2024年7月10日，纽约大学Itai Yanai通讯在Nature发表题为Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum的文章。
在不懈追求有效的癌症治疗的过程中，研究人员长期以来一直在与耐药性现象作斗争。该研究通过引入“抗性连续体（resistance continuum）”的概念，为这一复杂问题提供了新的线索。这项突破性的工作不仅阐明了细胞适应癌症治疗的动态过程，还为克服耐药性的潜在治疗策略提供了见解。
这项研究首先承认传统癌症治疗的局限性，这些治疗往往因恶性细胞的适应潜力而受阻。作者采用了一种新的实验设计，包括长期剂量递增和单细胞分析，以揭示耐药性的潜在机制。他们用PARP抑制剂olaparib治疗人类BRCA2缺陷的高级别浆液性卵巢癌细胞系，逐渐增加药物浓度，直到细胞适应极端剂量。这种方法使他们能够观察到细胞适应度的逐渐增加，其标志是半最大抑制浓度（IC50）的变化。抗性连续体的特征是一系列细胞状态转变，每一个都伴随着基因表达程序和表观遗传学强化的细胞状态的逐步组装。这些转变是由表型可塑性、对压力的适应和代谢重编程所支撑的。研究表明，上皮-间充质转化（EMT）或干性程序，通常被认为是表型可塑性的替代品，能够实现适应，而不是作为完全抵抗机制。
作者进一步证明，药物适应涉及代谢依赖性的获得，暴露出可用于治疗的脆弱性。他们确定了对耐药细胞生存至关重要的代谢基因，表明靶向这些依赖性可能是克服耐药性的一种很策略。使用患者来源的异种移植物模型进行的体内实验证实了肿瘤中存在持久和适应状态。研究表明，标准剂量的长期治疗会产生具有适应性相似状态的PARPi耐药性肿瘤，突出了抗性性连续体的临床相关性。这项研究的发现对癌症治疗的发展具有重要意义。抗性连续体概念强调了细胞适应的动态性质，作者呼吁针对适应性细胞状态转变的机制进行补充治疗，提出在临床实践中监测适应性状态的出现可以带来更有效的治疗策略。
总之，此论文为理解细胞适应癌症治疗的复杂过程提供了一个全面的框架，为开发新的治疗方法提供了希望。这些方法可能会克服耐药性的挑战，为更个性化、更有效的癌症疗法铺平道路。
