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《人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报》

  • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译类型:快报,简报类产品
  • 发布时间:2021-05-01
人类遗传资源和特殊生物资源流失监测快报是由中国科学院文献情报中心咨询服务部承担编辑的关于人类遗传资源、动物遗传资源、植物遗传资源等相关领域科技信息综合报道及专题分析简报(季度报)。编译、整理:闫亚飞、宋秀芳。
  • HIV新药!默沙东Delstrigo和Pifeltro获欧盟批准
    yanyf@mail.las.ac.cn
    美国制药巨头默沙东(Merck & Co)近日宣布,欧盟委员会(EC)已批准Delstrigo和Pifeltro,用于治疗HIV-1感染。该公司已计划在2019年上半年将这2个药物推向欧洲市场。 Delstrigo是一种三合一复方药物,由固定剂量的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)doravirine(DOR,100mg)与拉米夫定(3TC,300mg)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF,300mg)组成。该药是一种每日一次的片剂,适用于作为一种完整治疗方案,用于过去或现在对NNRTI类抗病毒药物、3TC、TDF无耐药证据的HIV-1成人感染者。 Pifeltro(doravirine,100mg)是一种新的、每日一次的NNRTI,适用于联合其他抗逆转录病毒药物,适用于过去或现在对NNRTI类抗病毒药物无耐药证据的HIV-1成人感染者。 在美国,Delstrigo和Pifeltro于今年8月底获批,用于既往未接受抗病毒疗法的HIV-1成人感染者,2个药物均每日口服一次,可与食物或不与食物同服。Delstrigo药物标签中含有一个黑框警告,提示治疗后乙肝病毒(HBV)感染的急性加重风险。 此次批准,是基于2项关键性、随机、多中心、双盲、活性药物对照III期临床研究DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD的数据。这些研究分别评估了Delstrigo和Pifeltro在既往未接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV-1成人感染者中的疗效和安全性。2项研究中,有25.4%的受试者来自欧洲(n=397/1494)。 DRIVE-AHEAD研究中,Delstrigo与3药方案(依非韦伦/恩曲他滨/TDF,EFV/FTC/TDF)在治疗第48周的疗效具有非劣效性(病毒学抑制率[HIV-1 RNA<40拷贝/毫升]:84% vs 80%,治疗差异:4.1%)。96周数据支持了48周的发现。在第96周的病毒学抑制率(HIV-1 RNA<40拷贝/毫升),Delstrigo治疗组为76%,3药方案(EFV/FTC/TDF)治疗组为73%,治疗差异为3.3%。因不良反应导致的停药率Delstrigo治疗组低于3药方案(EFV/FTC/TDF)组,分别为3%和6%。Delstrigo治疗组中,最常见的不良反应(发生率≥5%)包括恶心(6%)和头痛(5%)。 DRIVE-FORWARD研究中,治疗第48周的数据显示,Pifeltro疗效与地瑞那韦+利托那韦(DRV+r)具有非劣效性(均与FTC/TDF或ABC/3TC联用:83% vs 79%,治疗差异:4.2%)。96周数据支持了48周的发现。在第96周的病毒学抑制率(HIV-1 RNA<40拷贝/毫升),Pifeltro治疗组为72%,DRV+r治疗组为64%,治疗差异为7.6%。来自2个临床研究初治患者(P007和P021/DRIVE-AHEAD)合并数据的汇总分析显示,因不良反应导致的停药率方面,doravirine(100mg)治疗组低于EFV治疗组(2.8% vs 6.1%)。Pifeltro治疗组最常见的不良反应(发生率≥5%)包括恶心(6%)和头痛(5%)。

    发布时间: 2018-12-01

  • 丁梅研究组揭示神经突生长调控新机制
    yanyf@mail.las.ac.cn
    神经突正确延伸对于神经网络的形成至关重要。过去几十年的研究发现了数十种导向信号分子,它们作用于生长锥表面受体,通过调控细胞骨架的动态运动,控制神经突的靶向性延伸。然而,神经元轴、树突在生长和延伸过程中往往遭遇多种导向信号,神经元如何同时解读多种不同信号,并做出最终的单一性选择,其机制并不完全清楚。   中国科学院遗传与发育生物学研究所丁梅研究组发现,线虫RME神经突延伸过程中同时暴露于Slit和Wnt两种信号分子。虽然RME神经元表达Slit受体-Robo,但其延伸并不受Slit调控。相反,Robo与酪氨酸受体家族孤单受体Ror2形成受体复合物,帮助Wnt信号的传递。Robo 在线虫中的唯一同源蛋白SAX-3可以直接结合Wnt分子,并协同其他Wnt受体,将信号传递到下游效应分子Dsh。Dsh蛋白是RME神经突延伸的重要驱动,在RME神经突生长侧非对称聚集。有意思的是:Robo也存在与Dsh类似的非对称分布,且Dsh的极性分布依赖于Robo。这表明Robo的非对称性分布促进了RME神经突在特定方向的延伸。该研究揭示了Robo受体与Wnt-Ror信号通路的相互作用机制,暗示:在不同信号分子共存的情况下,原本认为是针对某一特定信号的受体其实可以通过与其他受体互作,变换自身感应特质。这一现象的揭示,有助于增进我们对复杂在体环境下神经突如何整合不同信号的认识,为探索神经网络发育形成调控机制提供了新见解。   该研究结果于2018年2月20日在线发表于PNAS杂志上(DOI:10.1073/pnas.1717468115)。丁梅研究组博士研究生王家明为该论文第一作者。这一工作得到了国家自然科学基金委和国家重点基础研究发展计划的资助。

