《Nature | 结构动态性调节GluA1 AMPA谷氨酸受体的信号传导》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-09-26
  • 2023年9月13日,英国MRC-LMB的Ingo Greger研究组在Nature上发表了文章Structural mobility tunes signalling of the GluA1 AMPA glutamate receptor,报道了首个GluA2缺乏的AMPA受体,即GluA1同源四聚体的冷冻电镜结构。

    研究结果揭示了GluA1同源四聚体的结构动态性,这种动态性在其他已发表的AMPARs结构中尚未被观测到,且在序列保守性最低的N端结构域(NTD)中尤为突出。NTD的结构动态性有助于受体亚基的重排,并导致受体门控动力学减慢。此外,这种动态性也影响了突触对受体的募集。通过将突变引入具有稳定NTD构象的GluA2受体,降低其NTD的结构稳定性,研究组发现突变的GluA2受体表现出了和GluA1相似的结构动态性,且功能特性也向GluA1转变。这表明NTD在决定受体门控动力学和组织突触的过程中发挥重要作用。

    已有的研究表明,记忆的形成涉及突触的激活,而这一过程需要GluA1同源四聚体的募集和积累。此研究为进一步理解学习和记忆的机制提供了新依据。此外,谷氨酸受体的功能障碍与多种神经系统疾病和神经精神疾病相关,如癫痫、中风、精神分裂症和抑郁症等。对AMPARs功能机制的进一步研究将有助于确定其NTD是否可作为疾病治疗干预的潜在药物靶点。

    编译来源:https://mp.weixin.qq.com/s/URn_93pJqTL0cFZJvLKLSw

相关报告
  • 《Nature | 逐步激活代谢型谷氨酸受体》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-21
    • 2024年4月17日,斯坦福大学医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Stepwise activation of a metabotropic glutamate receptor的文章。 促代谢谷氨酸受体属于 G 蛋白偶联受体家族,是强制性二聚体,具有一个大的细胞外配体结合域,该结合域通过富半胱氨酸域与 7 跨膜域相连。激活时,这些受体会发生巨大的构象变化,将配体结合信号从细胞外配体结合结构域传递到 G 蛋白偶联的 7 跨膜结构域。 该研究提出了代谢型谷氨酸受体亚型 5 的顺序、多步骤激活机制模型。研究人员展示了脂质纳米盘中从非活性到完全活性的一系列结构,包括激动剂结合的中间状态。此外,研究人员还利用大分子和单分子荧光成像技术揭示了异位调节剂和 G 蛋白结合时受体的不同构象。
  • 《Nature | 解析γδT细胞受体结构》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-29
    • 2024年4月24日,西湖大学周强、宿强共同通讯在Nature发表题为Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex的文章。 γδT细胞是T淋巴细胞的一个独特亚群,在各种免疫反应和免疫病理中发挥着至关重要的作用。与传统的αβT细胞不同,γδT细胞表现出适应性和天然免疫特性,使其成为免疫治疗的潜力靶点。尽管它们具有重要意义,但对γδT细胞受体(γδTCR)及其与CD3亚基的组装的结构理解仍然有限,该研究揭示了两种典型的人γδTCR–CD3复合物的冷冻电镜(cryo-EM)结构及其不同的组装机制,指出Vγ9Vδ2和Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物的结构与传统的αβTCR–CD3复合物有显著差异。 一个发现是作者在γδTCR链的细胞外结构域(ECD)和连接肽(CP)中观察到相当大的构象灵活性。与刚性αβTCR–CD3复合物不同,γδTCR ECD和CP表现出显著的可移动性,有可能使它们能够使用不同的对接几何形状识别各种配体。这种灵活性类似于抗体Fab和铰链连接体的动态性质,表明γδTCR在识别不同分子结构方面的功能可能更像免疫球蛋白。有趣的是,研究人员发现CP的长度在T细胞活化中起着调节作用。在Cγ2亚型中观察到,较长的CP增强了四聚体的结合,但阻碍了T细胞的活化,突出了灵活性和信号功效之间的微妙平衡。 作者的另一个发现是在γδTCR–CD3复合物的跨膜区存在一种胆固醇样分子。结构和功能分析表明,胆固醇可能通过调节CD3ζ亚基的构象来抑制TCR信号传导。这一发现与观察结果一致,即与αβT细胞相比,γδT细胞表现出更高的基础激活和更强的信号传导,这可能归因于γδTCR–CD3复合物中CD3ζ的不同构象。 值得注意的是,Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物显示出二聚体结构,其中两个原聚体通过其Vγ5结构域背靠背地依偎。这种二聚体形式对T细胞活化是必需的,正如单体突变体功能受损所证明的那样。二聚体界面涉及Vγ5结构域之间的复杂相互作用,由高变区4(HV4)和互补决定区2(CDR2)中的保守残基介导。这项研究不仅为γδTCR的独特性质提供了结构上的见解,还强调了不同γΔTCR亚群识别其配体的不同机制。Vγ5Vδ1 TCR–CD3的二聚体组装表明,与单体对应物相比,某些亚群可能表现出不同的配体识别模式。 总的来说,这项研究揭示了γδTCR–CD3复合物的组织原理,为进一步研究γδT细胞在免疫反应和免疫治疗中的独特功能和治疗潜力提供了宝贵的基础。