示免疫检查点分子B7-H4受孕激素调控并促进“癌-胚”免疫耐受的机制。 在该研究中，研究人员从免疫耐受微环境中的“非我”细胞类型（TME中的肿瘤细胞和母胎界面的滋养层细胞）入手，通过分析14个单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集， 发现B7-H4在TME中的肿瘤细胞和母胎界面中的滋养层细胞上均高度表达。值得注意的是，B7-H4在泛妇科癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌，中表达水平极高。作者在患者来源的组织切片标本中，验证了肿瘤细胞和滋养层细胞上B7-H4蛋白的表达。鉴于B7-H4介导免疫抑制的功能，这些结果提示B7-H4是一个潜在的“癌-胚”免疫耐受检查点。 为了探索B7-H4在母胎免疫耐受中是否发挥重要作用，研究人员利用B7-H4 基因敲除和野生型小鼠构建了妊娠模型。实验结果表明B7-H4的基因敲除在同种异基因的妊娠模型中会导致更多的胚胎吸收，并伴有母胎界面的免疫活化，但却并不影响同种同基因模型的妊娠结局。为了排除母体环境对实验结果的潜在影响，研究人员利用胚胎移植技术，将B7-H4-/-和WT两种基因型的胚胎移植入相同基因型的假孕雌鼠，结果同样表明B7-H4的缺陷会导致更多胚胎吸收。这些结果提示B7-H4的基因敲除导致的不良妊娠结局与免疫活化有关。作者进一步利用适应性免疫系统缺陷小鼠（RAG1-/-）和抗体清除实验证明CD8+ T细胞参与B7-H4介导的母胎免疫耐受。在终止妊娠的患者来源的母胎界面组织中，作者观察到表达B7-H4的滋养层细胞和CD8+ T细胞存在共定位，这提示B7-H4可能在人类的母胎免疫耐受过程中同样发挥作用。 B7-H4在母胎界面和泛妇科癌症中都高度表达，那么组织微环境中的何种因素在调控其表达呢？鉴于这两个不同微环境均受到女性激素的密切调控，研究人员进而发现孕激素可以显著上调乳腺癌以及滋养层细胞系中B7-H4的表达，而其它激素则没有这种效应。孕酮激活的孕激素受体（PR）会结合到 B7-H4 基因上游 -58 kb 处的区域，该区域具有增强子特征并与启动子区域直接相互作用。荧光素酶报告实验和基因敲除实验证明该-58 kb区域为调控B7-H4表达的增强子并介导孕激素调节B7-H4的功能。进一步研究表明，孕激素通过 PR-P300-BRD4 这一表观遗传调控轴来促进 B7-H4 表达。这一过程中，P300 作为组蛋白乙酰转移酶增强了增强子区域的活性，而 BRD4 作为表观遗传阅读器识别这些修饰并促进转录。 为了验证该分子通路是否调控肿瘤的免疫耐受，研究人员利用由MPA和DMBA（MPA为合成孕激素，DMBA为化学诱变剂，两者均为人乳腺癌的潜在风险因素）诱导的小鼠乳腺癌模型，发现合成孕激素MPA和 B7-H4 共同作用，促进小鼠乳腺癌的发生发展。进一步研究表明，肿瘤细胞表达的B7-H4 通过抑制 CD8+ T 细胞的活性，促进了肿瘤的免疫逃逸和生长。鉴于 B7-H4 在乳腺癌等多种癌症中高表达且当前批准的免疫疗法在这些癌症患者中效果有限，而靶向B7-H4的抗体药物尚处于临床试验阶段，于是研究人员利用上述乳腺癌模型来源的肿瘤细胞构建了同基因移植瘤模型，并尝试通过靶向孕激素介导的 B7-H4调控通路来解除B7-H4介导的免疫抑制、进而提高 ICB 的疗效。实验结果表明，使用 PR 拮抗剂或 BRD4 降解剂可以显著提高 靶向PD-L1的ICB 在 B7-H4 高表达的癌症模型中的治疗效果，这为癌症免疫治疗提供了新的策略。 综上所述，该研究发现B7-H4是介导“癌-胚”免疫耐受的检查点分子，揭示了其在癌症免疫耐受和母胎免疫耐受中均发挥的重要作用，深入阐述了孕激素诱导其受体结合到B7-H4基因上游的-58 kb增强子区域并招募P300-BRD4来调控B7-H4转录表达的新机制。最后，该研究提出了利用孕激素受体拮抗剂或者BRD4降解剂来增强B7-H4阳性癌症的免疫疗法的潜在治疗策略。