    发布时间: 2018-12-01

  • 研究综述:2019年12月6日
    yanyf@mail.las.ac.cn
    欢迎来到2019年12月6日的研究综述,这是布罗德研究所的科学家和他们的合作者发表的最新研究的一个重复快照。 寻找增强剂 虽然我们体内的每个细胞都含有相同的基因序列,但增强子控制着基因在不同细胞类型中的表达方式,例如,确保肝细胞不会失控并开始启动肾脏基因。然而,确定和预测哪些增强子调节哪些基因的能力仍然难以捉摸。查理·富尔科、约瑟夫·纳赛尔、杰西·恩格雷茨、研究所所长兼创始主任埃里克·兰德以及来自布罗德和其他地方的同事在《自然·遗传学》杂志上描述了一种可以确定哪些增强子调节哪些基因的实验技术,以及一种预测基因组中增强子-基因连接的模型。由于先前的研究已经将增强子突变与疾病联系起来,这些新工具将对了解人类健康非常重要。 细菌测试进入噬菌体- r阶段 一种快速诊断细菌感染的方法可以帮助病人更快地康复,并防止耐药微生物的传播。每年有3.5万美国人死于耐药微生物。Roby Bhattacharyya是传染病和微生物组项目(IDMP)的核心成员,他和同事们开发了一种新的诊断方法,称为GoPhAST-R,它结合了基因型和表型测试来确定细菌的抗生素敏感性。GoPhAST-R寻找抗生素诱导的基因表达的模式,并识别关键的耐药基因以区分易感和耐药菌株。在《自然医学》杂志上,该方法可以在不到4小时内提供94%到99%的准确率,相比之下,使用标准的临床实验室方法需要28到40小时。 当质量不够大的时候 关于转录因子(TFs)如何与基因启动子一起控制基因表达、细胞表型和细胞状态的规则仍然模糊不清,部分原因是规模问题。在《自然生物技术》,卡尔•德波尔核心研究所细胞天文台特拉维夫Regev董事成员和卡拉曼和他的同事发布了巨大平行记者化验(GPRA):机器学习方法,合并与实验室系统,衡量TFs与超过1亿randomly-synthesized基因启动子序列在酵母基因表达的影响。GPRA揭示了tf -启动子结合的关键特征,并为研究基因变异如何影响基因表达和疾病风险提供了一个创建复杂、全面模型的机会。 将数据和谐地结合在一起 为了充分利用现有的单细胞rna测序(scRNA-seq)研究,研究人员需要能够收集来自各种组织、数据源、测序平台等的数据。Ilya Korsunsky,医学和人口遗传学(MPG)项目的研究所成员Soumya Raychaudhuri,和他的同事开发了Harmony,一种允许科学家整合来自多个数据集的scRNAseq数据的算法。在Nature方法中,他们展示了Harmony的能力:1)处理大型数据集;2)在集成数据中识别宽粒度和细粒度的细胞群;3)处理复杂实验中生成的数据;4)处理来自多个实验平台的数据。Harmony的R包可以在GitHub上找到。 心的读者 潜在的朊病毒疾病治疗的目的是降低大脑中的朊病毒蛋白(PrP),但目前测量脑脊液(CSF)中PrP的方法没有捕获蛋白质片段或不同的构象。Eric Vallabh Minikel、Eric Kuhn、Sonia Vallabh、研究所科学家和蛋白质组学平台主任Steven Carr及其同事开发了一种基于多重反应监测的质谱仪方法,可以精确测量人类和其他模型物种的PrP肽浓度。根据分子和细胞蛋白质组学的报道,他们发现CSF PrP随着疾病的进展而减少,所以降低PrP药物的剂量研究应该集中在有症状的高危个体上。请阅读美国生物化学和分子生物学学会发布的新闻稿。 绘制癌症中免疫细胞的多样性 调节性T细胞(treg)可削弱抗肿瘤免疫反应,因此与几种癌症的不良预后有关。为了更好地了解treg在肿瘤发展中的作用,研究人员利用单细胞RNA测序技术,在基因工程小鼠肺腺癌模型中绘制了肿瘤发展过程中这些细胞的多样性。在《细胞报告》中,由Amy Li、Rebecca Herbst、David Canner、Aviv Regev、癌症项目高级副成员Tyler Jacks及其同事领导的研究小组提供了肿瘤微环境中Tregs多样性的高分辨率视图,从而突出了治疗干预的潜在途径。 肾脏器官会竖起大拇指 从患者诱导多能干细胞(iPS)中培养的人肾脏类器官是一种很有前途的新工具,用于开发急需的精确治疗。学习如何复制这些瀑样跨“诱导多能性”细胞,Ayshwarya萨勃拉曼尼亚,Eriene-Heidi Sidhom, Maheswarareddy Emani,协会成员和肾病倡议主任安娜Greka,和他的同事们分析了约450000个细胞肾瀑样来自四个iPS细胞系,相比他们单细胞概要文件从成人和胎儿肾脏。研究小组发现,类器官的组成和发育是人类肾脏组织的可靠替代物,将类器官移植到小鼠体内可以进一步提高类器官的质量。在自然交流中学习更多。 神经系统炎症的治疗靶点 关于鞘脂代谢在调节中枢神经系统炎症和多发性硬化等疾病中的作用,人们知之甚少。Julian Avila-Pacheco、副成员Francisco Quintana、研究所科学家和代谢组学平台高级主任Clary Clish及其同事通过结合蛋白组学、代谢组学、转录组学和体内遗传微扰研究,发现了鞘脂类代谢对星形胶质细胞的影响。他们的发现发表在《细胞》杂志上,定义了一种驱动促炎性星形细胞活动的新机制,概述了线粒体抗病毒信号蛋白在中枢神经系统炎症中的新作用,并确定了鞘脂类代谢是治疗中枢神经系统炎症的一个有希望的靶点。 疟原虫将如何抵抗这种药物? 恶性疟原虫对临床使用的每一种疟疾药物都产生了迅速的耐药性。在药物开发的早期就发现这种寄生虫的分子逃逸路线,可以帮助研究人员找到更好的药物。为了解决这个问题,IDMP研究所的成员Dyann Wirth和她的团队设计了一种预测疟原虫抗性机制的方法,他们在《科学转化医学》上描述了这种方法。研究人员在体外和受感染的小鼠体内都将这种寄生虫暴露在能够阻断疟疾病毒的二氢旋转脱氢酶(DHODH)的化合物中。然后,他们选择耐药生物并对其基因组进行排序。研究小组发现,在体外和小鼠体内,耐药寄生虫也出现了类似的快速耐药性和共同突变。研究人员得出结论,选择体外耐药性可以预测体内耐药性,并认为这种方法可用于潜在新药的筛选。 解密蛋白质串扰,一次一个细胞 蛋白质参与功能途径并形成一系列复杂的相互作用来驱动细胞的行为。理解这种“相互作用组”对于理解驱动生物学的机制至关重要。尽管科学家们创造了一个有价值的“参考相互作用组”,将这些相互作用概括为一个单一的资源,但这种工具无法提供特定于不同细胞类型的信息。 Shahin Mohammadi,Jose Davila-Velderrain和Epigenomics Program准成员Manolis Kellis在Cell Systems中描述了一种计算框架(SCINET),该框架可以单细胞分辨率分析此相互作用基因组。使用scRNA-seq,SCINET可以在单个细胞中重建相互作用基因组,从而使研究人员能够识别在各种条件下受干扰的单细胞相互作用。 与ALS相关的新基因 肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种迟发性神经退行性疾病,众所周知,遗传因素是造成这一疾病的危险因素。为了发现与ALS相关的新基因,由Sali Farhan和研究所成员Benjamin Neale领导的一个小组在MPG中分析了3864名患者和7839名健康个体的外显子组,这是迄今为止最大的ALS外显子组病例对照研究。研究小组观察到ALS病例中罕见的蛋白质截短遗传变异,以及与已知ALS基因和新基因DNAJC7的关联。可通过ALS知识门户网站获得ALS遗传数据的摘要统计信息。查看《自然神经科学》中的完整故事。 自闭症和多动症之间的遗传相似性 自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)具有重要的遗传成分,但是要收集大量的人群进行遗传分析一直是这两者的挑战。由Kyle Satterstrom,研究所成员,MPG联合主任Mark Daly和丹麦iPSYCH研究计划的同事组成的团队,利用已归档血斑的DNA分析了大约8,000名患有ASD和/或ADHD的儿童的外显子组以及5,000个对照,以更好地了解这些疾病的遗传结构。研究人员发现,ASD和ADHD在限制基因中截短变异的负担相似,并确定MAP1A基因中截短变异与患病风险有关。从《自然神经科学》和iPSYCH的新闻稿中了解更多信息。

