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2023年11月13日，布兰迪斯大学和霍华德·休斯医学研究所的研究人员在Nature发表题为Predicting multiple conformations via sequence clustering and AlphaFold2的文章。
AlphaFold2 (AF2) 通过准确预测蛋白质的单一结构，彻底改变了结构生物学。然而，蛋白质的生物学功能通常取决于多种构象子，而致病点突变通常会导致这些子体内的种群变化。
该研究证明了通过序列相似性对多序列比对 (MSA) 进行聚类使AF2能够以高置信度对已知变质蛋白的交替状态进行采样。使用这种方法AF-Cluster，研究了变质蛋白KaiB5的预测结构的进化分布，发现两种构象的预测都分布在整个KaiB家族的簇中。研究人员使用核磁共振 (NMR) 光谱来确认令人惊讶的AF簇预测: 蓝细菌KaiB变体在与更广泛研究的变体相反的状态下稳定。为了测试AF-Cluster对点突变的敏感性，研究人员设计并通过实验验证了一组3个突变，这些突变预计会将球形红细菌的KaiB从地面翻转到折叠转换状态。最后，在没有已知的折叠转换的情况下筛选蛋白质家族中的替代状态，鉴定了结核分枝杆菌中氧化还原酶Mpt53的推定替代状态。
这种生物信息学方法与实验的进一步发展可能会对预测蛋白质能量景观产生深远的影响，这对于阐明生物功能至关重要。
