麻省理工学院(MIT)、布罗德研究所(Broad Institute)和布朗大学(Brown University)的神经科学家发现，与基因正常的老鼠相比，缺乏一种名为Shank3的蛋白质的老鼠，对触须更敏感。Shank3此前被认为与自闭症有关。这些缺乏shank3的小鼠大脑中一个叫做躯体感觉皮层的区域也有过度活跃的兴奋性神经元，研究人员认为这是它们反应过度的原因。
目前还没有治疗感觉过敏症的方法，但研究人员相信，揭示这种敏感性的细胞基础可能有助于科学家开发潜在的治疗方法。
“我们希望我们的研究可以为我们指明了正确的方向治疗发展的下一代,”办事冯说的准成员斯坦利Broad研究所精神病学研究中心的詹姆斯·w·和帕特丽夏Poitras麻省理工学院神经科学教授,以及麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员。
冯和布朗大学(Brown University)神经科学教授克里斯托弗·摩尔(Christopher Moore)是这篇发表在《自然神经科学》(Nature neuroscience)杂志上的论文的资深作者。麦戈文研究所的科学家和斯坦利中心的联合科学家钱晨和布朗大学的博士后克里斯托弗·戴斯特是这项研究的主要作者。
太多的激励
Shank3蛋白对突触的功能很重要，突触是神经元之间相互沟通的纽带。冯之前已经证明，缺乏Shank3基因的老鼠表现出许多与自闭症相关的特征，包括逃避社会交往、强迫、重复的行为。
在这项新的研究中，冯和他的同事们开始研究这些老鼠是否也表现出感官过敏。对老鼠来说，感知输入最重要的来源之一是胡须，它可以帮助它们导航和保持平衡，以及其他功能。
研究人员开发了一种方法来测量老鼠对胡须轻微偏转的敏感度，然后训练突变的Shank3老鼠和正常(“野生型”)老鼠表现出当它们感觉到胡须被触摸时的行为。他们发现，缺少Shank3的小鼠准确地报告了非常轻微的偏转，而正常小鼠没有注意到这种偏转。
“它们对微弱的感官输入非常敏感，而野生型小鼠几乎察觉不到，”冯说。“这是一种直接的迹象，表明它们有感官上的过度反应。”
一旦他们确定突变小鼠有感觉超敏反应，研究人员就开始分析其潜在的神经活动。为了做到这一点，他们使用了一种成像技术，可以测量特定细胞类型中显示神经活动的钙水平。
他们发现，当老鼠的胡须被触摸时，体感皮层的兴奋神经元会过度活跃。这有点令人惊讶，因为当Shank3缺失时，突触活动就会下降。这导致研究人员猜测，问题的根源在于抑制性神经元中的Shank3含量较低，而抑制性神经元通常会降低兴奋性神经元的活性。在这种假设下，抑制这些神经元的活动将使兴奋性神经元不受抑制，导致感觉超敏反应。
为了验证这一观点，研究人员对老鼠进行了基因改造，使它们能够完全关闭生长感觉皮层抑制性神经元中的Shank3表达。正如他们所怀疑的，他们发现在这些小鼠中，兴奋性神经元过度活跃，尽管这些神经元具有正常水平的Shank3。
冯说:“如果你只删除了生长感觉皮层抑制神经元中的Shank3，而大脑和身体的其他部分都是正常的，你会看到类似的现象，在这些小鼠中，你会看到极度活跃的兴奋性神经元和更高的感觉敏感度。”
扭转超敏反应
冯说，研究结果表明，恢复正常水平的神经元活动可以逆转这种超敏反应。
他说:“这给了我们一个细胞的目标，在未来，我们如何可能调节抑制性神经元的活动水平，这可能有助于纠正这种感觉异常。”
在小鼠身上的许多其他研究已经将抑制性神经元缺陷与神经系统疾病联系起来，包括脆性X综合征和Rett综合征，以及自闭症。
冯说:“我们的研究是几个在抑制缺陷和感觉异常之间提供直接和因果联系的研究之一，至少在这个模型中是这样的。”“这为支持抑制性神经元缺陷作为自闭症谱系障碍模型的关键机制之一提供了进一步的证据。”
他现在计划研究动物在发育过程中出现这些损伤的时间，这可能有助于指导可能的治疗方法的发展。冯说，现有的药物可以抑制兴奋性神经元，但如果在整个大脑中使用这些药物，则会有镇静作用，因此更有针对性的治疗可能是更好的选择。
“我们还没有一个明确的目标，但我们有一个清晰的细胞现象来帮助指导我们，”他说。“我们离开发出一种治疗方法还有很长的路要走，但我们很高兴我们已经确定了缺陷，指明了我们应该走的方向。”
研究由典当e . Tan和k丽莎杨自闭症研究中心在麻省理工学院,斯坦利Broad研究所精神病学研究中心的麻省理工学院和哈佛,南希Lurie标志家族基金会,Poitras麦戈文精神疾病研究中心研究所,瓦拉纳西家族,r·巴克斯顿,美国国立卫生研究院。