    发布时间: 2019-12-10

  • 科学家用CRISPR制造智能材料:可以传递药物、感知生物信号
    yanyf@mail.las.ac.cn
    还有什么是CRISPR不能做的吗?科学家已经使用这种基因编辑工具制造了大量基因改造生物,同时还用它来追踪动物发育、检测疾病以及控制害虫。 如今,他们又发现了这种基因编辑工具的另一个应用——使用CRISPR创建智能材料,后者能够根据指令改变自己的形状。 研究人员在日前出版的美国《科学》杂志上发表报告称,这种可变形的材料能够用来运送药物,并为几乎所有的生物信号“站岗放哨”。这项研究由剑桥市麻省理工学院生物工程师James Collins主持。 Collins的团队研究的是由脱氧核糖核酸(DNA)链连接在一起的充满水的高分子聚合物(被称为DNA水凝胶)。为了改变这些材料的性质,Collins和他的团队采用了一种形式的CRISPR,后者使用一种叫做Cas12a的DNA剪切酶。(基因编辑器CRISPR-Cas9使用Cas9酶在需要的位置剪切DNA序列) Cas12a酶可以被编程来识别一种特定的DNA序列。这种酶会切断其目标的DNA链,然后切断附近的单链DNA。 这一特性使得研究人员能够构建一系列由CRISPR控制的水凝胶,其中包含一个目标DNA序列以及单链DNA——当Cas12a识别出一个刺激物中的目标序列后,这些单链DNA就会断裂。 单个DNA链的断裂触发水凝胶改变形状,或者在某些情况下完全溶解,进而释放有效载荷。 例如,作为一项治疗的一部分,出于对刺激的响应,研究小组创造的这些水凝胶可以释放酶、药物甚至人类细胞。 Collins希望这种水凝胶能被用来创建智能的治疗方法,例如在肿瘤存在时释放抗癌药物,或者在感染部位周围释放抗生素。 研究人员还将CRISPR控制的水凝胶集成到电子电路中。 在一项尝试中,他们把水凝胶放入一个名为微流体室的小芯片状的装置中,这个装置与一个电子电路相连。当检测到来自包括埃博拉病毒和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等在内的病原体的遗传物质时,作为响应,该电路将会被关闭。 研究团队甚至利用水凝胶开发了一个诊断工具原型——当它在实验室样本中识别出埃博拉病毒的遗传物质时便会发送无线电信号。如果一名团队成员在背包里携带了无线电探测器,他只需简单地走近这些样本就能识别出其中的阳性样本。 纽约州康奈尔大学伊萨卡分校生物工程师Dan Luo说,CRISPR水凝胶是对其他响应性水凝胶的一次改进,因为科学家可以很容易地确定是什么触发了材料的变化。过去创造智能水凝胶时所使用的酶要么不能切割特定的DNA 序列,要么只能切割少量特定的序列,进而限制了它们的适应性。 “我们现在正处于CRISPR的时代。”Collins说,“它已经接管了生物学和生物技术。我们已经证明,它现在可以进入材料和生物材料领域。” CRISPR又被称为基因剪刀,是生物科学领域的游戏规则改变者,这种突破性的技术通过Cas9酶发现、切除并取代DNA的特定部分。这种技术的影响极其深远,从改变老鼠皮毛的颜色到设计不传播疟疾的蚊子和抗虫害作物,再到修正镰状细胞性贫血等各类遗传疾病等等。该技术十分精准、廉价、易于使用,并且非常强大。 ——文章发布于2019-08-26

    发布时间: 2019-08-27

  • 工业化的生命如何重塑微生物群
    yanyf@mail.las.ac.cn
    人类肠道内生活着数千种不同的细菌。大多数是有益的,而另一些可能是有害的。麻省理工学院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学联合开展的一项新研究表明,这些细菌种群可以在宿主的有生之年通过来回传递基因进行自我改造。 研究人员还表明,这种基因转移更频繁地发生在生活在工业化社会的人的微生物群系中,这可能与他们特定的饮食和生活方式有关。 “一个意料之外的后果,人类居住在城市可能是我们创造了条件,非常有利于居住在我们肠道内的细菌相互交换基因,”Eric Alm说,麻省理工学院微生物信息中心主任和疗法,生物工程教授和麻省理工学院土木与环境工程学院成员的传染病和微生物项目广泛,和新的研究的资深作者。 研究标志着全球第一个主要从微生物保护协会(GMbC),一个财团,收集世界各地的弱势人群的微生物样本为了保护细菌物种流失的风险随着人类越来越暴露在全球工业化的饮食和生活方式。 麻省理工学院研究员、Broad博士后学者马修·格鲁辛(Mathieu Groussin)是这篇论文的主要作者之一,他说:“我们在农村和偏远地区发现的大多数物种,在工业化世界是看不到的。”“微生物组的组成完全改变了,同时不同物种的数量也在减少。工业化微生物群多样性较低可能是肠道健康不佳的反映。” 麻省理工学院的研究助理、Broad博士后马蒂尔德·波耶特(Mathilde Poyet)也是发表在《细胞》杂志上的这项研究的主要作者。该论文的其他作者包括来自丹麦、法国、南非、喀麦隆、加拿大、芬兰、新西兰、坦桑尼亚、西班牙、瑞典、加纳和尼日利亚机构的研究人员。 微生物多样性 GMbC于2016年成立,其使命是在人类微生物群落消失之前保护其多样性。到目前为止,该项目已经从全球34个人群中收集了样本。GMbC联盟包括来自样本采集国家的科学家。 “这项工作是由麻省理工学院领导的,但它确实是一个全球合作,”Poyet说。“通过我们的国际联盟,我们正在花费时间和精力收集和保存单个细菌菌株,以便我们可以无限期地将它们保存到后代,但所有这些细菌及其衍生物仍然属于提供它们的参与者。” 以前的工作表明,生活在工业化社会的人的微生物组组成与生活在相对孤立的农村人的微生物组组成有很大不同。非工业化种群通常有更大的细菌多样性,包括许多在工业化种群中看不到的物种。据推测,饮食、抗生素使用和接触土壤细菌的差异是造成这些差异的原因。 在细胞研究中,研究人员探索了水平基因转移的现象,这种现象发生在生活在同一环境中的细菌相互传递基因时。2011年,Alm的实验室发现,人类肠道是这类基因交换的热点。然而,根据研究人员当时使用的技术,他们只能确定这些基因转移可能发生在过去5000年的某个时候。 在他们的新研究中,研究人员能够更精确地估计这些转移发生的时间。为此,他们比较了不同种类肠道细菌的基因差异。当他们比较来自同一个人的细菌种类时,他们发现基因相似性比来自两个不同人的相同细菌种类的相似性要高得多,这证实了水平基因转移可以在一个人的一生中发生。 “真正令人兴奋的事情之一本文我们终于能够回答的问题是否水平转移的速度一直在人类微生物组在过去的几千年,还是真的在每个人的一生中,肠道的细菌不断来回交易基因,“Alm说。 交换特征 根据不同的物种,研究人员发现细菌每年可能获得10到100个新基因。研究人员还发现,生活在工业化社会的人们的基因交换率要高得多,而且他们还发现了最常见交换的基因类型的差异。 例如,他们发现,在用抗生素治疗牲畜的牧民群体中,抗生素耐药性基因的交换率最高。他们还发现,来自非工业化社会的人们,尤其是狩猎采集者,对与纤维降解有关的基因交换率很高。研究人员说,这是有道理的,因为这些人群通常比工业化人群消耗更多的膳食纤维。 研究人员发现,在工业化人群中发现的微生物中,促进基因转移的基因交换率特别高。这些微生物对与毒性有关的基因也有更高的交换率。研究人员现在正在研究这些基因如何影响炎症性疾病,如肠易激综合症,这在工业化社会比非工业化社会更常见。 这项研究由麻省理工学院微生物组信息学和治疗学中心、拉斯穆森家族基金会和布罗德研究所资助。 改编自麻省理工学院的一篇新闻稿。

