《Science | CA1锥体细胞的局部激活诱导θ期进动》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-02-03
  • 2024年2月1日,特拉维夫大学的研究人员在 Science 期刊发表了题为Local activation of CA1 pyramidal cells induces theta-phase precession的文章。

    海马θ期进动参与时空编码和生成多神经尖峰序列,但进动的起源仍未解决。

    为了确定进动是否可以直接在海马区CA1中产生,并消除多种竞争机制的歧义,研究人员使用闭环光遗传学在线性轨道上运行的小鼠的锥体细胞中施加人工放置场。超过三分之一的CA1人工场表现出合成进动,持续了整个θ周期。相比之下,顶叶皮层中的人工野没有表现出合成进动。这些发现与基于遗传、双重输入、扩散激活、抑制-激发总和或体细胞-树突状竞争的进动模型不相容。因此,进动发生器位于 CA1 内部。

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  • 《Cell | ITPRIPL1通过结合CD3ε阻碍T细胞激活并促进肿瘤入侵》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-04-18
    • 2024年4月12日,复旦大学生物医学研究院的许杰课题组在Cell上发表了题为ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion的文章,发现CD3的首个配体CD3L1(或 ITPRIPL1),并揭示CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。 免疫检查点阻断(ICB)的出现为临床肿瘤治疗带来深刻变革,但仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳,因此寻找有效的免疫治疗新靶点已成为全球学者十分重视的关键问题。在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中,T细胞受体(TCR)-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用,并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法,包括TCR-T、CAR-T等药物。然而,关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。 许杰团队最初关注到CD3L1这个功能从未被研究过的基因,首先是因为CD3L1与PD-L1在肿瘤中的表达呈现互斥,且CD3L1在PD-1/PD-L1阻断缺乏响应的肿瘤中高表达。与PD-L1表达在免疫豁免器官胎盘类似,CD3L1在另一种免疫豁免器官睾丸中表现出特异性的高表达。作者通过单细胞测序发现CD3L1对T细胞的抑制作用,进一步观察到小鼠被敲除CD3L1后睾丸出现显著的自身免疫反应,且肿瘤细胞缺失CD3L1的表达后被T细胞有效地杀伤,这些结果提示CD3L1可能通过抑制T细胞维持睾丸的免疫豁免和肿瘤免疫逃逸。 作者发现CD3L1与CD3E存在直接的物理结合,并通过后者产生对T细胞的抑制作用。在分子机制层面,CD3L1与CD3ε受体结合后,能够导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域,这竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化,从而在T细胞激活的初始阶段即“信号1”阶段抑制T细胞的激活,这与既往已知的PD-1/PD-L1等免疫检查点通路作用在T细胞激活中后期即“信号2”不同。在既往对TCR/CD3受体复合物的研究中,通常认为仅TCR是受体,接受配体MHC的激活信号;而CD3因缺少天然配体而不被认为是受体,其工作方式仅是传递TCR的激活信号。本研究首次揭示了CD3天然配体的存在,这意味着TCR/CD3受体复合物的“主从关系”可能被改写,从以TCR为受体的“单极”调控方式,变为TCR和CD3都可以接受天然配体信号的“双极”工作方式。这个突破性的发现可能对肿瘤免疫药物的开发产生深远而积极的影响。 基于对CD3L1: CD3免疫检查点信号轴的发现,许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体,通过建立多个小鼠肿瘤模型,验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。为了进一步验证其治疗潜力,团队还将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中。鉴于PD-1抗体在宠物肿瘤治疗中取得的显著疗效,这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考,也为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供了新的思路。 目前,CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究(IND)许可,正处于I期临床研究阶段。CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者,可以先进行靶点表达检测评估。
  • 《Science | 突变IDH1抑制剂诱导STING抗肿瘤》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-19
    • 2024年7月12日, 麻省总医院Nabeel Bardeesy、Robert T. Manguso共同通讯在Science发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章,揭示了突变异柠檬酸脱氢酶1(mutant isocitrate dehydrogenase, mIDH1)抑制剂激活肿瘤免疫的新机制。这项研究强调了双链DNA(dsDNA)传感在mIDH1抑制中的关键作用,揭示了表观遗传学、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用。 该研究首先探讨了mIDH1抑制对抗病毒反应和I型干扰素(IFN)信号传导的影响。众所周知,mIDH1突变与肿瘤代谢产物R-2HG((R)-2-hydroxyglutarate)的产生有关,后者会破坏各种细胞过程,包括表观遗传调控。作者证明,mIDH1抑制导致肿瘤细胞中DNA快速去甲基化,随后肿瘤细胞增殖减少,CD8+T细胞浸润增加。这伴随着肿瘤细胞内免疫刺激I型干扰素和病毒反应基因程序的上调,表明mIDH1抑制会触发类似于病毒刺激的细胞警报机制。对这种反应机制的进一步研究表明,mIDH1抑制诱导内源性逆转录病毒(ERV)转录物。ERV是古代病毒感染的残余物,散布在哺乳动物基因组中,在某些条件下可以重新激活。该研究发现,mIDH1肝和脑肿瘤在天然免疫信号传导方面存在缺陷,编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显甲基化和沉默。当mIDH1受到抑制时,DNA发生去甲基化,释放cGAS的启动子和TE。TE来源的逆转录酶(RT)产生的dsDNA激活cGAS-STING-IRF3信号传导,从以类病毒刺激激活免疫监视。 cGAS在这一过程中的重要性因发现cGAS在mIDH1肿瘤中表观遗传学沉默而得到强调。该研究表明,mIDH1导致免疫冷肿瘤(如肝内胆管癌(ICC)和胶质瘤)中cGAS基因座的高甲基化和沉默。这种沉默在mIDH1抑制后被逆转,恢复DNA去甲基化和cGAS的转录激活,对抗肿瘤反应至关重要。然后,该研究将其发现扩展到人类ICC和神经胶质瘤细胞,表明mIDH1会导致这些肿瘤中天然免疫信号的缺陷。作者分析了患者样本的RNA-seq谱,发现CGAS是mIDH1肿瘤中下调最严重的基因之一,CGAS基因座选择性地高甲基化。这表明cGAS的沉默不限于小鼠模型,还是人类mIDH1实体瘤的保守特征。 基于这些观察,该研究调查了mIDH1抑制如何在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟。研究表明,mIDH1抑制可促进TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活,以及编码RT的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA由CGAS STING途径感知,引发I型IFN信号传导,导致CD8+T细胞募集。这些发现得到了接受mIDH1抑制剂治疗的患者的临床数据的支持,其中低肿瘤内R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关。最后,该研究深入探讨了mIDH1抑制如何通过RT/dsDNA传感途径在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导I型IFN信号传导。研究表明,mIDH1抑制可诱导TE的低甲基化和上调,以及与TE来源蛋白和细胞质dsDNA产生相关的IFN和病毒反应基因表达特征的激活。RT抑制剂AZT的使用证实了RT活性在mIDH1抑制反应中的功能需求,突显了该途径在抗肿瘤免疫反应中的重要性。 总之,此研究全面了解了mIDH1抑制如何通过诱导dsDNA感应来激活肿瘤免疫。它强调了表观遗传调控在形成肿瘤微环境中的关键作用,以及在癌症治疗中靶向该途径的潜力。这些发现为肿瘤代谢、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用提供了新的见解,为开发利用免疫系统对抗癌症的新型联合疗法铺平了道路。