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《Vertex和Arbor生物技术公司建立合作关系，以发现新的蛋白质，促进基因编辑疗法的发现》

  • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2019-01-14

  • 由顶点利用Arbor的专利研究平台资助的多年研究合作，旨在加强对五种疾病的基因编辑疗法的开发

    - arbor将收到预付款和可转换票据投资、研究资金，以及额外里程碑和版税支付的潜力

    2019年1月03日上午08:00东部标准时间

    马萨诸塞州波士顿和剑桥。-(业务线)顶点药品注册(纳斯达克:VRTX)和阿伯生物技术(乔木)今天宣布,两家公司已经进入了战略研究协作关注小说蛋白质包括DNA内切酶的发现促进开发新基因编辑治疗囊性纤维化和四个其他疾病的选择。Arbor开发了一个蛋白质生物发现平台，包括一套综合的技术和技术，集机器学习、基因组测序、基因合成和高通量筛选于一体，这将增强Vertex开发用于治疗严重疾病的基因编辑方法的努力。

    医学博士David Altshuler说:“我们开发治疗严重疾病的变革性药物的战略是基于用创新疗法解决因果人类生物学问题。他是Vertex公司的执行副总裁、全球研究和首席科学官。“Arbor的专利高通量筛选平台将加强我们开发创新基因编辑疗法的持续努力。”

    “Vertex公司在发现和开发创新药物方面有良好的记录，是Arbor的理想合作伙伴，”Arbor联合创始人戴维·沃尔特博士(David Walt)说。“我们相信，通过使用我们强大的生物发现平台，我们将能够确定互补的和下一代的工具，以加强Vertex的改造性药物和新的基因编辑疗法的渠道。”

    关于合作

    根据合作条款，Vertex和Arbor的科学家将密切合作，以发现新的蛋白质和工具，Vertex可能用于开发新药物。该合作的重点是发现具有高保真度和催化活性的新型可编程DNA内切酶或镍酶以及新的转导途径。探索活动将主要由Arbor进行，并由Vertex资助。