    发布时间: 2021-04-09

  • 活药:银杏的机器颠覆了制药业
    yanyf@mail.las.ac.cn
    银杏生物工作间向工程生物治疗领域迈出了大胆的一步。 银杏生物工厂的生意不错,但工作质量更好。问问银杏公司的首席商务官埃娜•克拉森伯格(Ena Cratsenburg)就知道了,她的工作是为公司的生物工程技术寻找新市场。她的目标之一是为创新者提供创造一种新型药物的工具——活药物——以帮助那些没有或没有治疗选择的患者。最近,我与Ena谈论了银杏对制药业的兴趣、银杏在哺乳动物领域的新造币厂,以及生物在世界上行善的力量。下面是我们的对话,为了简洁明了,经过编辑。 现在银杏的情况怎么样? 很高兴成为银杏的一份子,也很高兴成为世界上生物产品的先驱。我们对生物的力量和基于生物的产品的可能性感到兴奋,我们将银杏视为一个合作伙伴,它提供了一个强大的平台,可以实现这一点。 银杏非常致力于使生物学更易于工程的任务,而银杏技术平台的某些方面在今天的空间中是独一无二的。我环顾今天的synbio世界,我真的相信银杏有一个独一无二的工具包,它是首屈一指的。 银杏正在进入活体医药领域。当我们说到“活的药物”时,我们在说什么? 广义地说,活的药物是改良的活的生物疗法。“活着”这个词非常重要,因为它们被设计用来感知和回应人体的暗示,然后为病人的特定需求提供最佳的治疗。 想象一种药物可以用最小的副作用治疗无法治愈的疾病。这就是我们看到的生命医学的潜力,它利用了生命细胞所能做的所有神奇的事情。 对我来说,生命医学本质上是一种个性化的医学。它以正确的剂量、时间和地点提供治疗。它被设计得很聪明,所以它可能比现在的传统药物更强大和有效。 银杏科技平台如何帮助实现活药? 我们已经建立了我们称为铸造厂的最先进的实验室,这些铸造厂结合了最新的自动化和高通量设备,以便我们能够迅速地为各种应用,从工业用途到消费品,(现在)到制药,建立转基因生物的原型。 我们的前三个代工厂(Bioworks 1、2和3)主要关注微生物系统。2018年底,我们新开了一家铸造厂Bioworks4,有了这家新铸造厂,我们现在总共有10万平方英尺的空间,完全用于设计和打印DNA和工程活细胞。Bioworks4使我们能够将我们的自动化和高通量的过程应用于哺乳动物细胞的工程。这些哺乳动物细胞对于药物研究和制造是必不可少的。Bioworks4的开放使我们能够在各种新疗法中瞄准更多的机会,无论是工程微生物、工程细胞还是基因疗法。我们现在可以使用铸造厂快速设计和开发高质量的候选药物。 银杏的活性药物组合是什么样的? 我们正在与一些潜在的合作伙伴进行关于开发候选药物的对话。我可以和你们分享的是一个与Synlogic, Inc.的发现合作。Synlogic是一家公司,该公司正在开发一种特定类别的活性药物候选药物,这些药物都是经过工程处理的益生菌。这些工程益生菌由特定的基因和分子组成,在肠道中进行关键的代谢转换,以替代或补充患者缺失或受损的生理活动。这些程序化药物有潜力治疗一系列疾病,包括罕见疾病、代谢疾病、自身免疫和炎症疾病以及癌症。 制药业会成为银杏产业的主要组成部分吗? 这对我们来说肯定是一个重要的领域。至于我们的项目或收入占比有多大,我认为现在下结论还为时过早。随着我们在成长的各个阶段中不断进步,我们可能会看到我们的投资组合在某个市场或另一个市场中所占比例的上下变化。但这是我们工作的重要组成部分,Bioworks4专门致力于哺乳动物的研究。我们全力致力于医药相关项目。 从全行业的角度来看,银杏最令人兴奋的具体的应用技术是什么? 有一点和硬件有关,有一点和软件有关,还有一点和实际技术有关,比如基因工程。这不是我们感兴趣的一项技术,而是所有这些东西的汇合。在银杏,我们相信自动化和高通量的方法对于利用生物的力量使我们能够将新的生物产品推向市场至关重要。它让我们有能力转动曲柄,以更高的效率做更多的实验。当我们做的越多,我们学到的就越多。当我们了解更多的时候,我们就有了一组更好的数据来告诉我们下一个设计周期。正是这种设计-建造-测试-学习的飞轮赋予了我们驾驭生物力量的能力。 生物学是一项重要而强大的技术,我们现在才刚刚开始探索如何利用它。我们还有很多不知道的,还有很多生物多样性有待探索。我们需要能够快速地进行大量的实验,并探索生物序列极其广泛的多样性的巨大潜力,以寻求答案。 合成生物学工业作为一个整体——尤其是银杏——如何从工程周期的角度来衡量其绩效? 对于公司来说,了解他们如何改进自己的流程是很重要的。对于像银杏这样专注于提高我们的规模经济、试验成本效率和速度的公司,我们确实在内部开发了跟踪进展的指标,使我们能够继续寻求改进。 但是我认为找到一套适用于所有人的标准度量标准是非常具有挑战性的。效率和速度很重要,因为它们关系到产生产出的成本。 但归根结底,重要的是你在市场上有一个好的产品,能够满足社会的需求。 所以从我们的角度来看,我们不仅要看速度和效率,还要看我们产出的质量。 你能告诉我们银杏的合作方式吗? 合作之所以存在,是因为你试图开发的产品需要你或你的公司所不具备的专业知识。要利用这一点,你真的需要有一个开放的对话,并把你的合作伙伴作为你的团队的一个扩展成员。这种开放对话必须贯穿整个合作过程,而不仅仅是在蜜月阶段。它必须发生在困难的时候,这样你才能经受住风暴。 在签订协议时,有一组明确的目标,这些目标由一个技术计划支撑,该技术计划通常会指导整个合作过程中的伙伴关系。但是项目很少以最初设想的方式精确地进展。成功的伙伴关系认识到这一点,双方都必须愿意在这一过程中作出改变,以取得良好的结果。 一个好的结果可能不同于最初的结果,但它可能比最初预想的要好。这种情况在我身上发生过很多次。所以最成功的伙伴关系是那些认识到一加一大于二的伙伴关系,每一方都有东西可以拿来谈判,我们愿意在整个过程中合作将产品推向市场。 银杏生物工厂已经发展了四个代工厂。Bioworks1、Bioworks2(如图所示)和Bioworks3主要研究工程微生物。Bioworks4于2018年10月推出,旨在设计哺乳动物细胞,并为药物研究和制造开辟新的机遇。图片由银杏生物工作坊提供。 银杏如何参与合作伙伴的产品开发? 我们在产品开发的每个阶段都参与其中。参与的类型会发生变化,这取决于项目的阶段和我们所追求的具体目标。但这就是开放对话的切入点。即使在产品设计的早期阶段,我们也会与我们的合作伙伴一起工作,以理解我们试图解决的问题。通常,公司会让我们参与到他们想要达到的一组特定的技术目标中,这些技术目标是基于他们心中的一个内部项目目标的。这些技术目标可能不包括我们将考虑的其他可能性。考虑到银杏在不同领域的广泛项目,我们可能会从不同的角度看待事物,并看到合作伙伴最初没有想到的其他可能性。 我们一般从设计规范的技术项目,然后问我们如何得到中间里程碑,让我们最终想要的结果,我们要采取不同的步骤是什么,我们如何一起工作互相利用对方的技术能力,我们对市场和产品的了解,下游流程需要执行什么,什么类型的监管协议需要坚持,和部署我们需要考虑的因素。来自双方的输入和反馈将影响项目计划的设计。再一次,开放对话成为我们如何利用彼此互补的技能集来产生协同作用,最终交付成功产品的一个非常重要的方面。 你认为合成生物学产业和硅谷的科技产业相比如何? 这两个市场有很多相似之处。很多风险投资进入了新兴技术的早期阶段,你不知道这些公司是否会成功。但在硅谷的科技行业中,有一个社区支持创业精神,鼓励创新思维,并为创建这个让创业者茁壮成长的生态系统提供资金动力。因此,你在软件技术领域看到的很多事情,你在生物技术领域也看到了,不仅在硅谷,而且在波士顿、圣地亚哥、西雅图和其他地方。 我们能否消除生物技术、制药和活性药物技术失败的风险? 我认为在药物发现和开发中可能会发生范式转变,早期开发更多地植根于高质量的设计。今天的研究人员真正关注的是优化少数几个目标,因为他们没有工具去探索更广泛的可能性。银杏铸造厂的规模和效率可以改变这一状况,并为药物发现开发开辟一个新范式,因为我们实际上可以探索广泛的生物多样性,并将更高质量的、为目的而构建的候选药物引入临床。 去临床试验,这是昂贵的。想象一下,通过向临床提供更多、更高质量的药物来提高整个行业的效率,这些药物可以治疗疾病,但其中许多目前还没有有效的治疗方法。这意味着拯救生命的药物有可能更快、更便宜地研发出来。现在,这真的很酷,我们很高兴能做出贡献。 你能和银杏在促进行业透明度和社会价值方面的领导谈谈吗? 我想说,对于synbio社区的所有人来说,我们对基因工程为许多不同行业创造的新机会感到非常兴奋。在某种程度上,我们可以让更多的人认识到这项技术可以做的伟大的事情和转基因产品的好处,我们很高兴这样做。 至于社会价值观,比如提拔女性领导人,在我们的交流中保持透明,支持人人机会平等,这些对我们很重要,是我们DNA的一部分。 我们是由一群相信这些价值观的人组成的团体,我们喜欢分享我们的想法,并支持有同样想法的人。这就是我们。 最终,我们想做的是用创新的思维把好的产品推向市场。我们相信,利用生物作为创新的基础有很多潜力和令人兴奋之处,我们希望尽我们所能实现这一点。