展开更多

发布时间: 2024-07-07

90. Science | 利用形状互补伪环结合和感知多种小分子

李康音

2024年7月18日，华盛顿大学西雅图分校的研究人员在Science发表题为Binding and sensing diverse small molecules using shape-complementary pseudocycles的文章。 该研究介绍了一种设计高亲和力小分子结合蛋白以实现下游传感的方法。研究人员使用深度学习生成的假环，其重复结构单元围绕着中心结合口袋，口袋的形状千差万别，取决于重复单元的几何形状和数量。研究人员将感兴趣的小分子与这些伪循环中形状最互补的部分对接，设计出具有高结合亲和力的相互作用表面，并通过实验筛选出具有最高亲和力的设计。 该研究获得了四种不同分子的结合剂，包括极性灵活的甲氨蝶呤和甲状腺素。利用模块化重复结构和中心结合口袋的优势，研究人员构建了化学诱导二聚化系统和低噪声纳米孔传感器，方法是将设计分割成在添加配体后可重新组装的结构域。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

91. Cell | 鉴定脑区中发展为髓母细胞瘤的干细胞

李康音

2024年7月5日，多伦多儿童医院Michael D. Taylor、匹兹堡大学Dimiter S. Dimitrov共同通讯在Cell发表题为Early rhombic lip Protogenin+ve stem cells in a human-specific neurovascular niche initiate and maintain group 3 medulloblastoma的文章，为特别具有侵袭性的3型髓母细胞瘤（group 3 medulloblastoma, Gr3MB）的起源提供了新的线索。 这项研究在四周大的人类胚胎后脑中鉴定了一组定位于菱唇室区（ventricular zone of the rhombic lip, RLVZ）的原蛋白原阳性（PRTG+ve）干细胞。这些PRTG+ve干细胞以高MYC表达和低NESTIN水平为特征，被认为是Gr3MB的起源细胞。研究人员证明，这些早期PRTG+ve干细胞的致癌转化引发了与Gr3MB非常相似的肿瘤。值得注意的是，这些干细胞生长在RLVZ中人类特异性插入的血管丛附近，反映了Gr3MB肿瘤中的特征。 该研究进一步表明，Gr3 MB维持了一个保守的类似发育中的菱唇血管系统，表明存在支持干细胞维持的血管周围生态位。Gr3 MB和内皮细胞的共培养实验证实，这种小生境在促进肿瘤干细胞生长中起着至关重要的作用，让内皮细胞呈现出有利于肿瘤进展的未成熟表型。基于这些发现，研究人员证明，使用白喉毒素系统或嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）靶向Gr3 MB的PRTG-high区室是一种有效的治疗策略。这些方法在临床前模型中显著降低了肿瘤负担并延长了生存期，为开发Gr3 MB儿童的新治疗方法提供了希望。 这项研究的发现具有超越直接治疗潜力的意义。这表明，人类Gr3 MB可能来源于栖息在特定血管周围生态位的早期胚胎RLVZ-PRTG+ve干细胞。对Gr3MB起源的细胞和环境背景的深入了解为理解肿瘤微环境如何促进肿瘤的发生和维持提供了一个框架。此外，这项研究强调了在髓母细胞瘤的发展过程中考虑人类特定特征的重要性。菱唇是人类特有的结构，在Gr3MB的发病机制中发挥着关键作用，强调在这些肿瘤的研究中需要准确反映人脑发育的模型。 总之，此工作提供了驱动Gr3MB发展的细胞和环境因素的全面观点。通过将PRTG+ve干细胞群体和血管周围生态位确定为Gr3MB发病机制的关键参与者，该研究为靶向治疗开辟了新的途径，并强调了考虑人类特定发育特征的重要性。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

