研究表明，给老鼠注射经过改造的活细菌可以缩小肿瘤。随着将这种免疫治疗方案带到临床的试验正在进行，Synlogic正在为合成生物学和活药物铺平道路，以改变医疗保健和医学的版图。
1890年，年轻的癌症外科医生威廉·科利(William Coley)心烦意乱。尽管柯利切除了他的前臂，他的第一批病人中有一个刚刚死于广泛的癌症。科利下定决心要做点什么，于是找到了一个有趣的解决办法。
当时的医学文献暗示，数十名癌症患者的疾病出现了退行，同时他们还携带着单独的感染。身体在对抗病原体的同时，是否也在对抗肿瘤呢?在将细菌注射到一个肿瘤缩小的病人体内后，被称为Coley 's毒素的药物在近1000名病人身上进行了试验，取得了不同程度的成功。
癌症免疫疗法(也被称为免疫肿瘤学)在当时备受争议，在化疗和放疗的时代几乎被遗忘，但它被现代研究人员重新发现，他们正利用人类自身免疫系统不可思议的力量，将新的癌症治疗带入主流。
“威廉·科利是免疫疗法的鼻祖，”合成生物学公司Synlogic的首席执行官奥伊夫·布伦南说。该公司正致力于将活的、改造过的细菌作为人类抗癌药物。来自Synlogic团队的一项新研究表明，给癌变的老鼠注射活的、经过改造的细菌可以导致某些癌症类型的长期缓解。
布伦南告诉我:“当我们研究免疫疗法反应的预测因子时，我们正在重新发现Coley的许多观察结果。”“我们真的开始明白，刺激免疫反应可以是治疗癌症的一种合适的方式。”
癌症免疫疗法，过去和现在
癌症免疫疗法自Coley的时代以来已经取得了长足的进步。使用抗体针对特定的癌症蛋白的治疗方法现在已经有了。这些抗体以药物、疫苗或免疫细胞注入的形式出现，它们能使人体的天然防御系统正常地对抗癌症。
我们现在也知道肿瘤有很多种形式。有些是“热的”，有些是“冷的”，但我们这里讨论的不是温度。
发热的肿瘤表现出炎症迹象，这意味着免疫系统对肿瘤警惕，并派出t细胞攻击它。但由于身体的检查点系统的存在，它们可能会对战争感到厌倦，这是有很好的理由的:阻止免疫细胞在进攻中变得过于强大。肿瘤可以欺骗检查点系统，使其忽略癌症。被称为检查点抑制剂的药物可以阻止这些蛋白质，让t细胞继续攻击。
问题是很少有肿瘤是热的。感冒肿瘤更常见，也更致命，包括乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。我们怎样才能让身体也抵抗感冒肿瘤呢?这就是生命治疗系统的作用。
“我们有这个伟大的平台来刺激免疫反应，”Brennan说Synlogic是治疗多种癌症的先驱。“我们的免疫系统已经进化到能够识别病原体，并有很多途径来应对它们。我们有了这样的想法:如果我们可以设计细菌来刺激正确的免疫反应和多种不同的途径，就像感染一样，会怎么样?”
Synlogic live治疗解决方案
为了充分利用生物技术和人体惊人的免疫能力，像Synlogic这样的公司在生物学和工程学的交叉领域(我们称之为合成生物学)工作，以实现有用的生物应用。例如，利用基因编辑和机器学习等工具，合成生物学研究人员可以培育出一种可以分解为最基本要素的细菌——你可以把它想象成一个底盘，就像一辆汽车的基本框架。然后，他们可以对底盘进行设计，使其包含特定的、需要的组件，并最终对其行为和功能进行微调。
在Synlogic公司的案例中，他们使用这些技术来设计生活疗法，以新的方式治疗疾病。为了开发癌症疗法，Synlogic公司的解决方案是将活细菌直接注射到肿瘤中，刺激人体的防御系统在需要的地方发挥作用，就像多年前Willam Coley所做的那样。最好的部分?合成生物学可以用来改造细菌，使其产生免疫反应，但本身不构成致病危险，从而减少了Coley在1891年首次发现的一种危险。
布伦南继续说:“我们没有使用减毒病原体，而是使用非致病性细菌，并对某些途径和对免疫反应很重要的效应物进行改造。为了证明这一途径是可行的，我们开发的第一个菌株名为SYNB1891，以纪念威廉·科利(William Coley)和他在病人肿瘤中注射活细菌的那一年。”
为了制造SYNB1891菌株，Synlogic从一种非致病性的大肠杆菌开始，这种大肠杆菌被称为Nissle底盘。他们从另一种微生物李斯特菌中引入了一种激动剂。刺激激动剂可以增强机体的防御通路，是一种有效的胰腺癌抑制剂。经过进一步的设计，它只能在注入肿瘤的特定厌氧环境中工作。
一旦进入肿瘤内部，这些治疗性细菌可以存活10天，就像一个信号弹，提醒身体的免疫细胞来检查发生了什么。当它们到达时，它们会用刺激激动剂吞噬细菌，然后触发人体的免疫系统来攻击肿瘤本身。
对老鼠的有效治疗
这篇发表在《自然通讯》上的文章强调了Synlogic公司的技术在小鼠身上的有效性，并指出了它在人类治疗方面的潜力。
“我们在动物身上观察过，发现我们可以导致肿瘤退化，即使是冷肿瘤，”布伦南说。“我们可以刺激小鼠的肿瘤特异性免疫反应，使其完全缓解。”
事实上，研究表明，大约三分之一的黑素瘤小鼠在肿瘤被注射了SYNB1891后表现出完全的肿瘤排斥反应。刺痛激动剂和细菌底盘的联合作用是至关重要的。单注射针刺激动剂可使小鼠长期存活10%，而注射SYNB1891可使其长期存活40%。对于淋巴瘤，根据剂量不同，其效果高达80%的肿瘤排斥反应。
这种治疗似乎也为小鼠的免疫记忆提供了长期的保护。当治愈的小鼠在治疗后至少60天再次暴露于相同的肿瘤时，它们仍然没有肿瘤。
令人鼓舞的是，用SYNB1891治疗人类细胞导致了在小鼠模型中看到的类似的免疫反应刺激，这提供了一个积极的迹象，即在小鼠模型中的成功可以转化为对人类的治疗。
SYNB1891目前正处于一期临床试验阶段。Synlogic的首批患者是那些可以接近皮肤表面的癌症患者，包括乳腺癌、黑素瘤和淋巴瘤。第一阶段研究将缓慢增加活体治疗的剂量，主要确保安全性和临床有效性。
布伦南说:“我们已经与FDA合作，为这种方法开辟了一条道路，现在正在用这种工程细菌治疗肿瘤患者。”
一个令人兴奋的前景是治疗广谱肿瘤的潜力，无论类型，提供一个更现成的解决方案，不需要复杂的个性化治疗。
“如果你在附近有正确的免疫细胞，并且克服了肿瘤用来逃避免疫反应的一些隐藏机制，”Brennan说，“我们可以从本质上解除免疫系统的刹车，让它对癌症发挥作用。”
活疗法的前景
当威廉·科利的开创性实验在19世纪晚期遭到怀疑时，Synlogic已经接过了这个重任，并且正在为现场治疗学的接受铺平道路，不仅是一种可行的选择，而且是一种有效的可以拓宽和增强医学景观的方法。
布伦南说:“挑战在于，要证明这是一种行之有效的药物开发方法。”
随着有前景的临床前证据和正在进行的临床试验，这种合成生物学方法，我们希望这一概念证明成为救命疗法只是时间问题。