    发布时间: 2019-02-27

  • 感觉超敏反应的神经基础
    yanyf@mail.las.ac.cn
    麻省理工学院(MIT)、布罗德研究所(Broad Institute)和布朗大学(Brown University)的神经科学家发现,与基因正常的老鼠相比,缺乏一种名为Shank3的蛋白质的老鼠,对触须更敏感。Shank3此前被认为与自闭症有关。这些缺乏shank3的小鼠大脑中一个叫做躯体感觉皮层的区域也有过度活跃的兴奋性神经元,研究人员认为这是它们反应过度的原因。 目前还没有治疗感觉过敏症的方法,但研究人员相信,揭示这种敏感性的细胞基础可能有助于科学家开发潜在的治疗方法。 “我们希望我们的研究可以为我们指明了正确的方向治疗发展的下一代,”办事冯说的准成员斯坦利Broad研究所精神病学研究中心的詹姆斯·w·和帕特丽夏Poitras麻省理工学院神经科学教授,以及麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员。 冯和布朗大学(Brown University)神经科学教授克里斯托弗·摩尔(Christopher Moore)是这篇发表在《自然神经科学》(Nature neuroscience)杂志上的论文的资深作者。麦戈文研究所的科学家和斯坦利中心的联合科学家钱晨和布朗大学的博士后克里斯托弗·戴斯特是这项研究的主要作者。 太多的激励 Shank3蛋白对突触的功能很重要,突触是神经元之间相互沟通的纽带。冯之前已经证明,缺乏Shank3基因的老鼠表现出许多与自闭症相关的特征,包括逃避社会交往、强迫、重复的行为。 在这项新的研究中,冯和他的同事们开始研究这些老鼠是否也表现出感官过敏。对老鼠来说,感知输入最重要的来源之一是胡须,它可以帮助它们导航和保持平衡,以及其他功能。 研究人员开发了一种方法来测量老鼠对胡须轻微偏转的敏感度,然后训练突变的Shank3老鼠和正常(“野生型”)老鼠表现出当它们感觉到胡须被触摸时的行为。他们发现,缺少Shank3的小鼠准确地报告了非常轻微的偏转,而正常小鼠没有注意到这种偏转。 “它们对微弱的感官输入非常敏感,而野生型小鼠几乎察觉不到,”冯说。“这是一种直接的迹象,表明它们有感官上的过度反应。” 一旦他们确定突变小鼠有感觉超敏反应,研究人员就开始分析其潜在的神经活动。为了做到这一点,他们使用了一种成像技术,可以测量特定细胞类型中显示神经活动的钙水平。 他们发现,当老鼠的胡须被触摸时,体感皮层的兴奋神经元会过度活跃。这有点令人惊讶,因为当Shank3缺失时,突触活动就会下降。这导致研究人员猜测,问题的根源在于抑制性神经元中的Shank3含量较低,而抑制性神经元通常会降低兴奋性神经元的活性。在这种假设下,抑制这些神经元的活动将使兴奋性神经元不受抑制,导致感觉超敏反应。 为了验证这一观点,研究人员对老鼠进行了基因改造,使它们能够完全关闭生长感觉皮层抑制性神经元中的Shank3表达。正如他们所怀疑的,他们发现在这些小鼠中,兴奋性神经元过度活跃,尽管这些神经元具有正常水平的Shank3。 冯说:“如果你只删除了生长感觉皮层抑制神经元中的Shank3,而大脑和身体的其他部分都是正常的,你会看到类似的现象,在这些小鼠中,你会看到极度活跃的兴奋性神经元和更高的感觉敏感度。” 扭转超敏反应 冯说,研究结果表明,恢复正常水平的神经元活动可以逆转这种超敏反应。 他说:“这给了我们一个细胞的目标,在未来,我们如何可能调节抑制性神经元的活动水平,这可能有助于纠正这种感觉异常。” 在小鼠身上的许多其他研究已经将抑制性神经元缺陷与神经系统疾病联系起来,包括脆性X综合征和Rett综合征,以及自闭症。 冯说:“我们的研究是几个在抑制缺陷和感觉异常之间提供直接和因果联系的研究之一,至少在这个模型中是这样的。”“这为支持抑制性神经元缺陷作为自闭症谱系障碍模型的关键机制之一提供了进一步的证据。” 他现在计划研究动物在发育过程中出现这些损伤的时间,这可能有助于指导可能的治疗方法的发展。冯说,现有的药物可以抑制兴奋性神经元,但如果在整个大脑中使用这些药物,则会有镇静作用,因此更有针对性的治疗可能是更好的选择。 “我们还没有一个明确的目标,但我们有一个清晰的细胞现象来帮助指导我们,”他说。“我们离开发出一种治疗方法还有很长的路要走,但我们很高兴我们已经确定了缺陷,指明了我们应该走的方向。” 研究由典当e . Tan和k丽莎杨自闭症研究中心在麻省理工学院,斯坦利Broad研究所精神病学研究中心的麻省理工学院和哈佛,南希Lurie标志家族基金会,Poitras麦戈文精神疾病研究中心研究所,瓦拉纳西家族,r·巴克斯顿,美国国立卫生研究院。

    发布时间: 2020-03-13

  • 在骄傲的游行中, 实验室的员工表明 ' 多样性是元素 '
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    近50名员工参加了伯克利实验室特遣队在最近的自豪感游行在旧金山。该小组由实验室的 Lambda 联盟赞助, 是参加游行的数以千计的参与者之一, 并由当地的新闻机构播出。到这里来查看更多的图片并浏览该事件的其他照片。

