《丢失DNA修复系统会在许多癌症类型中造成独特的脆弱性》

  • 来源专题:人类遗传资源和特殊生物资源流失
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2019-04-14
  • 癌细胞通过调节一种或多种其他基因的活性来适应潜在的致命突变和其他分子故障,在此过程中依赖于这些基因的存活和生长。由此产生的遗传依赖性可能为开发新的精确指导药物或其他癌症治疗策略提供目标。

    在自然报道中,由麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所和Dana-Farber癌症研究所的癌症依赖地图(DepMap)项目的成员领导的研究人员描述了大部分结肠,胃,子宫内膜和卵巢共有的这种脆弱性。癌细胞系。有问题的基因WRN从这项工作中脱颖而出,成为一个有吸引力的新药开发目标。

    具有这种WRN依赖性的细胞系都具有称为微卫星不稳定性(MSI)的遗传特征。这种猖獗突变的倾向仅在癌细胞中出现,并且是由于其中一种细胞破坏受损DNA的方法(一种称为错配修复的机制)的破坏所致。大约15%的结肠癌,22%的胃癌,20%至30%的子宫内膜癌,以及每年诊断出的卵巢癌的12%缺乏不匹配修复并且具有MSI的特征。

    “我们希望我们的工作将鼓励开发针对MSI肿瘤的WRN抑制剂,”Broad的共同资深作者和DepMap副主任Francisca Vazquez表示,他与共同第一作者,广泛癌症项目的Edmond Chan和Dana-广泛和广泛的准会员和Dana-Farber胃肠肿瘤学家Adam Bass的Farber和Tsukasa Shibue领导了这项研究。

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    • 编译者:李康音
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    • 本文内容转载自“生物世界”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/0T63dN7vx5w25CUlXQqXwA 2023年10月25日,美国麻省大学医学院的 Dohoon Kim 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells 的研究论文。 该研究通过对条件必需代谢酶的CRISPR-Cas9基因筛选发现,UXS1——一种定位于高尔基体上的代谢酶,可以将UDP-葡萄糖醛酸(UDPGA)转化为UDP-木糖,并且UXS1仅在表达高水平的上游酶UGDH的细胞中才是必需的。更重要的是,UGDH在包括肺腺癌在内的多种癌症中高表达,并在化疗耐药选择过程中进一步增强。因此,这些癌细胞选择性地依赖于UXS1进行UDPGA解毒,由此揭示了高表达UGDH的肿瘤的一个潜在治疗靶点。 这项研究还揭示了糖核苷酸代谢途径和信号转导过程调节之间的意想不到的联系。因此,高水平UDPGA除了可以直接“毒杀”癌细胞,还可以通抑制信号传导过程沉默癌细胞,使其不能对细胞外信号做出反应,增强癌症治疗的效果。这一概念可能与细胞生物学广泛相关,并在癌症治疗之外的多种健康环境中得到应用。
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    • 编译者:yanyf@mail.las.ac.cn
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    • 在细胞内执行关键但普通任务的基因——例如产生能量或消除废物——传统上并不被认为是癌症治疗的主要目标。麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)、哈佛大学(Harvard)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的凯特琳•尼科尔斯(Caitlin Nichols)、布伦顿•保拉拉(Brenton Paolella)以及副研究员拉明•贝鲁金(Rameen Beroukhim)领导的一项新研究表明,他们应该这样做。 这项研究发表在《自然通讯,在一定程度上依赖于数据从癌症细胞系的百科全书,癌症项目的依赖关系图,癌症基因组图谱(或者,TCGA),和外显子组聚合财团(现在gnomAD)数据库,其中,识别出了1200多个“基本基因”可以作为未来的治疗目标。癌症基因的功能失调会导致细胞生长失控,与癌症基因不同,必需基因是正常基因,负责细胞生命的基本活动。因为癌细胞通常只有这些基因的一个拷贝,而正常细胞有两个,针对单个拷贝的药物可能对癌细胞是致命的,同时让正常细胞完全发挥功能。 在上面的视频演示中,Nichols描述了一项研究,该研究发现了可以利用这种脆弱性的基因。她表示,一种仅针对这一弱点的药物,每年就能使美国1.8万多名癌症患者受益。 改编自Dana-Farber癌症研究所发表的一篇新闻报道。