    Vertex将为Arbor提供预付现金承诺、资助研究活动，并将支付研究、开发、监管和商业里程碑，以及未来净销售额的使用费。

    Vertex还将以可转换票据的形式投资于Arbor，并获得Arbor董事会的观察员席位。

    ——文章发布于2019年1月7日

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  • 《药物发现中最好的秘密是Twist》
    • 来源专题：人类遗传资源和特殊生物资源流失
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
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    • 从食品配料到医疗保健，蛋白质工程在各种应用中的重要性已不是什么秘密。使用合成生物学工具，我们可以创建越来越精确和优雅的酶，优化无数新的和有用的功能。抗体工程是近年来最关键和最有前途的技术之一，并且有可能改变数百万患有糖尿病，癌症和其他衰弱状况的人的生活。 然而，目前设计工程化抗体库的方法 - 变体 - 以确定那些非常适合于感兴趣的疾病或细胞的方法，除了耗时之外，还缺乏控制，缺乏覆盖和不精确。在花费数月创建和测试变体之后，研究人员可能不会再追求他们的任务，因为他们使用的技术未能产生他们所需的关键变体。这意味着那些最需要新药的人必须继续等待救济。 有一种更好的方法 - 整个社区尚未意识到的方法。但这很可能很快就会改变。盖子即将脱离药物发现中最保守的秘密。 精确，无偏见和快速的抗体变体文库 该秘密的所有者是Twist Biopharma的CSO和Twist Bioscience的蛋白质工程副总裁Aaron Sato。 您可能已经熟悉Twist革命性的高通量硅DNA合成平台，该平台为全球学术界和工业界的研究人员减少了基因合成的时间和成本。然而遗传密码的力量在最终产品中实现：蛋白质。在Twist现有技术的基础上，佐藤的蛋白质工程团队在短短一年时间内成长为一支由12人组成的紧密团队，他们通过多种技术展示了概念证明 - 佐藤说，他们的速度证明了这一点。可以产生抗体库并产生真正的影响。这一成功很大程度上归功于其团队指尖提供的多种资源 - 例如大型自动化团队和生物信息学以及软件支持 - 在Twist规模的传统生物技术公司中无法获得。 他们的抗体变体文库技术是独特的，因为它精确，提供无偏，全面覆盖抗体变体，不引入终止密码子/序列负债，并且像所有Twist产品一样，使用NGS来确认和保证抗体序列。与Twist Biopharma分开，Twist Bioscience的图书馆概念验证研究之一，由David?ling及其同事在阿斯利康的创新药物和早期发展生物技术部门（以及伦敦帝国理工学院的合作者）领导，证明了Twist的图书馆技术产生了99.9％的与ePCR相比，预测的最大氨基酸变体数量仅为35％。由Twist图书馆确定但未发现ePCR产生的文库中的一些被认为是潜在药物开发的候选者。 “我认为这是我们在蛋白质工程中所做的一代，”佐藤说。 “我总是发现Twist库技术能够实现我们一直梦寐以求的这些酷库，因为我们无法精确定义每个序列。现在我们可以，因为我们可以合成这么多。在未来，[我们的]技术将使科学家成为他们的创造性人才，创造新的图书馆和他们过去无法做到的发现技术类型。“ 告诉我数据 可以肯定的是，这是一项有风险的业务，因为技术仍然是如此新颖，并且正在被证明。佐藤说，他们收到的最大反馈不是批评，而是对他们的技术缺乏信心。 “人们希望看到更多数据;为了销售这项技术，人们需要相信它能够发挥作用，并且通过看到我们正在做的事情的结果来获得信心，“佐藤说。 “我们只需要继续进行概念验证研究，以显示我们所做的事情的价值，并且我预见到人们会对我的技术感到如此兴奋，就像我那样[反馈]只会解决自己的问题。真的明白这带来的价值。“ 目前，许多概念验证研究都是与范德比尔特大学医学中心等学术团体和小型公司合作完成的。佐藤认为，小公司是理想的合作伙伴，因为他们愿意冒一些风险尝试像Twist蛋白质变体库技术这样的革命性新技术。他们将Twist视为他们可以合作的合作伙伴，以找到他们不知道如何解决的问题的解决方案 - 无论是特定目标还是特定细胞疗法 - 这使得这种合作关系极为富有成效。 赋予改变生活的疗法 然而，大型制药公司开始认识到他们技术的力量只是时间问题，佐藤说，他们最近宣布与LakePharma合作将有助于推动他们在这个领域取得进展。通过这种合作关系，Twist和LakePharma将使用合成抗体库来发现针对GPCR的新型抗体，这些抗体涉及多种疾病，从炎症和疼痛到癌症。在不久的将来，Twist Bioscience将为其他目标类别提供额外的合成库，LakePharma将使用它们来对抗其他目标类别。 这只是医学新时代的开始，而Twist计划引领潮流。例如，Twist具有独特的优势，可以帮助CAR-T治疗领域的公司，因为这种方法取决于抗体的作用。这些公司可以使用Twist的合成抗体库快速发现它们可以简单地整合到其CAR T平台中的靶向分子。换句话说，Twist的技术很可能成为改变生活的疗法背后的引擎 - 甚至可能治愈。 Twist的首席执行官艾米丽·勒普鲁斯特（Emily Leproust）表示，她的CSO最好的药物发现秘密很快就会被淘汰 - 它已经走了出来。 “很快，”她说，“人们将意识到技术的力量，我们认为这将改变药物发现的方式，并可能改变许多人的生活。” Aaron Sato和Emily Leproust将于10月1日至3日在旧金山的SynBioBeta 2019演讲。与创新者和公司会面，寻找新的机会，合作并发现生物工业革命的潜力。