    发布时间: 2018-07-11

  • Broad将COVID-19病毒测序工作扩大到东北地区的各种监测
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    过去一年,麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)处理了来自养老院、大学、医疗机构、无家可归者收容所、K-12学校和其他组织的1500多万份COVID-19检测。与此同时,布罗德大学病毒基因组学小组的科学家每周与当地临床和公共卫生合作伙伴合作,分析数十个COVID-19阳性样本的病毒基因组,跟踪病毒的传播,并帮助他们的合作伙伴发现和管理疫情。 现在,在与美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,简称cdc)合作下,该组织正在加大COVID-19病毒测序工作的力度,以便能够在我们的社区对病毒进行基因组监测。广泛的基因组平台和病毒基因组的研究小组正在测序和分析病毒材料COVID-19积极监测患者样本,关于病毒的变异在马萨诸塞州的联邦和新英格兰,比如那些首次发现在英国,巴西和南非。科学家们也在寻找新出现的变异,这需要进一步的研究。 目前,该研究所每周正在从该研究所的COVID-19诊断设施和外部合作伙伴来源对数百份阳性样本进行测序,到今年春季晚些时候,将增加到每周5000份样本。 Broad的数据科学平台正利用生物信息学工具支持这项工作,使数据能够快速分析并与CDC和其他合作伙伴共享。该协会将继续与州公共卫生部门、CDC和更大的科学界共享SARS-CoV-2序列数据,以协助应对大流行。 随着病毒传播,它自然会发生新的突变;其中一些可能会使其更具传染性,对患者更危险,或通过接种疫苗预防的可能性更低。通过监测样本之间病毒基因组序列的差异以及随着时间的推移,科学家可以跟踪病毒是如何变化的,并确定控制病毒传播的新机会,例如,通过修改疫苗,使其能够抵御新的、正在出现的变种。 “我们正在生成的数据将使我们更好地了解这种病毒如何在我们的社区中传播,并将为检测和减缓有关变种的传播提供见解,”Bronwyn MacInnis说。他是布罗德研究所传染病和微生物组项目的病原体基因组监测主任,也是病毒基因组组的联合负责人。 “显然,需要对病毒进行更多的基因组测序,以便在社区监测COVID-19,”基因组学平台主任Stacey Gabriel表示。“我们很幸运能够将我们最先进的基因组学设施和高通量测序和自动化的专业知识用于这一紧迫的公共卫生需求。” 过去一年,麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)处理了来自养老院、大学、医疗机构、无家可归者收容所、K-12学校和其他组织的1500多万份COVID-19检测。与此同时,布罗德大学病毒基因组学小组的科学家每周与当地临床和公共卫生合作伙伴合作,分析数十个COVID-19阳性样本的病毒基因组,跟踪病毒的传播,并帮助他们的合作伙伴发现和管理疫情。 现在,在与美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,简称cdc)合作下,该组织正在加大COVID-19病毒测序工作的力度,以便能够在我们的社区对病毒进行基因组监测。广泛的基因组平台和病毒基因组的研究小组正在测序和分析病毒材料COVID-19积极监测患者样本,关于病毒的变异在马萨诸塞州的联邦和新英格兰,比如那些首次发现在英国,巴西和南非。科学家们也在寻找新出现的变异,这需要进一步的研究。 目前,该研究所每周正在从该研究所的COVID-19诊断设施和外部合作伙伴来源对数百份阳性样本进行测序,到今年春季晚些时候,将增加到每周5000份样本。 Broad的数据科学平台正利用生物信息学工具支持这项工作,使数据能够快速分析并与CDC和其他合作伙伴共享。该协会将继续与州公共卫生部门、CDC和更大的科学界共享SARS-CoV-2序列数据,以协助应对大流行。 随着病毒传播,它自然会发生新的突变;其中一些可能会使其更具传染性,对患者更危险,或通过接种疫苗预防的可能性更低。通过监测样本之间病毒基因组序列的差异以及随着时间的推移,科学家可以跟踪病毒是如何变化的,并确定控制病毒传播的新机会,例如,通过修改疫苗,使其能够抵御新的、正在出现的变种。 “我们正在生成的数据将使我们更好地了解这种病毒如何在我们的社区中传播,并将为检测和减缓有关变种的传播提供见解,”Bronwyn MacInnis说。他是布罗德研究所传染病和微生物组项目的病原体基因组监测主任,也是病毒基因组组的联合负责人。 “显然,需要对病毒进行更多的基因组测序,以便在社区监测COVID-19,”基因组学平台主任Stacey Gabriel表示。“我们很幸运能够将我们最先进的基因组学设施和高通量测序和自动化的专业知识用于这一紧迫的公共卫生需求。” 对测序速度的需要 自大流行开始以来,由研究所成员、哈佛大学教授帕迪斯·萨贝提(Pardis Sabeti)领导的病毒基因组学小组一直在对来自马萨诸塞总医院、马萨诸塞大学医学中心、马萨诸塞和罗德岛公共卫生部门的数百份COVID-19阳性样本进行测序,以及其他合作伙伴,了解病毒是如何在我们的社区中传播的,并因过度蔓延的事件而加速传播。病毒基因组学小组的计算主管丹尼·帕克说:“这些基因组数据对我们的州和国家公共卫生合作伙伴至关重要,无论是协助疫情调查还是监测所关注的变异。”