《Cell | LRRC37B 是皮质神经元中电压门控钠通道和轴突兴奋性的人类修饰剂》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-12-24
  • 2023年12月21日,比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院等机构的研究人员在Cell发表题为LRRC37B is a human modifier of voltage-gated sodium channels and axon excitability in cortical neurons的文章。

    人类物种的认知能力增强源于神经元和回路的特殊特征。该研究报告说,原始人特异性基因LRRC37B编码一种在人类皮质锥体神经元(CPN)中表达的受体,并选择性地定位于轴突初始段(AIS),即触发动作电位的亚细胞区室。小鼠 CPN 中 LRRC37B 的异位表达在体内导致内在兴奋性降低,这是某些类别的人 CPN 的一个显着特征。

    在分子上,LRRC37B与分泌的配体 FGF13A 和电压门控钠通道 (Nav) β 亚基 SCN1B 结合。LRRC37B集中了FGF13A对Nav通道功能的抑制作用,从而降低了兴奋性,特别是在AIS水平上。成人皮质切片中的电生理记录显示,表达LRRC37B的人 CPN 的神经元兴奋性较低。因此,LRRC37B作为人类神经元兴奋性的物种特异性修饰剂,将人类基因组和细胞进化联系起来,对人类大脑功能和疾病具有重要意义。

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  • 《Cell | 多巴胺神经元内源TNF-NF-κB-p53导致细胞凋亡》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-06-15
    • 2024年6月11日,斯隆—凯特林癌症研究所Lorenz Studer、Tae Wan Kim共同通讯在Cell发表题为TNF-NF-κB-p53 axis restricts in vivo survival of hPSC-derived dopamine neurons的论文,发现了一种限制人类多能干细胞(hPSC)来源的多巴胺神经元移植后存活的关键途径,解决了开发有效的帕金森病细胞疗法的主要障碍。 通过体内CRISPR-Cas9筛选,他们确定肿瘤抑制基因p53是植入后多巴胺神经元死亡的关键调节因子。值得注意的是,在hPSC来源的多巴胺神经元中敲除p53导致其移植后存活率的显著提高,突显了该基因在介导细胞死亡中的关键作用。研究人员仔细分析了p53介导的多巴胺神经元死亡的时间动力学和相关的宿主反应。有趣的是,他们观察到大约30-40%的移植多巴胺神经元在移植后24小时内迅速诱导p53表达,随后出现凋亡,在72小时达到峰值。与此同时,以小胶质细胞和星形胶质细胞募集为特征的宿主免疫反应达到了顶峰,这表明控制多巴胺神经元存活的内在和外在因素之间存在复杂的相互作用。 深入研究分子机制,该研究揭示了TNF-α-NF-κB信号通路是p53依赖性细胞凋亡的上游调节因子。值得注意的是,在体外用重组TNF-α治疗诱导了p53表达和随后的多巴胺神经元死亡,这一现象可以通过与临床批准的TNF-α抑制剂阿达木单抗(adalimumab)联合治疗有效阻断。这一发现不仅确立了TNF-α-NF-κB信号传导和p53诱导之间的因果关系,而且突出了adalimumab在提高多巴胺神经元存活率方面的治疗潜力。 为了全面了解与存活和凋亡的多巴胺神经元相关的分子特征,研究人员采用了单细胞RNA测序分析。有趣的是,他们发现了表现出存活或凋亡特征的不同簇(cluster),后者的特征是p53下游基因的上调和被称为“去分化”的祖细胞样状态。相反,存活的簇表现出应激反应和存活标记物(如JUN)的高表达,突显了多巴胺神经元移植后命运的复杂分子格局。值得注意的是,这项研究表明,移植的多巴胺神经元本身,而不是宿主大脑,是触发了一连串的细胞死亡事件的TNF-α的最初来源。将多巴胺神经元移植到TNF-α敲除小鼠体内的实验进一步证实了这一发现,该实验表明宿主来源的TNF-α对于决定移植物存活率是基本无关的。 为了克服与基因报告系相关的挑战并促进临床转化,研究人员进行了广泛的表面标记物筛选,鉴定了CD49e和CD184标记物的组合:该组合能够在不需要基因修饰的情况下纯化有丝分裂后多巴胺神经元。引人注目的是,将这些纯化的多巴胺神经元与阿达木单抗联合注射,显著提高了它们的存活率、功能植入和易受攻击的A9多巴胺神经元亚型的富集——这对帕金森病的运动恢复至关重要。在临床前PD小鼠模型中,阿达木单抗治疗和纯化的有丝分裂后多巴胺神经元移植物的组合显示出强大的功能恢复和纹状体的广泛神经再支配。组织学分析显示,与对照组相比,阿达木单抗治疗组中存活的多巴胺神经元总数、移植物大小和ALDH1A1+A9型神经元的比例显著增加。 总之,这项开创性的研究不仅揭示了移植后多巴胺神经元死亡的复杂分子机制,还提出了一种提高其存活率和功能植入的临床相关策略。通过使用FDA批准的TNF-α抑制剂和基于表面标记物的纯化方法,研究人员为开发更有效、更安全的PD细胞疗法铺平了道路。这些发现对利用hPSC来源的多巴胺神经元的临床试验具有深远的意义,并可能扩展到其他被有限的体内存活率限制的细胞治疗应用。
  • 《Nature | 老化和精神分裂症中神经元-星形胶质细胞协同程序下降》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-03-13
    • 2024年3月6日,哈佛大学医学院的研究人员在Nature发表题为A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia的文章。 人类的大脑因人而异,也随时间而变化;这种变异尚未从细胞术语中得到理解。 该研究描述了人们的皮层神经元和皮层星形胶质细胞之间的关系。研究人员使用单核RNA测序分析了191名年龄在22-97岁之间的人类供体的前额叶皮层,包括健康个体和精神分裂症患者。对这些数据的潜在因素分析表明,在皮质神经元更强烈地表达编码突触成分的基因的人中,皮质星形胶质细胞更强烈地表达具有突触功能的独特基因和合成胆固醇的基因,胆固醇是星形胶质细胞提供的突触膜成分。研究人员将这种关系称为突触神经元和星形胶质细胞程序(SNAP)。 在精神分裂症和衰老症中(这两种疾病涉及认知灵活性和可塑性下降),从SNAP中剥离的细胞:星形胶质细胞,谷氨酸能(兴奋性)神经元和GABA能(抑制性)神经元都显示出SNAP表达降低到相应程度。SNAP不同的星形胶质细胞和神经元成分都涉及精神分裂症遗传危险因素高度集中的基因。即使在年龄相仿的健康人群中,SNAP 的数量也存在差异,可能是正常人类个体间差异的许多方面的基础,并且可能是多种病理生理学的重要汇合点。