2024年7月4日，密歇根大学邹伟平教授团队在Cell上发表题为 Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance 的研究论文，揭示免疫检查点分子B7-H4受孕激素调控并促进“癌-胚”免疫耐受的机制。
在该研究中，研究人员从免疫耐受微环境中的“非我”细胞类型（TME中的肿瘤细胞和母胎界面的滋养层细胞）入手，通过分析14个单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集， 发现B7-H4在TME中的肿瘤细胞和母胎界面中的滋养层细胞上均高度表达。值得注意的是，B7-H4在泛妇科癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌，中表达水平极高。作者在患者来源的组织切片标本中，验证了肿瘤细胞和滋养层细胞上B7-H4蛋白的表达。鉴于B7-H4介导免疫抑制的功能，这些结果提示B7-H4是一个潜在的“癌-胚”免疫耐受检查点。
为了探索B7-H4在母胎免疫耐受中是否发挥重要作用，研究人员利用B7-H4 基因敲除和野生型小鼠构建了妊娠模型。实验结果表明B7-H4的基因敲除在同种异基因的妊娠模型中会导致更多的胚胎吸收，并伴有母胎界面的免疫活化，但却并不影响同种同基因模型的妊娠结局。为了排除母体环境对实验结果的潜在影响，研究人员利用胚胎移植技术，将B7-H4-/-和WT两种基因型的胚胎移植入相同基因型的假孕雌鼠，结果同样表明B7-H4的缺陷会导致更多胚胎吸收。这些结果提示B7-H4的基因敲除导致的不良妊娠结局与免疫活化有关。作者进一步利用适应性免疫系统缺陷小鼠（RAG1-/-）和抗体清除实验证明CD8+ T细胞参与B7-H4介导的母胎免疫耐受。在终止妊娠的患者来源的母胎界面组织中，作者观察到表达B7-H4的滋养层细胞和CD8+ T细胞存在共定位，这提示B7-H4可能在人类的母胎免疫耐受过程中同样发挥作用。
B7-H4在母胎界面和泛妇科癌症中都高度表达，那么组织微环境中的何种因素在调控其表达呢？鉴于这两个不同微环境均受到女性激素的密切调控，研究人员进而发现孕激素可以显著上调乳腺癌以及滋养层细胞系中B7-H4的表达，而其它激素则没有这种效应。孕酮激活的孕激素受体（PR）会结合到 B7-H4 基因上游 -58 kb 处的区域，该区域具有增强子特征并与启动子区域直接相互作用。荧光素酶报告实验和基因敲除实验证明该-58 kb区域为调控B7-H4表达的增强子并介导孕激素调节B7-H4的功能。进一步研究表明，孕激素通过 PR-P300-BRD4 这一表观遗传调控轴来促进 B7-H4 表达。这一过程中，P300 作为组蛋白乙酰转移酶增强了增强子区域的活性，而 BRD4 作为表观遗传阅读器识别这些修饰并促进转录。
为了验证该分子通路是否调控肿瘤的免疫耐受，研究人员利用由MPA和DMBA（MPA为合成孕激素，DMBA为化学诱变剂，两者均为人乳腺癌的潜在风险因素）诱导的小鼠乳腺癌模型，发现合成孕激素MPA和 B7-H4 共同作用，促进小鼠乳腺癌的发生发展。进一步研究表明，肿瘤细胞表达的B7-H4 通过抑制 CD8+ T 细胞的活性，促进了肿瘤的免疫逃逸和生长。鉴于 B7-H4 在乳腺癌等多种癌症中高表达且当前批准的免疫疗法在这些癌症患者中效果有限，而靶向B7-H4的抗体药物尚处于临床试验阶段，于是研究人员利用上述乳腺癌模型来源的肿瘤细胞构建了同基因移植瘤模型，并尝试通过靶向孕激素介导的 B7-H4调控通路来解除B7-H4介导的免疫抑制、进而提高 ICB 的疗效。实验结果表明，使用 PR 拮抗剂或 BRD4 降解剂可以显著提高 靶向PD-L1的ICB 在 B7-H4 高表达的癌症模型中的治疗效果，这为癌症免疫治疗提供了新的策略。
综上所述，该研究发现B7-H4是介导“癌-胚”免疫耐受的检查点分子，揭示了其在癌症免疫耐受和母胎免疫耐受中均发挥的重要作用，深入阐述了孕激素诱导其受体结合到B7-H4基因上游的-58 kb增强子区域并招募P300-BRD4来调控B7-H4转录表达的新机制。最后，该研究提出了利用孕激素受体拮抗剂或者BRD4降解剂来增强B7-H4阳性癌症的免疫疗法的潜在治疗策略。