他们设计了病毒测序方案和自动计算管道,将测序位组装成完整的基因组。 该团队还与数据科学平台合作,将工作流程应用于Terra——一个由Broad、Verily和微软开发的安全、可扩展、开源的云计算平台,允许生物医学研究人员访问、分析和共享数据——以研究病毒的突变、进化和传播。利用他们去年的方法,研究人员发现了病毒是如何首次传入大波士顿地区的,以及它如何在受灾严重的城市地区传播。 “由于我们实验室现有的病原体基因组测序专业知识和工作流程,我们能够利用SARS-CoV-2的早期数据,在我们的实验室快速建立了测序过程,对病毒在我们地区的传播做出发现,”戈登·亚当斯说,传染病和微生物组计划的高级研究员。 2020年末,当科学家们发现了全球和新英格兰地区关注的新型SARS-CoV-2变种时,麦金尼斯和其他研究人员认识到,有必要将该研究所的大规模高通量测序能力应用于更广泛的社区监测。病毒基因组学小组首席科学家凯蒂·西德勒(Katie Siddle)表示:“由于COVID-19感染人数众多,病毒有很多机会获得新的突变,这些突变可能使其更好地传播,或逃避我们的免疫反应,我们可以用病毒基因组学进行研究。” 学院领导的关心和支持下,科学家们制定了一个目标不仅扩大现有的病毒基因组的测序能力组的5 - 10倍,但也建立广泛的基因组平台第一次大规模病毒测序项目,使用一些病毒基因组学的基础已经奠定了集团。在CDC的支持下,该项目于2021年3月底启动。 安德里亚·博尔赫斯(Andrea Borges)在布罗德基因组学平台的诊断设施处理患者样本,以进行COVID-19检测。一批covid -19阳性样本被“精心挑选”用于病毒测序。这要归功于博通公司(Broad Communications)的斯科特•萨松。 为了扩大病毒测序的规模,由斯科特·安德森(Scott Anderson)领导的基因组学平台实验室自动化团队,依靠他们与平台开发团队一起实施的一些创新,在大流行早期建立了大规模诊断实验室。安德森说:“在扩大诊断测试规模方面获得的知识基础上,我们能够以灵活、高通量的方式快速开发新的COVID-19测序流程。” 高级生物自动化工程师马修·李(Matthew Lee)设计了一种新的自动化程序,从布罗德的检测设施中“精选”出一部分阳性样本用于测序。由于目前只有1%到2%的样本呈阳性,为了每天达到目标的1000个基因组,大约有1000个96孔板的样本必须经过处理和精心挑选。安德森说:“这不是一项简单的任务,自动化是平稳有效运行的关键。” 用于测序的诊断样本。这要归功于博通公司(Broad Communications)的斯科特•萨松。 由该平台开发团队的Brendan Blumenstiel和Matt DeFelice领导的基因组学平台研究人员调整了现有的SARS-CoV-2样本准备和分析方案,在测序中心的自动化、高通量机器上运行。 “包括Sabeti实验室在内的全球团队已经建立并公开分享了针对新冠病毒基因组和测序的方法。因此,当Broad决定在基因组学平台上启动大规模测序工作时,我们可以迅速确定并验证一种可扩展的方法。”Blumenstiel说。“因为相关人员已经在类似的挑战上合作了十多年,我们能够迅速启动这个有影响力的项目。” 到云 从基因组学平台的高通量过程中获得的病毒序列数据将被发送到Terra数据存储库,进行快速处理、分析和打包,以便与CDC、州和地方卫生部门共享,以及公共科学数据库,包括国家生物技术信息中心的GenBank和Sequence Read Archive,以及GISAID。 为了创建这一系统,数据科学平台和病毒基因组学小组共同努力,扩大过去一年开发的用于数据处理、分析和质量控制的Terra工作流程,目标是在未来几周内尽可能多地实现工作流程的自动化。“我们的工作是确保数据及时处理一致,因此它可以提供最有利于实时公共卫生,”克里斯汀Loreth说,数据科学平台的联盟高级经理曾与病毒基因组组织处理和分析工作流集成到Terra的平台。洛雷斯还在数据科学平台(Data Sciences Platform)内领导工作,并与病毒基因组学集团(Viral Genomics Group)、美国疾病控制与预防中心(CDC)等机构合作,支持将Terra作为病原体基因组学计算的通用平台,供正在进行SARS-CoV-2测序的美国公共卫生实验室使用。 Terra的分析工具可以在大量序列数据中识别SARS-CoV-2突变和变异,还可以表明病毒样本是否为已知的值得关注的变异。这些数据一旦与临床和公共卫生合作伙伴分享,就可以帮助指导公共卫生决策,并为开发疫苗和疗法的努力提供信息。病毒基因组学小组及其合作者也在研究这些数据,以确定新出现的变种,并检查病毒的遗传流行病学。 任何用户都可以使用远大集团的基于web的SARS-CoV-2可视化工具“吉祥”(Auspice)来研究这些数据。 随着基因组学平台提高其用于大规模监测的病毒测序能力,病毒基因组学小组将继续对更多具有感兴趣的特定特征的目标样本集进行测序,如可能的疫苗逃逸(完全接种疫苗的个人COVID-19检测呈阳性)和长期感染,或与合作伙伴合作进行集群调查。此外,他们还将继续深入探索病毒在社区中的演变和传播。 Broad的科学家还与美国疾病控制与预防中心(CDC)合作,帮助建立一个由测序中心组成的全国网络,为美国各地社区提供基因组监测,并对SARS-CoV-2的进化和传播提供更广泛的视角。 麦金尼斯说:“英国在广泛的基因组监测方面做得很好。”“重要的是,我们美国人也要做同样的事情,让全国都了解这些变种是如何进化的。”

