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《Cell子刊：超动力自然杀伤细胞CAR-iNKT，更有效的癌症》

  • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2018-10-12

  • Cell子刊：超动力自然杀伤细胞CAR-iNKT，更有效的癌症Cell子刊：超动力自然杀伤细胞CAR-iNKT，更有效的癌症. 来源：医麦客 2018-10-11 12:33 近日，来自伦敦帝国学院(Imperial College London)的科研团队发表在《Cancer Cell》期刊上的研究成果表明：一种可大规模生产的超动力自然杀伤细胞(Supercharged NK cells)，能够有效对抗癌症。这种个性化治疗涉及免疫细胞重编程，或标志着继CAR-T疗法之后的下一代尖端免疫疗法。 由慈善机构Bloodwise资助的这项最新的研究中，研究人员创建了一种被称之为“CAR19-iNKT”的基因工程版本的细胞。如上图，CAR19-iNKT同时靶向CD19和CD1d，通过其iTCR完整性给予aGVHD(急性移植物抗宿主病)保护，αGalCer和ATRA则对CAR19-iNKT细胞起到反应性增强作用。

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  • 《Nature | 体内单细胞CRISPR筛选绘制了癌症中T细胞命运调控组》
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    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-20
    • 本文内容转载自“ 生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/6qgN_FdjPj-mPv3dT3i_TA 2023年11月16日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在 Nature 期刊发表了题为Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer 的研究论文。该研究使用单细胞CRIPSR筛选，在体内绘制了肿瘤T细胞命运调控网络。揭示了促使耗竭T细胞前体/祖细胞（Tpex）细胞退出静息状态以及增强终末耗竭T细胞（Tex）细胞增殖状态的关键调控转录因子，并用以改善肿瘤免疫疗法。 首先，研究人员发现Tpex细胞退出静息状态并连续分化为中间型Tex1细胞（有较强的功能和增殖能力的一群Tex细胞），这一过程由IKAROS和ETS1差异调控。IKAROS促进Tpex1（有较弱增殖能力的一群Tpex细胞）的代谢激活及其分化为Tpex2细胞（有较强增殖能力的一群Tpex细胞）。敲除IKAROS抑制了CTLs的功能，增加了肿瘤内CTLs的干细胞性的同时降低了细胞代谢以及mTORC1信号通路的活性，暗示IKAROS缺陷可能使细胞滞留在过度静止的状态。并且，敲除IKAROS导致的CTL细胞积累无法单独或响应ICB改善抗肿瘤免疫反应。相反，敲除ETS1通过增强mTORC1信号通路活性和代谢重编程来调控Tpex2到Tex1分化过程，并且在多个肿瘤模型中增强了过继细胞疗法（ACT）和免疫检查点阻断疗法（ICB）抗肿瘤效果，并且ETS1基因表达量与癌症患者对ICB的响应呈负相关。在机制上，研究人员揭示了TCF-1和BATF可以分别被IKAROS和ETS1负向调控，是IKAROS和ETS1在CTL细胞中的靶点。 其次，研究人员发现敲除RBPJ阻断了中间型Tex1向终末Tex2细胞（有较弱的功能和增殖能力的一群Tex细胞）分化，同时通过增加Tex细胞的增殖能力来扩大Tex1细胞累积。并且，敲除RBPJ在多个肿瘤模型中改善了ACT和ICB的抗肿瘤效果。另外，RBPJ基因的表达量与来自癌症患者CTLs的终末Tex分化以及癌症患者对免疫检查点阻滞疗法的低反应性正相关。在机制上， RBPJ通过抑制IRF1转录因子的活性来促进了中间型Tex1到终末型Tex2细胞的分化。因此，敲除RBPJ通过增强有较强功能和增殖能力的Tex1细胞的分化来改善ACT和ICB的抗肿瘤效果。 总的来说，这项研究揭示了肿瘤内CTLs分化和功能的多样性及关键的调控转录因子，并为整合CTLs细胞命运基因调控网络和改善肿瘤免疫反应的潜在靶点提供了一个系统框架。
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  • 《Nature | 以肽为中心的car靶向细胞内癌蛋白》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2023-11-13
    • 本文内容转载自“ CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/qT6raNDpEzYmosEDNUVEvw 2023年11月8日，美国纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究人员在Nature发表题为Targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs的文章。 大多数致癌驱动因子是细胞内蛋白，这限制了它们的免疫治疗靶向于单个人类白细胞抗原(HLA)同种异体呈递的突变肽(新抗原)。然而，大多数癌症具有适度的突变负担，不足以使用基于新抗原的治疗产生反应。神经母细胞瘤是一种儿科癌症，其突变很少，而是由表观遗传失调的转录网络驱动的。 该研究发现神经母细胞瘤免疫肽丘富含来自肿瘤发生所必需的蛋白质的肽。研究人员主要针对HLA-A24:02中发现的未突变肽QYNPIRTTF，该肽来源于神经母细胞瘤依赖基因和主要转录调控因子PHOX2B。为了靶向QYNPIRTTF，研究人员利用预测的潜在交叉反应肽，通过反计划策略开发了肽中心嵌合抗原受体(PC-CARs)。研究人员进一步提出PC-CARs可以识别其他HLA同种异体上的肽，当呈现相似的整体分子表面时。根据该研究的计算模型结果，研究人员发现PHOX2B PC-CARs也识别由HLA-A23:01呈现的QYNPIRTTF，这是非洲血统人群中最常见的非a2等位基因。最后，研究人员在体外证明了表达这些hla的神经母细胞瘤细胞的有效和特异性杀伤，并在小鼠中证明了肿瘤完全消退。这些数据表明，PC-CARs有潜力扩大免疫治疗靶标库，包括非免疫原性细胞内癌蛋白，并允许在临床环境中通过额外的HLA同种异体靶向。
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