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《Science | 人脑中单细胞染色质可及性的比较图谱》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-14

  • 2023年10月13日，加利福尼亚大学等机构的研究人员在Science 上发表了题为A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain的文章。

    单细胞转录组学的最新进展揭示了人类大脑中不同的神经元和胶质细胞类型。然而，调控细胞身份和功能的调控程序仍不清楚。该研究利用测序技术(snATAC-seq)对转座酶可接近的染色质进行了单核分析，研究了来自3名成年人的42个大脑区域的110万个细胞的开放染色质景观。

    整合这些数据揭示了107种不同的细胞类型及其对人类基因组中544,735个候选顺式调控DNA元件(cCREs)的特异性利用。近三分之一的cCREs在小鼠脑细胞中表现出保守性和染色质可及性。该研究揭示了特定脑细胞类型与神经精神疾病(包括精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病(AD)和重度抑郁症)之间的密切联系，并开发了深度学习模型来预测非编码风险变异在这些疾病中的调节作用。

    本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。

    原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/IwI13twn10xlGUJsNbQekg

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  • 《Nature | 在单细胞中将基因型映射到染色质可及性中》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-05-10
    • 2024年5月8日，纽约基因组中心等机构的研究人员在Nature上发表了一篇题为Mapping genotypes to chromatin accessibility profiles in single cells的文章。 在体细胞组织分化中，染色质可及性变化控制着启动和前体细胞对细胞命运的承诺。因此，体细胞突变可能会改变染色质可及性模式，因为它们破坏了分化拓扑结构，导致异常的克隆性生长。然而，由于突变型和野生型细胞混合存在，定义体细胞突变对人类样本表观基因组的影响具有挑战性。 为了绘制体细胞突变如何在人类克隆性生长中破坏表观遗传景观，研究人员开发了一种名为单细胞染色质可及性靶向位点基因分型（GoT–ChA）的技术。这个高通量平台将基因型与单细胞分辨率下的染色质可及性联系起来，能够在单一检测中对成千上万的细胞进行分析。研究人员将GoT–ChA应用于患有JAK2V617F突变造血组织的骨髓增生性肿瘤患者的CD34+细胞。野生型和JAK2V617F突变前体细胞之间的差异可及性分析揭示了突变造血前体细胞内部以及细胞状态特异性的转变，包括造血干细胞中的细胞内在促炎特征，以及巨核细胞前体中独特的促纤维化炎症染色质景观。通过整合线粒体基因组分析和细胞表面蛋白表达测量，研究人员能够通过推测将基因分型扩展到DOGMA-seq上，实现单细胞中基因型、染色质可及性、RNA表达和细胞表面蛋白表达的捕获。 总的来说，该研究展示了JAK2V617F突变以细胞内在和细胞类型特异性的方式导致表观遗传重连线，影响炎症状态和分化轨迹。研究人员预期GoT–ChA将推动未来对恶性和非恶性背景下克隆人群中体细胞突变与表观遗传改变之间关键联系的广泛研究。
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  • 《Science | 人CD4+T细胞转录增强子图谱》
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-07-12
    • 2024年7月5日，RIKEN综合医学中心Yasuhiro Murakawa、Kazuhiko Yamamoto、Chikashi Terao共同通讯在Science发表题为An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases的文章，揭示了人类CD4+T细胞多样性中转录增强子的综合图谱，为破译免疫介导疾病的遗传基础提供了有力的工具。 这项研究从探索人类CD4+T细胞的转录景观开始，通过利用RNA分子5'端独特的“帽签名（cap signature）”，研究人员开发了ReapTEC，一种可以在核苷酸分辨率下同时分析基因表达和增强子活性的方法。该技术应用于近100万个单个CD4+T细胞，产生了mRNA，长非编码RNA和增强子RNA（eRNA）的转录起始位点（TSS）的详细图谱。论文的关键之一是鉴定了62803个在高度多样化的CD4+T细胞类型中具有活性的双向转录的候选增强子（bidirectionally transcribed candidate enhancer, btcEnh）。这些btcEnh表现出比可接近的染色质区域更高程度的细胞类型特异性，表明它们在以细胞特异性方式调节基因表达中起关键作用。这些数据与单细胞染色质谱的整合表明，btcEnh强烈富集了免疫介导疾病的遗传性，突出了作为治疗干预靶标的潜力。 研究人员通过系统地解释与一系列免疫介导疾病相关的遗传变异，进一步证明了他们的图谱的实用性。通过精细染色质接触图将疾病相关的btcEnh与靶基因联系起来，他们揭示了疾病发病机制的潜在分子途径。这种方法不仅可以识别可能导致疾病病理的罕见和未表征的CD4+T细胞类型，还可以揭示这些增强子的进化保守性模式，从而揭示影响免疫反应的进化压力。这项研究的意义超出了免疫学领域，强调了在人类疾病的背景下考虑细胞类型特异性基因调控的重要性。该数据集是一种公共资源，科学界可以利用这些数据集来提高我们对免疫系统的理解，并开发新的诊断和治疗策略。 总之，这项研究代表了免疫遗传学领域的重大进展，为剖析遗传变异，细胞类型多样性和疾病易感性之间复杂的相互作用提供了全面的框架。从这atlas中获得的见解无疑将为对抗免疫介导疾病的未来发现铺平道路。
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