一项发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的研究表明，几个研究中心的科学家与一个致力于研究一种罕见癌症的非营利组织结成的伙伴关系正开始结出果实。该研究结合了细胞系和动物模型中的遗传和小分子实验，揭示了一种潜在的分子治疗脊索瘤的方法，脊索瘤是脊柱、骶骨和颅底的肿瘤家族，其治疗方法间接干扰了这些肿瘤的遗传缺陷。
每年，每百万人中就有一人患有脊索瘤。这些癌症被认为是由脊索遗留下来的细胞引起的，脊索是胚胎中充当新生脊柱的组织杆。脊索瘤患者通常接受手术和放疗，但肿瘤往往在治疗后复发。
脊索瘤和脊索细胞有一个共同的特点:转录因子brachyury的高表达。短索细胞主要在胚胎细胞中活跃，这表明脊索瘤可能是由于该因子在成年细胞中持续存在或在其应该保持沉默时重新激活而形成的。
然而，由于缺乏对脊索瘤遗传学的系统知识，科学家们不能确定近节棘突龙在生物学上的真正重要性。我们需要的是一份完整的脊索瘤基因依赖性的清单——肿瘤生存所需的基因，这些基因代表了能够提供对癌症生物学和易于控制的治疗靶点更深入了解的弱点。
填补这一空白的是布罗德研究所(Broad Institute)、贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)和脊索瘤基金会(Chordoma Foundation)之间关系的核心。脊索瘤基金会是一家非营利组织，致力于加速脊索瘤新疗法的开发。2015年，该基金会与该研究的通讯作者——布罗德核心研究所成员斯图尔特·施赖伯、布罗德研究科学家塔纳兹·沙里夫尼亚、贝勒的查尔斯·林、布罗德校友乔安妮·科茨(现就职于Jnana Therapeutics)——以及他们的合作者合作，系统地探索脊索瘤的生物学，揭示新的治疗可能性。
Sharifnia在Schreiber实验室和布罗德的化学生物学和治疗科学项目工作，他说:“这项工作需要跨领域的专业知识:遗传学、化学、表观遗传学和脊索瘤生物学。”“我们很幸运地在这些领域都有合作伙伴，共同为这项研究做出贡献。”
探测的缺点
研究小组从一系列基因组级别的基于crispr的敲除筛选开始，测试敲除18500多个基因是如何单独影响两个脊索瘤细胞系的。有趣的是，数据显示脊索瘤的最高遗传依赖是T:编码短链的基因。
同时，研究小组在脊索瘤细胞中筛选了近460种小分子化合物，寻找关于肿瘤生物学的更多线索。在他们的研究中，一些最有效的化合物干扰了一组转录周期蛋白依赖性激酶(CDKs)——一种帮助调控基因转录的酶——称为CDK7, CDK9，CDK12,CDK13。支持这些发现的是，其中三种酶的基因在脊索瘤的基因依赖性列表中也很高。
四种突出的CDK酶在调节基因活性方面发挥着积极作用，并倾向于聚集在超增强子上和周围:大型、密集的非编码基因调控DNA簇，影响基因表达的整个程序。当研究小组绘制脊索瘤的调控基因组图谱时，他们确实发现了一种与短臂鱼自身基因T重叠的超级增强子。
Sharifnia说:“发现与t相关的超级增强因子是令人兴奋的，因为它揭示了脊索瘤细胞如何调节近端生长的潜在机制。”“这也让我们知道了如何将近端棘作为治疗目标。”
走间接路线
像brachyury这样的转录因子是非常难以直接对抗的。然而，脊索瘤对短链细胞和转录CDK酶的依赖，以及它们围绕这一关键的超级增强子的聚合，提出了一个诱人的问题:转录CDK靶向药物(其中一些已经在临床试验中)能否通过阻止细胞产生短链细胞来治疗脊索瘤?
细胞系和动物模型试验表明，通过一种名为THZ1的化合物(它阻断CDKs 7、12和13)，脊索瘤小鼠的肿瘤明显缩小，答案是肯定的。这些发现，如果在其他研究中得到证实，表明THZ1或类似的药物可能是治疗脊索瘤患者的有价值的选择。
“我们的研究为脊索瘤的生物学和弱点提供了第一个全面的观点，”Schreiber说。“这些发现，再加上化学生物学的进步，提供了探针化合物，我们认为这可能是治疗脊索瘤的有力一步，可以造福于患者，尤其是那些处于晚期疾病的患者。”
患者带路
Sharifnia指出脊索瘤患者在研究的各个阶段的深度和热情参与是团队成功的关键因素。
“这项研究是可能的，因为脊索瘤患者和他们的家人不仅支持这项工作，而且在我们所采取的科学方向上也有发言权，我们都希望这个方向能够导致快速的临床转化，”她解释说。“他们参加了我们的科学会议，并和我们一起在野外度过了一段时间。他们的参与告诉我们，在研究一种罕见的癌症时，科学家和患者是很好的盟友。
脊索瘤患者、脊索瘤基金会(chordoma Foundation)主任、《自然医学》(Nature Medicine)杂志论文的作者乔希·索莫(Josh Sommer)说，“这些结果不仅有力地证实了短臂畸形是脊索瘤的致命弱点，而且揭示了一种有希望的方法，可以用临床已有的药物来治疗它。”“这是一个让人充满希望的真正原因，也是每个为这个项目做出贡献的人的胜利。”
脊索瘤基金会、国家癌症研究所、英国癌症研究所和其他机构为这项研究提供了支持。Stuart Schreiber是霍华德休斯医学研究所的研究员。
