2024年7月24日，华盛顿大学Robert D. Schreiber通讯在Nature发表题为Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy的文章，揭示了癌症免疫疗法的一个新方面：细胞毒性Tr1 CD4 T细胞在抑制抗肿瘤反应中的作用。
该研究表明，治疗性肿瘤特异性新抗原（neoAg）肽疫苗的有效性高度依赖于疫苗中含有的MHC-II neoAg的剂量。令人惊讶的是，在疫苗中过量装载肿瘤表达的MHC-II新表位可以完全逆转疫苗疗效。鉴于人们对个性化癌症疫苗作为免疫疗法的一种形式越来越感兴趣，这一发现尤其重要。研究人员证明，疫苗中高剂量的MHC-II neoAg会导致细胞毒性Tr1 CD4 T细胞的产生，这些细胞不同于调节性T细胞（Treg），但是也具有强大的免疫抑制活性。这些Tr1细胞的特征是IL-10、颗粒酶B、穿孔素、CCL5和LILRB4的表达，能选择性地杀死MHC-II肿瘤抗原呈递1型常规树突状细胞（cDC1），导致肿瘤中cDC1的数量减少。cDC1的这种耗竭会损害细胞毒性CD8+T细胞反应的发展，从而阻碍免疫的抗肿瘤作用。
该研究进一步确定LILRB4是这些抑制性CD4+T细胞的标志物，为治疗干预提供了潜在的靶点。研究人员表明，用单克隆抗体阻断LILRB4可以逆转Tr1细胞的抑制作用，恢复IL-2的产生，增强促进抗肿瘤反应的分子的表达。此外，他们还证明，CD8导向的IL-2突变蛋白可以绕过HDVax（high doses of the same MHC-II neoAg）诱导的免疫抑制，导致肿瘤消退。研究结果还表明，Tr1细胞的诱导需要cDC2/单核细胞的存在。当这些细胞被敲除时，Tr1细胞的产生减少，HDVax的抑制作用被消除，表明cDC2/单核细胞在Tr1细胞的发育及其随后的免疫抑制功能中起着至关重要的作用。
总体而言，这项研究提供了对疫苗中MHC-II新抗原剂量如何深刻影响癌症免疫疗法结果的新理解。作者确定了肿瘤和免疫系统之间复杂相互作用的新参与者，并提供了克服Tr1细胞免疫抑制作用的潜在策略。