92. Nature | 一种能增强骨骼的母体脑部激素

李康音

2024年7月10日，加州大学旧金山分校的研究人员在Nature发表题为A maternal brain hormone that builds bone的文章。 在哺乳期的母亲中，乳汁分泌对钙（Ca2+）的高需求会导致大量骨质流失。尽管雌激素通常会通过促进骨形成来抵消过度的骨吸收，但这种性激素在产后期间会急剧下降。 该研究报告了从弓状核 KISS1 神经元（ARCKISS1）分泌的脑源性细胞通讯网络因子 3（CCN3）填补了这一空白，并作为一种强效的骨合成代谢因子在哺乳期女性中构建骨骼。研究人员首先证明，之前报道的女性特异性致密骨表型源于一种体液因子，它能促进骨量，并作用于骨骼干细胞，增加其频率和骨软骨潜能。这种循环因子后来被确认为CCN3，它是一种来自ARCKISS1神经元的脑源性激素，能够刺激小鼠和人类骨骼干细胞的活性，增加骨重塑，并加速年轻和年老雌雄小鼠的骨折修复。在检测到 ARCKISS1 神经元中的 CCN3 表达爆发与哺乳期相吻合后，CCN3 在正常雌性生理中的作用被揭示出来。在减少 ARCKISS1 神经元中的 CCN3 表达后，哺乳母鼠的骨质流失，并且在低钙饮食的挑战下无法维持其后代的生长。 该研究结果表明，CCN3是一种潜在的治疗性骨合成代谢激素，可用于两性，并定义了一种新的母体脑激素，以确保哺乳动物的物种生存。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

93. Science | 小鼠内耳区婴儿社会行为的神经元

李康音

2024年7月25日，耶鲁大学 Marcelo Dietrich 教授团队在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为Neurons for infant social behaviors in the mouse zona incerta 的研究论文。 母爱是一个安全的基础，有助于减轻婴儿的压力反应（例如哭叫），并使婴儿能够学习和形成对其发育至关重要的联系。因此，识别婴儿大脑中对与母亲作出反应的神经元对于理解大脑和行为发展的神经机制至关重要。 该研究阐明了小鼠幼崽与母亲分离和团聚过程中的情感纽带的神经基础。当小鼠幼崽与母亲团聚时，大脑中未定带（zona incerta，ZI，位于丘脑和豆核束之间的一条由散在细胞组成的灰质带）中表达生长抑素的神经元的活性增加，调节这种神经元群体的活动将影响幼崽的压力反应和学习行为。这表明这些神经元在协调与母亲的关系中发挥关键作用，并对幼鼠的行为和生理产生积极影响。这一发现为哺乳动物母婴关系的形成提供了新线索，帮助人们更好地了解大脑发育如何影响行为。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

94. Nature | SMYD5甲基化rpL40促核糖体输出促癌

李康音

2024年7月24日，德克萨斯大学Pawel K. Mazur、斯坦福大学Or Gozani共同通讯在Nature发表题为SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer的文章，揭示了赖氨酸甲基转移酶SMYD5通过直接调节核糖体输出，在癌症的恶性转化中发挥着关键作用的机制。这一发现不仅为癌症的分子基础提供了见解，而且为靶向治疗提供了一条有前景的新途径。 作者鉴定核心核糖体蛋白L40（rpL40）是SMYD5的主要底物。通过一系列生化和蛋白质组学分析，研究人员发现SMYD5在赖氨酸22（rpL40K22me3）上的三甲基化rpL40是一种对调节mRNA翻译输出至关重要的修饰。这种甲基化事件增强了致癌基因的翻译，从而促进了肿瘤的生长和转移。通过靶向SMYD5，可能阻断驱动癌症进展的异常蛋白质合成。研究表明，抑制癌症细胞系中的SMYD5–rpL40K22me3轴重编程蛋白质合成，减弱致癌基因的表达。这表明SMYD5抑制剂可以被开发为一类新的抗癌药物，有可能为目前的治疗提供更精确、毒性更小的替代方案，表明靶向SMYD5可能是治疗晚期癌症的有效策略。 该研究还探索了将SMYD5抑制与现有癌症疗法相结合的潜力。研究表明，抑制rpL40的SMYD5甲基化使癌细胞对PI3K和mTOR抑制剂高度敏感。SMYD5抑制和PI3K–mTOR阻断之间的协同作用为开发联合疗法开辟了可能性，该疗法可以显著改善癌症患者的治疗结果。该研究表明，SMYD5缺失、PI3K–mTOR抑制和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相结合，可以治愈侵袭性胃癌源性腹膜癌的小鼠模型。这种三重治疗方法不仅消除了肿瘤，而且实现了长期无瘤生存，突出了癌症个性化和多模式治疗策略的潜力。 总之，这项研究的发现标志着我们对癌症生物学的理解的突破，并为开发更有效的治疗方法提供了希望。通过揭示SMYD5在癌症进展中的关键作用，并展示靶向该途径的治疗潜力，该研究为未来的临床试验和最终将这些发现转化为改善患者护理奠定了基础。