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  • 《Cell综述 | CRISPR基因组编辑技术的过去、现在和未来》
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    • 编译者：李康音
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    • 2024年2月29日，苏黎世大学的研究人员在 Cell 期刊发表了题为Past, present, and future of CRISPR genome editing technologies的综述论文。在这篇综述中，作者讨论了CRISPR基因编辑技术在研究和治疗方面的现状，强调了限制它们的局限性和近年来开发的技术创新来解决这些问题。此外，还检查和总结了基因编辑在人类健康和治疗方面的当前应用情况。最后概述了未来可能影响基因编辑技术及其应用的潜在发展。 基因组编辑，即对生物体遗传物质进行精确和有针对性的修改，是分子生物学领域最重大的进展之一。它具有深远的应用，从揭示基本的生物学过程到推动医学、农业和生物技术的发展。随着2023年底首次批准基于CRISPR疗法用于人类疾病治疗，CRISPR基因组编辑正在进入一个新时代。该综述旨在提供CRISPR基因组编辑全景视角，强调其当前状态、潜在的未来发展以及必须克服的障碍，以充分实现其在人类医学中的承诺。 CRISPR-Cas核酸酶的可编程性使其能够产生位点特异性的DNA双链断裂，从而使其能够快速适应基因组编辑技术。来自化脓链球菌的典型Cas9蛋白（SpCas9）是第一个被用于基因组编辑的Cas核酸酶，由于其固有的高活性和特异性，目前仍然是最广泛使用的基因编辑器。Cas12a是一种起源于V型CRISPR-Cas系统的Cas核酸酶，在Cas9之后几年被发现，同样被用于基因组编辑。与Cas9不同，Cas12a不需要tracerRNA进行激活，这一特点已被用于体内多重编辑。 CRISPR-Cas系统作为简单有效的可编程基因编辑工具的重新应用，极大地推进了许多基础和应用研究领域，为开发靶向基因治疗和各种生物技术应用奠定了基础。然而，高度进化的生物防御系统的功能特征与精确的基因组编辑工具的功能有所不同。因此，第一代基于CRISPR的基因编辑工具的应用潜力受到几个关键因素的限制，主要包括特异性、靶向范围，以及依赖内源性DSB修复机制来实现基因组编辑，此外，CRISPR组分的递送受到递送载体和目标细胞或生物体的特定限制。 自基于CRISPR的基因编辑首次展示以来，该领域已经得到了前所未有的发展。基于Cas9和Cas12a核酸酶的第一代DNA双链断裂依赖性基因组编辑器的功能已经通过不断创新得到增强，这些创新不仅增加了这些工具的多功能性，还提高了它们的精度并最小化了非预期编辑后果。然而，对于它们安全性的担忧仍然存在，这既是因为脱靶编辑活性，也由于靶向DNA双链断裂的潜在基因毒性效应。为了减少非预期编辑的发生，已经探索了多种方法来精确地控制CRISPR基因组编辑器。 CRISPR基因组编辑技术的发展带来了一系列具有显著潜力的应用，从基础研究的进步到新治疗方法的开发。首先，CRISPR已经改变了遗传学研究，使科学家能够在各种实验模型中模拟致病突变，创建大规模的全基因组筛查方法，并开发合成基因记录设备来研究正常发育和疾病进展。CRISPR系统还被被用于开发分子诊断，使病毒DNA或RNA的检测变得特异、快速和灵敏。其次，CRISPR技术还被用于建立消除病毒或细菌人类病原体的策略，后者是通过开发工程噬菌体实现的。限制病原体传播的一个具体例子是基于CRISPR的基因驱动，其中引入特定的抑制性特征（例如雌性不育），以摧毁携带病原体的昆虫种群（主要是传播疟疾等疾病的蚊子）。最后，过去十年的CRISPR基因组编辑已经发展出多种治疗遗传病的方法，其中一些已经从基于细胞和动物模型的临床前研究进入了人类临床试验。这包括体内和体外治疗纠正策略。体内治疗纠正方法涉及将基因编辑组件输送到人体内部受影响的组织。相比之下，体外方法涉及从患者身上收集细胞，在实验室中编辑它们，然后将编辑后的细胞移植回患者体内。此外，体外CRISPR编辑还使自体和异体基因组修饰的细胞疗法的产生成为可能，主要用于癌症免疫治疗。 随着当前CRISPR技术的局限性在过去十年中变得越来越明显，新的方法和方法学不断发展和优化，以解决这些限制并提高基于CRISPR的基因组编辑的效率和多样性。