2023年9月13日,英国MRC-LMB的Ingo Greger研究组在Nature上发表了文章Structural mobility tunes signalling of the GluA1 AMPA glutamate receptor,报道了首个GluA2缺乏的AMPA受体,即GluA1同源四聚体的冷冻电镜结构。
研究结果揭示了GluA1同源四聚体的结构动态性,这种动态性在其他已发表的AMPARs结构中尚未被观测到,且在序列保守性最低的N端结构域(NTD)中尤为突出。NTD的结构动态性有助于受体亚基的重排,并导致受体门控动力学减慢。此外,这种动态性也影响了突触对受体的募集。通过将突变引入具有稳定NTD构象的GluA2受体,降低其NTD的结构稳定性,研究组发现突变的GluA2受体表现出了和GluA1相似的结构动态性,且功能特性也向GluA1转变。这表明NTD在决定受体门控动力学和组织突触的过程中发挥重要作用。
已有的研究表明,记忆的形成涉及突触的激活,而这一过程需要GluA1同源四聚体的募集和积累。此研究为进一步理解学习和记忆的机制提供了新依据。此外,谷氨酸受体的功能障碍与多种神经系统疾病和神经精神疾病相关,如癫痫、中风、精神分裂症和抑郁症等。对AMPARs功能机制的进一步研究将有助于确定其NTD是否可作为疾病治疗干预的潜在药物靶点。
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