2024年7月24日，洛克菲勒大学Shen-Ying Zhang、Jean-Laurent Casanova、Yi-Hao Chan共同通讯在Nature发表题为Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain的文章，发现了蛋白质TMEFF1作为大脑中抗单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的关键限制因子的新作用。这一发现揭示了在单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）等背景下宿主防御机制和病毒发病机制之间的复杂相互作用。
该研究首先观察到，两名在儿童时期患有HSE的独立个体是TMEFF1罕见有害变异的纯合子。该基因编码一种细胞膜蛋白，主要在大脑皮层神经元中表达。进一步的研究表明，TMEFF1与HSV-1细胞表面受体NECTIN-1相互作用，削弱了病毒与细胞膜融合的能力，从而阻断了病毒的进入。TMEFF1的遗传缺陷被证明可以使HSV-1迅速进入皮质神经元，导致病毒向细胞核的转位和随后的复制增加。这种细胞表型可以通过用I型干扰素（IFN）预处理或通过表达外源性野生型TMEFF1来挽救。此外，作者发现全长TMEFF1或其N末端细胞外结构域的异位表达，而不是其羧基末端细胞内结构域，会损害HSV-1进入神经元以外的表达NECTIN-1的细胞的能力，从而增加细胞对HSV-1感染的抵抗力。
该研究的结果表明，人类TMEFF1在皮质神经元中对HSV-1感染起着保护作用，皮质神经元中TMEFF1组成性地高度富集。另一方面，遗传性TMEFF1缺陷使这些细胞容易感染HSV-1，可能是潜在的HSE诱因。这尤其值得注意，因为HSV-1在HSE之前、期间或甚至之后通常不会传播到其他组织如鼻腔和口腔上皮细胞，突显了中枢神经系统（CNS）对这种病毒的特定脆弱性。这项研究还强调了了解预防大脑中HSV-1感染的机制的重要性。TMEFF1作为HSV-1进入皮质神经元的宿主限制因子的发现，增加了关于人类免疫系统如何在中枢神经系统内防御病毒病原体的知识。
此外，该研究的结果对理解HSE的遗传基础具有重要意义。迄今为止，只有5-10%的HSE儿童被发现携带已知HSE致病基因的突变。将TMEFF1鉴定为HSE的一种新的遗传病因表明，这些基因没有突变的其他患者可能携带常染色体隐性先天性缺陷。
总之，TMEFF1作为HSV-1在大脑中的限制因子的发现为理解宿主防御机制和病毒发病机制之间的复杂相互作用开辟了新的途径，还为治疗干预提供了潜在的新靶点。研究人员指出，TMEFF1的细胞外结构域如果以可溶性形式产生，可能对对抗中枢神经系统或其他器官中的HSV-1，甚至HSV-2等病毒感染具有潜在的治疗价值。