这些新兴的第三代工具和技术，包括最近发现的紧凑型RNA引导核酸酶类，这些核酸酶已被用于基于DNA双链断裂的编辑，并可作为其他基因组编辑器（例如碱基编辑和先导编辑）的RNA引导的DNA结合平台。 在基因组编辑领域，向宿主基因组中插入大片篇的DNA序列，特别是在缺乏同源定向修复（HDR）的非分裂细胞中，仍然是一个主要的未满足需求。在这种背景下，CRISPR引导的重组酶和转座子的开发提供了一种有前途的和潜在强大的途径来填补这一技术缺口。基于逆转录转座子的基因组编辑技术和编辑RNA转录本的新方法也已经出现。最后，新的基因组编辑工具的创建继续与递送方法的发展相伴而行，这对治疗应用构成了重大挑战。 总的来说，这些进步反映了快速发展的基因组编辑领域的动态，其中每种新方法都提供了互补的优势，以解决基因操作的各种需求和挑战。 此外，对于DNA双链断裂的基因毒性以及同源定向修复（HDR）低效率的担忧进一步推动了“第二代”CRISPR技术的发展，这些技术在不依赖于DNA双链断裂形成和HDR的情况下介导基因组编辑，其中最具代表性的是碱基编辑器（base editor，BE）和先导编辑器（prime editor，PE）。目前可用的CRISPR基因组编辑技术主要包括CRISPR-Cas9、CRISPR-Cas12a、碱基编辑、先导编辑、转录调控、RNA编辑，这为基因组编辑提供了更具针对性的方法，特定技术特别适合某些类型的编辑或递送模式。但虽然这些基因组编辑工具包的新增内容对解决与规范化CRISPR基因组编辑相关的许多限制做出了显著贡献，但它们在编辑活性、特异性和递送方面仍然存在一些限制。 过去十年，基因组编辑领域从一个新兴的科学追求转变为一种变革性的生物技术力量。第一代CRISPR技术主要基于内源性修复或位点特异性DNA双链断裂（DSB），已被第二代技术，例如碱基编辑和先导编辑所补充，这些技术可以在不产生DSB的情况下直接靶向DNA修饰，通常被认为更安全，并产生更可预测的编辑结果。新兴第三代CRISPR技术正在开发中，以解决该领域中两个主要未满足的需求：实现大片段DNA序列的精确插入，以及通过表观基因组工程实现在没有任何基因组编辑的情况下进行基因调控。这些和其他技术的持续进步是由两种方法实现的：一方面，通过挖掘宏基因组来发现新的分子系统，另一方面，通过合成生物学和人工智能支持的分子工程。 基因组编辑的现状最好地体现在不断扩展的新技术和方法的组合中，这些技术和方法主要基于源自CRISPR-Cas系统的RNA引导分子工具，彻底改变了我们精确和轻松地操纵遗传物质的能力。当前的发展趋势表明，这些技术将继续得到改进，在特异性、效率和传递机制方面逐步提高。值得进一步研究的领域将包括开发更具特异性和免疫原性的递送载体、减少脱靶效应以及增强对编辑结果的控制，从而提高基因组编辑的准确性和精度。展望未来，与纯粹基于蛋白质的技术相比，核酸引导系统可能仍然是基因组编辑的核心，因为它们具有简单的可编程性和适应性。然而，它们的应用模式可能会演变，可能会转向更瞬时性的编辑方法，以最小化意外长期基因变化的风险，或者通过瞬时递送来最小化基因组的破坏和免疫反应。 随着第一代CRISPR技术已经通过体外编辑被批准用于临床治疗镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血等疾病，以及体内基因编辑疗法的出现，限制未来广泛的基因组导向的治疗发展的瓶颈将不再是缺乏安全、高效或精确的基因组编辑器。主要挑战将在于递送方法，特别是对于血液和肝脏以外的器官以及某些体外细胞类型。体内递送方法的进步，例如mRNA疫苗开发中所见，可能会显著促进CRISPR技术的应用。此外，即使是目前可用的CRISPR方法编辑的组织和细胞，也需要更多的基础研究来确定安全的编辑靶点。因此，随着新传递载体的开发以及致病变异及其纠正策略的表征，可以通过CRISPR治疗的疾病范围将不断扩大。预计CRISPR领域外的进展将有助于推动这些技术向新的方向发展，增强其功能。在这种背景下，人工智能（AI）的兴起将使我们能够准确地模拟复杂的基因组编辑场景，预测靶向和非靶向编辑结果，并设计更强大的基因组编辑器，从而加快实施安全治疗方法的步伐。 伦理和社会影响，特别是涉及人类生殖细胞基因组修改的问题，将继续成为基因组编辑讨论的前沿。随着人类体细胞编辑成为现实，治疗性和非治疗性生殖细胞编辑的前景，以及对人类基因组进行可遗传改变的潜力，提出了深刻的伦理问题，全球社会必须加以解决。由于人类胚胎的研究表明，CRISPR基因组编辑技术在用于生殖目的的生殖细胞编辑方面不够安全或有效。此外，生殖细胞编辑的治疗效用有限，可能只对少数人有益。然而，对于基因组编辑技术的治理和负责任的管理，国际共识的紧迫性不能被夸大，特别是考虑到其快速发展、不断改进和广泛采用。 总的来说，尽管存在这样那样的挑战，但CRISPR基因编辑的未来是光明的。它不仅有潜力推动研究突破和革命人类医学，还有潜力提高农业生产和应对气候生态挑战，从而为子孙后代建立一个更健康、更可持续的未来。
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