2024年1月3日，荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远教授团队在Nature杂志以长文形式发表了题为Host genetic regulation of human gut microbial structural variation的研究论文。
基于来自4个荷兰人群队列的9015个参与者的个体基因组和肠道微生物宏基因组数据，研究者进行了人类单核苷酸变异和肠道微生物基因组结构变异之间的大规模关联分析。随后发现，在分泌以 N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）为末端的A血型抗原的个体中，肠道中的普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）更容易携带含有GalNAc代谢基因簇的基因组片段，这一特征是由人类 ABO 和 FUT2 基因型共同决定的。体外培养表明，只有携带 GalNAc代谢基因簇的普拉梭菌菌株，才可以在GalNAc作为唯一碳源的培养基中生长。有趣的是，在分离培养的一株普拉梭菌菌株中，含有GalNAc代谢基因簇的基因组片段发生了翻转，并导致该菌株失去GalNAc利用能力。研究者进一步假设，先前发现的与ABO基因型存在关联的肠道细菌也可能被同样的机制所影响。通过同源基因搜索及体外培养实验，发现铜绿假丝酵母菌（Collinsella aerofaciens）也拥有完整的GalNAc代谢通路，并可以在GalNAc作为唯一碳源的培养基中生长。
研究团队进一步在整个肠道微生物群落中对GalNAc代谢基因进行定量分析，并将参与者根据ABO 和 FUT2 基因型分为有/无肠黏液游离A抗原两组，发现在肠黏液中存在游离A抗原的参与者肠道中，微生物GalNAc代谢基因丰度与肠道微生态多样性呈较强正相关。而在肠黏液中没有游离A抗原的参与者肠道中，该关联则相对较弱。并且，在肠黏液中存在游离A抗原的参与者中，微生物GalNAc代谢基因丰度与健康指数、体重指数、血糖、血脂等指标也存在较强关联，而这些关联在肠黏液中没有游离A抗原的参与者中则不存在，或者关联较弱。这一发现提示，肠道微生物与宿主健康的关联也同时受到宿主遗传背景的调控，同时也为个体化的靶向菌群干预提供了重要参考。
综上所述，通过大规模关联分析，该研究揭示了人类“第一”和“第二”基因组之间的调节关系，为人体-共生微生物互作机制提供了重要的理论补充，并强调了微生物遗传多样性为主导的微生物组研究范式的可靠性。
