在过去的几年里，一种很有前途的药物引起了人们的兴奋，这种药物不像大多数传统药物那样通过抑制分子靶点的作用，而是通过利用细胞的循环系统来摧毁靶点。然而，这些不寻常的化合物，被称为分子胶降解剂，一直很难找到和设计。
现在，由麻省理工学院、哈佛大学博德研究所和瑞士巴塞尔的弗里德里希·米舍尔生物医学研究所的科学家领导的一个研究小组发现了一种名为CR8的新型分子胶降解器。正如发表在《自然》杂志上的一篇论文所描述的那样，通过详细分析CR8的分子作用机制，研究人员展示了如何可能构建更多这种独特的化合物，作为多种疾病的潜在治疗手段。
“我们已经表明,可以采取传统的激酶抑制剂,通过附加一个特定的化工集团,把它转变成一个分子胶水下降,”文章的第二作者本杰明•艾伯特说,协会成员广泛的癌症项目和部门的主席医学肿瘤学丹纳-法伯癌症研究中心的研究。“这为制造分子胶降解剂提供了潜力，其应用范围比我们最初预期的要广得多。”
把锁和钥匙扔掉
大多数药物使用一种锁定-钥匙的方法来靶向蛋白质，通常是酶，通过直接结合靶蛋白的不同凹槽来阻断其活性。然而，许多其他种类的蛋白质，如转录因子，缺乏这样的结合位点，这阻碍了针对这些传统上“不能用药”的靶点设计药物的努力。
大约六年前，Ebert和他的同事们发现了一种著名的多发性骨髓瘤药物——来那度胺，可以作为分子胶降解剂。它不是直接与目标结合，而是通过招募分子机器，标记目标蛋白质以破坏细胞，从而更隐蔽地运作。这台机器被称为E3泛素连接酶，它将一种叫做泛素的小蛋白质连接到命中注定的目标上，然后被细胞的循环系统降解。
识别更多的分子胶水下降,艾伯特的团队,由co-first作者Mikolaj Slabicki,博士后研究员广泛和德国海德堡癌症研究中心研究数据超过4500药物和化合物广泛的药物再利用中心,一组化合物已被证明是安全的在人类中,包括许多fda批准。科学家们梳理了这些公开的数据，找出了能够优先杀死高E3泛素连接酶水平的癌细胞的药物。
斯拉比基说:“我们一直在实验室里进行头脑风暴，想办法找到更多的分子胶降解剂。”“我们非常幸运能够访问到如此庞大、健壮的数据集。如果没有Broad Cancer项目生成的数据集，我们就不会有这个发现。”
一条创造更多的道路
CR8是一种化合物，最初设计用来抑制称为周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的酶，CDKs在控制细胞生长中发挥重要作用。研究人员利用生物信息学方法发现CR8的细胞杀伤活性与E3泛素连接酶复合物DDB1的水平相关。
研究小组发现CR8通过诱导细胞周期蛋白K的降解来杀死癌细胞，细胞周期蛋白K是一些CDKs，特别是CDK12的结合伙伴。CR8的作用类似于分子胶，结合CDK12-cyclin K，招募DDB1以及随后E3泛素连接酶复合体的其他部分，从而标记cyclin K进行降解。
来自弗里德里希米舍尔研究所的合作者，包括联合高级作者Nicolas Thoma和联合第一作者Zuzanna Kozicka和Georg Petzold，解决了这个cr8诱导的蛋白质复合物关键成分的晶体结构，揭示了所有粘合在一起的部分之间相互作用的新的分子细节。
波士顿和巴塞尔团队观察了一种结构类似于CR8的药物的活性，发现它不会导致细胞周期蛋白K的降解。这两种化合物在结构上的唯一区别是突出的一个被称为吡啶取代基的化学部分。研究小组得出结论，这一部分足以使CR8发挥分子胶降解器的作用。这一发现表明，抑制剂外表面部分的化学修饰可以将其转化为特定蛋白靶点的分子胶降解剂。
“我们的研究结果表明，我们可以自己设计这些化合物，”艾伯特说。“也有可能已经存在许多其他的分子胶降解剂，但还没有被发现，因为他们的目标的稳定性还没有被检查。这真的是令人兴奋的。”