展开更多

发布时间: 2024-07-26

95. Nature | 肠球菌噬菌体衍生酶抑制移植物抗宿主疾病

李康音

2024年7月10日，大阪公立大学的研究人员在Nature发表题为An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease的文章。 肠道微生物组的变化在异基因造血细胞移植（allo-HCT）后急性移植物抗宿主疾病（acute graft-versus-host disease，acGVHD）的发病机制中起着关键作用。然而，安全解决肠道菌群失调的有效方法尚未确立。肠道中与菌群失调相关的病原体粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的扩增已被证明是诱发急性肠道恶性肿瘤的危险因素。 该研究分析了异体肝移植患者的肠道微生物组，发现粪肠球菌通过形成生物膜而不是通过获得耐药基因来逃避清除并在肠道中增殖。研究人员从粪便样本中分离出细胞溶解酶阳性的高致病性粪肠球菌，并通过分析细菌全基因组测序数据，确定了一种来自粪肠球菌特异性噬菌体的抗粪肠球菌酶。这种抗菌酶对粪大肠杆菌的生物膜具有体外和体内溶解活性。此外，与对照组相比，在粪大肠杆菌定植或以肠球菌为主的患者粪便样本诱导的非生物小鼠中，接受粪大肠杆菌特异性酶治疗的组的肠道细胞溶解酶阳性粪大肠杆菌水平降低，存活率显著提高。因此，施用一种噬菌体衍生的抗菌酶，这种酶对形成生物膜的致病性粪肠球菌具有特异性--现有的抗生素很难消除这种病菌--可能会提供一种预防 aGVHD 的方法。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

96. Cell | 鞭毛内运输列车的广泛结构重组支撑双向货物运输

李康音

2024年7月26日，意大利米兰人类技术中心的研究人员在 Cell 上发表了题为Extensive structural rearrangement of intraflagellar transport trains underpins bidirectional cargo transport的文章。 鞭毛中的双向运输是由 IFTA 和 IFTB 蛋白质复合物的聚合物进行的，称为顺行和逆行鞭毛内运输 (IFT) 序列。顺行列车将货物从细胞运送到鞭毛尖端，然后转换为逆行列车用于货物出口。研究人员着手了解 IFT 复合体如何在转换前后发挥这两个直接相反的作用。 研究人员使用冷冻电子断层扫描和原位交联质谱来确定逆行IFT列车的结构，并将其与已知的顺行列车结构进行比较。逆行列车是围绕 IFTA 复合体中心线组织的 2 重对称聚合物。该研究得出的结论是，顺行到逆行的改造涉及 IFTA/B 复合体的全局重新排列，并且需要完全拆卸顺行列车。最后，研究人员描述了货物结合位点的构象变化如何促进双向系统中的单向货物运输。

展开更多

发布时间: 2024-07-30

97. Cell丨TULIPs 装饰了 PFA 上皮瘤的三维基因组

李康音

2024年7月9日，卡尔加里大学等机构的研究人员在 Cell 期刊上发表了一篇题为TULIPs decorate the three-dimensional genome of PFA ependymoma的文章。 后窝 A 组（PFA）外胚瘤是一种致命的脑癌，多见于婴幼儿。PFA线性基因组中缺乏驱动事件，这促使我们寻找其三维基因组的特征。 该研究重建了来自不同儿童肿瘤类型的三维基因组，发现了PFA的全局拓扑结构，它与多种人体组织中的干细胞和祖细胞高度相似。PFA中独有的一个显著特点是PFA中的B型超远距离相互作用（TULIPs），这些区域沿着线性基因组相隔很远，但在三维核空间中却以惊人的强度相互影响。TULIPs 出现在所有 PFA 样本中，并在可预测的基因组坐标上重复出现，其形成是由 EZHIP 的表达诱导的。TULIPs 在 PFA 样本中的普遍性表明，其分子原理是一致的，可以在治疗上加以利用。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

