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《Nature | 干扰素-芳香烃受体-JUN影响系统性红斑狼疮T细胞亚群》

  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-07-12

  • 2024年7月10日，布莱根和妇女医院Deepak A. Rao、美国西北大学Jaehyuk Choi共同通讯在Nature发表题为Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus的文章，发现了芳香烃受体（AHR）、转录因子JUN和I型干扰素（IFN）在调节系统性红斑狼疮（SLE）T细胞亚群中的复杂相互作用。这些发现揭示了系统性红斑狼疮发病机制，并为这种慢性自身免疫性疾病提供了潜在的治疗靶点。

    该研究揭示了已知在B细胞活化和自身抗体产生中起关键作用的T滤泡辅助细胞（TFH）和T外周辅助细胞（TPH）与参与维持上皮屏障完整性的T辅助细胞22（TH22）之间的失衡。在SLE患者中，PD-1+/ICOS+CXCL13+T细胞扩增，与疾病活动有关，同时CD96hi IL-22+T细胞减少。这种不平衡表明CXCL13和IL-22可能位于T细胞分化轴的两端。AHR在这一轴上发挥着关键作用，是人类CD4+T细胞产生CXCL13的负调控因子。该研究使用CRISPR筛选鉴定AHR为CXCL13产生的有效抑制剂，AHR缺失导致CXCL13产量增加。AHR还与JUN协同作用以阻止CXCL13+TPH/TFH细胞的分化并促进IL-22+表型。这种协调被I型IFN破坏，IFN-Ⅰ对抗AHR和JUN以促进T细胞产生CXCL13。

    研究人员进一步证明，TGFβ，一种已知的CXCL13产生的诱导剂，可以放大AHR抑制对CXCL13生成的影响。然而，通过使用2，3，7，8-四氯二苯并二恶英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioxin, TCDD）等激动剂，AHR的激活降低了CXCL13的产生，增加了IL-22的产生。这些发现表明，AHR和TGFβ共同控制TPH细胞的特征，AHR抑制导致CD4+T细胞上ICOS表达增加和CD96表达减少。JUN是AP-1转录因子家族的成员，被证明介导CXCL13和IL-22产生之间的极化。JUN的缺失导致CXCL13的产生增加和IL-22的产生减少，表明JUN在维持这两个T细胞亚群之间的平衡方面起着关键作用。JUN也与AHR结合到相同的增强子区域，表明其在这些基因的调节中发挥直接作用。I型IFN是SLE的标志，被确定为促进CXCL13+TPH细胞分化的关键因素。IFN在多个水平上阻断AHR的作用，减少AHR与靶基因的结合，降低JUN的表达和功能。这种IFN介导的对AHR和JUN的抑制可能在低BCL6表达下使TPH细胞获得B细胞辅助功能。

    这项研究的发现对理解SLE的病理生理学和开发新的治疗方法具有重要意义。在治疗上增强AHR激活可以阻止CXCL13+TPH/TFH细胞的分化和随后B细胞的募集，这可以降低疾病活性。促进TH22细胞的产生也可能有利于维持SLE患者的粘膜屏障完整性。总的来说，这项研究全面了解了系统性红斑狼疮中涉及AHR、JUN和IFN的调控网络，为该疾病和潜在的治疗策略提供了新的见解。

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