    发布时间: 2021-04-17

  • 碱基编辑成功地治疗了小鼠的早衰症
    yanyf@mail.las.ac.cn
    由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、美国国立卫生研究院和范德比尔特大学医学中心的研究人员领导的一个研究小组,已经使用碱基编辑(一种最近发展出来的基因编辑形式)来挽救患有Hutchinson-Gilford早老症的小鼠的疾病症状和寿命。 早衰症是一种进行性的人类遗传疾病,通常会在大多数患者达到15岁左右时导致死亡,主要是心血管衰竭。大多数患有这种疾病的儿童在他们的DNA中有一个单一字母的变化,这导致了一种有毒蛋白质的产生。 在这项研究中,通过基因工程使小鼠携带早衰症突变,并显示出人类疾病的几乎所有特征,小鼠接受了一次注射,注射时带有一个碱基编辑器,该编辑器被编程来纠正致病突变。这些小鼠保留了健康的组织,寿命是注射盐水的早衰症小鼠的2.5倍。事实上,接受治疗的老鼠达到了与健康老鼠开始衰老相对应的年龄。 这项研究是在动物体内使用碱基编辑(一种直接将单个DNA碱基对转换成不同碱基对的基因编辑技术)来挽救严重遗传疾病的首批例子之一。 “据我们所知,这导致工作最有力的救援早衰症的症状由多个措施,“共同通讯作者David Liu表示,理查德·梅金教授和主任叫法变革性技术研究所医疗Broad研究所,哈佛大学教授、霍华德休斯医学研究所研究员。“五年前,我们还在完成第一个碱基编辑器的开发。如果你当时告诉我,在五年内,一次剂量的碱基编辑器就可以从DNA、RNA、蛋白质、血管病理和寿命水平上解决动物的早衰症,我会说“不可能”。’这真的证明了团队的奉献精神,让这项工作成为可能。” 这项工作为进一步开发早衰症治疗的临床前研究铺平了道路,并为用碱基编辑治疗其他遗传疾病提供了蓝图。 这项研究发表在自然与作者路加福音Koblan,刘的研究生实验室。文章的第二作者弗朗西斯·柯林斯,国立卫生研究院和国家人类基因组研究所的资深研究员,医学助理教授和乔纳森·布朗心血管医学分部的范德比尔特大学医学中心。 小鼠实验结果“显著” 2003年,Collins的实验室发现了早衰症的根源基因突变——LMNA中的一个单一的C-to-T突变。这种单字母的错误导致一种叫做progerin的有毒蛋白质的形成,它通过破坏细胞核结构来损害细胞。 为了逆转这种突变,研究人员转向碱基编辑。这种分子工具是在Liu的实验室开发的,它使用一种可编程的dna结合蛋白,如CRISPR-Cas9或TALE阵列,对准特定的目标基因序列和另一种酶,以化学方式将一种核苷酸转变为另一种。 该团队编程碱基编辑器ABE 7.10max-VRQR,以LMNA基因为目标,将突变的T•A碱基对转换回正常的C•G碱基对。当研究人员在来自早衰症儿童的细胞中测试碱基编辑器时,90%的细胞都被成功编辑,这反过来降低了progerin mRNA和蛋白质的水平。 在这些数据的鼓舞下,该团队开始了一系列长期的动物研究,与Jonathan Brown, Francis Collins, Mike Erdos密切合作,Mike Erdos是Collins在NIH的同事,也是这篇文章的共同第一作者。在美国国立卫生研究院,研究人员在一个人类早衰症小鼠模型中测试了碱基编辑器,该模型含有两个突变的人类LMNA基因副本。模型小鼠表现出许多疾病的特征,包括动脉系统的进行性恶化、骨骼变化、毛发变薄和过早死亡。 一组小鼠在出生后3天或14天注射了编码碱基编辑器的腺相关病毒。到六周大的时候,在多个器官中发现了大约10%到60%的基因修正。 到6个月时,包括心脏在内的主要器官中孕酮的含量远远低于注射盐水的早衰症对照组小鼠。此外,虽然对照组小鼠的主动脉显示出大量血管平滑肌细胞的丧失和高水平的外膜纤维化(纤维化细胞在主动脉周围聚集),但注射base编辑器的小鼠的主动脉与健康小鼠的样本相似。 “我们看到了这种出乎意料的,几乎是完全的,对主动脉病理的抢救,”刘说。“我们做了一些后续实验,以确保我们没有被误导。主动脉样本与正常小鼠样本几乎没有区别,这令人震惊。来自碱基编辑小鼠的细胞正在制造修正的人类层蛋白,而不是progerin。” 碱基编辑注射也大大延长了治疗小鼠的寿命,并提高了它们的活力。一只健康的老鼠大约能活两年。接受治疗的老鼠平均存活510天,相当于开始步入老年——是未接受治疗的老鼠存活时间的两倍多。 接受治疗的老鼠寿命的显著延长“是一个非常深刻的结果,”布朗说,“因为患有早衰症的孩子死于血管疾病的早期。”他们会患心脏病和中风。” Collins说:“当我的研究实验室在2003年发现早衰症的基因原因时,我们希望有一天这能帮助到这些孩子。”“一路走来,我们在药物治疗方面取得了一些进展,但在DNA水平上纠正根本原因的潜力是我们当时无法想象的。”在我们的早衰症小鼠模型上看到这种戏剧性的反应,是我作为一名物理学家40年来参与的最激动人心的治疗进展之一。” 展望未来 布朗说:“作为一名内科科学家,想到自己在实验室里研究的一个想法可能真的有治疗效果,真是令人兴奋。”“最终,我们的目标将是尝试为人类开发这种方法,尽管在这些模型系统中还有一些问题需要首先解决。” 虽然该团队没有观察到碱基编辑器的显著脱靶编辑,但一些寿命最长的治疗小鼠发生了肝肿瘤——当使用腺相关病毒将基因传递到小鼠体内时,已知的长期并发症。 目前正在进行更多的安全性和有效性研究,以进一步检验这些结果,并研究减轻风险的潜在方法。这项工作的结果正被推进到进一步的临床前研究,最终目标是启动临床试验。 “这项工作也为其他基因疾病的潜在治疗提供了蓝图,这些疾病可以通过碱基编辑来解决,”刘说。“这不仅增强了我们的兴奋感,也增强了我们的责任感,我们要继续认真研究科学,同时为患者提供最好的获益机会。”

    发布时间: 2021-01-19

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