98. Nature | 解析癌症化疗耐药性提升机制

李康音

2024年7月10日，纽约大学Itai Yanai通讯在Nature发表题为Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum的文章。 在不懈追求有效的癌症治疗的过程中，研究人员长期以来一直在与耐药性现象作斗争。该研究通过引入“抗性连续体（resistance continuum）”的概念，为这一复杂问题提供了新的线索。这项突破性的工作不仅阐明了细胞适应癌症治疗的动态过程，还为克服耐药性的潜在治疗策略提供了见解。 这项研究首先承认传统癌症治疗的局限性，这些治疗往往因恶性细胞的适应潜力而受阻。作者采用了一种新的实验设计，包括长期剂量递增和单细胞分析，以揭示耐药性的潜在机制。他们用PARP抑制剂olaparib治疗人类BRCA2缺陷的高级别浆液性卵巢癌细胞系，逐渐增加药物浓度，直到细胞适应极端剂量。这种方法使他们能够观察到细胞适应度的逐渐增加，其标志是半最大抑制浓度（IC50）的变化。抗性连续体的特征是一系列细胞状态转变，每一个都伴随着基因表达程序和表观遗传学强化的细胞状态的逐步组装。这些转变是由表型可塑性、对压力的适应和代谢重编程所支撑的。研究表明，上皮-间充质转化（EMT）或干性程序，通常被认为是表型可塑性的替代品，能够实现适应，而不是作为完全抵抗机制。 作者进一步证明，药物适应涉及代谢依赖性的获得，暴露出可用于治疗的脆弱性。他们确定了对耐药细胞生存至关重要的代谢基因，表明靶向这些依赖性可能是克服耐药性的一种很策略。使用患者来源的异种移植物模型进行的体内实验证实了肿瘤中存在持久和适应状态。研究表明，标准剂量的长期治疗会产生具有适应性相似状态的PARPi耐药性肿瘤，突出了抗性性连续体的临床相关性。这项研究的发现对癌症治疗的发展具有重要意义。抗性连续体概念强调了细胞适应的动态性质，作者呼吁针对适应性细胞状态转变的机制进行补充治疗，提出在临床实践中监测适应性状态的出现可以带来更有效的治疗策略。 总之，此论文为理解细胞适应癌症治疗的复杂过程提供了一个全面的框架，为开发新的治疗方法提供了希望。这些方法可能会克服耐药性的挑战，为更个性化、更有效的癌症疗法铺平道路。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

99. Nature | 肺泡成纤维细胞调控炎症和纤维化

李康音

2024年7月10日，加州大学旧金山分校Dean Sheppard通讯在Nature发表题为Alveolar fibroblast lineage orchestrates lung inflammation and fibrosis的文章，在理解肺泡成纤维细胞与肺部炎症和纤维化之间的复杂相互作用方面取得了重大进展。他们的发现揭示了肺泡成纤维细胞在维持肺稳态和协调损伤反应中的关键作用，强调了这些细胞在生理和病理条件下的重要性。 在肺稳态的背景下，研究表明，肺泡成纤维细胞是肺泡干细胞的关键小生境，确保了肺泡区域的正常功能。研究人员开发了一种基因工具Scube2 creER小鼠，使其能够特异性靶向和标记肺泡成纤维细胞。通过这种方法，他们证明了这些小生境的丧失会导致对急性肺损伤的过度反应，强调了肺泡成纤维细胞在维持肺健康中的保护作用。当面临损伤时，肺泡成纤维细胞会发生动态转变，产生多种分子状态，在促进对纤维化肺损伤的反应中发挥不同作用。该研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来追踪肺泡成纤维细胞损伤后的命运，识别出对炎症和促纤维化信号依次出现的不同亚群。这些新兴的亚群包括炎性成纤维细胞（inflammatory fibroblast）、应激激活的成纤维细胞（stress-activated fibroblast）和纤维化成纤维细胞（fibrotic fibroblast），每一种都有其独特的基因表达谱和功能意义。 研究人员还探索了肺泡成纤维细胞在人类肺纤维化中的作用，发现与小鼠模型有相似之处，但并不完全相同。他们确定TGFβ是一种关键的调节因子，对促进分化为纤维化成纤维细胞的早期炎症成纤维细胞亚群产生负面影响，最终导致肺泡内纤维化。阻断肺泡成纤维细胞谱系中纤维化成纤维细胞的诱导被证明可以消除纤维化，但会加剧肺部炎症，强调了肺病中纤维化和炎症之间的微妙平衡。对肺损伤后独特出现的CTHRC1+成纤维细胞的促纤维化功能的进一步研究揭示了它们与新生纤维形成密切相关。该研究产生了特异性靶向这些细胞的Cthrc1-creER小鼠，证明Cthrc1+成纤维细胞通过定位在纤维化发生的前沿，在解剖学上远离外膜袖带间隙（adventitial cuff space），从而促进纤维化。最后，研究人员从肺泡成纤维细胞中敲除Tgfbr2，以评估TGFβ信号在纤维化成纤维细胞出现中的作用。他们发现，虽然Tgfbr2缺失几乎完全抑制了肺纤维化，但它也加剧了肺部炎症，这表明成纤维细胞中的TGFβ信号传导对纤维化和炎症的解决都至关重要。 总之，这些发现强调了肺泡成纤维细胞在维持正常肺泡稳态和协调对肺损伤的顺序反应中的多方面作用。这项研究全面了解了肺泡成纤维细胞如何对肺修复的有益和有害方面做出贡献，为肺纤维化和其他以组织炎症和纤维化为特征的纤维化疾病的治疗靶点提供了新的见解。

展开更多

发布时间: 2024-07-12

100. Nature | TMEFF1是皮质神经元抗HSV感染的关键

李康音

2024年7月24日，洛克菲勒大学Shen-Ying Zhang、Jean-Laurent Casanova、Yi-Hao Chan共同通讯在Nature发表题为Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain的文章，发现了蛋白质TMEFF1作为大脑中抗单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的关键限制因子的新作用。这一发现揭示了在单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）等背景下宿主防御机制和病毒发病机制之间的复杂相互作用。 该研究首先观察到，两名在儿童时期患有HSE的独立个体是TMEFF1罕见有害变异的纯合子。该基因编码一种细胞膜蛋白，主要在大脑皮层神经元中表达。进一步的研究表明，TMEFF1与HSV-1细胞表面受体NECTIN-1相互作用，削弱了病毒与细胞膜融合的能力，从而阻断了病毒的进入。TMEFF1的遗传缺陷被证明可以使HSV-1迅速进入皮质神经元，导致病毒向细胞核的转位和随后的复制增加。这种细胞表型可以通过用I型干扰素（IFN）预处理或通过表达外源性野生型TMEFF1来挽救。此外，作者发现全长TMEFF1或其N末端细胞外结构域的异位表达，而不是其羧基末端细胞内结构域，会损害HSV-1进入神经元以外的表达NECTIN-1的细胞的能力，从而增加细胞对HSV-1感染的抵抗力。 该研究的结果表明，人类TMEFF1在皮质神经元中对HSV-1感染起着保护作用，皮质神经元中TMEFF1组成性地高度富集。另一方面，遗传性TMEFF1缺陷使这些细胞容易感染HSV-1，可能是潜在的HSE诱因。这尤其值得注意，因为HSV-1在HSE之前、期间或甚至之后通常不会传播到其他组织如鼻腔和口腔上皮细胞，突显了中枢神经系统（CNS）对这种病毒的特定脆弱性。这项研究还强调了了解预防大脑中HSV-1感染的机制的重要性。TMEFF1作为HSV-1进入皮质神经元的宿主限制因子的发现，增加了关于人类免疫系统如何在中枢神经系统内防御病毒病原体的知识。 此外，该研究的结果对理解HSE的遗传基础具有重要意义。迄今为止，只有5-10%的HSE儿童被发现携带已知HSE致病基因的突变。将TMEFF1鉴定为HSE的一种新的遗传病因表明，这些基因没有突变的其他患者可能携带常染色体隐性先天性缺陷。 总之，TMEFF1作为HSV-1在大脑中的限制因子的发现为理解宿主防御机制和病毒发病机制之间的复杂相互作用开辟了新的途径，还为治疗干预提供了潜在的新靶点。研究人员指出，TMEFF1的细胞外结构域如果以可溶性形式产生，可能对对抗中枢神经系统或其他器官中的HSV-1，甚至HSV-2等病毒感染具有潜在的治疗价值。

展开更多

发布时间: 2024-07-26