...

《战略生物资源CNS一周论文导读》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译类型:快报,简报类产品
  • 发布时间:2024-02-13
门户及时编译报道Cell、Nature、Science期刊最新发表的战略生物资源相关论文信息,并对近一周论文编译信息进行汇总,形成一周论文导读。
  • Nature | 胆盐水解酶酰基转移酶活性扩大了胆汁酸的多样性
    李康音
    2024年2月7日,密歇根州立大学的研究人员在Nature在线发表题为Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity的文章。 胆汁酸 (BA) 是胆汁中的类固醇去污剂,由于其抗菌特性,有助于脂肪和脂溶性维生素的吸收,同时塑造肠道微生物组。 该研究确定了肠道微生物群负责 BA 代谢机制的酶,该机制涉及氨基酸与 BA 酰基位点的结合,从而产生多种微生物共轭胆汁酸 (MCBA)。研究人员发现这种转化是由胆盐水解酶(胆盐水解酶/转移酶,BSH/T)的酰基转移酶活性介导的。产气荚膜梭菌BSH/T在提供各种氨基酸和牛磺胆酸盐、糖胆酸盐或胆酸盐时迅速进行酰基转移,在pH值为5.3时达到最佳水平。产气荚膜梭菌BSH/T的氨基酸偶联是多种多样的,包括除脯氨酸和天冬氨酸以外的所有蛋白质氨基酸。MCBA的产生在肠道细菌中广泛存在,使用菌株特异性氨基酸。具有相似 BSH/T 氨基酸序列的物种具有相似的偶联谱,并且有几个BSH/T等位基因与偶联多样性的增加相关。BSH/T的三级结构定位和诱变实验表明,活性位点结构影响氨基酸选择性。这些MCBA产品具有抗菌特性,其中氨基酸疏水性越大,抗菌活性越强。 MCBAs的抑制浓度达到了在哺乳动物肠道中天然测量的浓度。喂给小鼠的MCBA进入肠肝循环,其中肝脏和胆囊浓度根据偶联氨基酸而变化。对人类粪便样本中的 MCBA 进行定量表明,它们的浓度等于或大于二级和初级 BA,并且在减肥手术后降低,从而支持 MCBA 作为 BA 池的重要组成部分,可以通过胃肠道生理学的变化来改变。总之,BSH/T 固有的酰基转移酶活性极大地丰富了 BA 化学,创造了一组以前被低估的代谢物,有可能影响微生物组和人类健康。

    发布时间: 2024-02-08

  • Science | 柑橘属油腺发育及精油生物合成的分子调控
    李康音
    2024年2月8日,果蔬园艺作物种质创新与利用全国重点实验室、华中农业大学柑橘团队邓秀新院士在Science杂志以封面论文形式发表了题为Molecular regulation of oil gland development and biosynthesis of essential oils in Citrus spp.的研究成果,该研究以柑橘油胞为新模式系统,揭示了分泌囊起始和发育的分子调控通路,为提升金柑类果实鲜食品质和增加甜橙、柠檬等精油产值提供重要理论基础。 复杂功能结构如何形成是一个重要生物学问题。植物进化出多种分泌结构来抵御植食动物取食和病原菌侵染。前人关于植物分泌结构研究大多聚焦于表皮分泌腺毛,如番茄腺毛、青蒿腺毛等。然而,亚表皮分泌囊、内部分泌结构如树脂道以及乳汁管等如何形成依然是迷,其主要原因在于缺乏合适模式研究系统。研究者发现,调控叶片边缘发育的两个重要转录因子CsDRNL和CsLMI1也控制油胞起始。CsDRNL直接作用于CsLMI1启动子保守调控元件GCC盒,促进油胞起始与分化。CsDRNL/CsLMI1调控模块激活CsMYC5,后者促进油胞鞘细胞分化、分泌腔形成以及精油合成。 该研究充分利用前期创制的遗传材料和柑橘枝刺模式系统(图2),取得了以下三点突破。一是通过正向和反向遗传学结合,发掘到柑橘油胞起始和发育核心调控因子CsLMI1。二是利用柑橘枝刺模式系统,发现了表皮信号调控亚表皮分泌结构发育的机制,即表皮油胞起始细胞特异表达的CsDRNL直接激活CsLMI1。三是证实了油胞发育与油胞次生代谢物合成与积累的协同作用,发现CsMYC5为CsDRNL/CsLMI1下游重要基因,同时调控油胞成熟分化与精油合成。 该研究不仅破解了柑橘油胞发育之谜,还将有助于柑橘产业高质量发展。首先,研究结果可以指导培育无油胞新品种,去除果皮精油苦麻味,提升金柑等果实鲜食品质(如年产值超30亿的“脆蜜金柑”)。其次,研究结果有助于促进柑橘果皮等综合利用,增加精油产值。柑橘精油具有芳香味、药用价值和抗虫功效等,是世界最重要的精油之一。研究揭示了油胞发育和精油合成的协同机制,有助于改良甜橙、柠檬等重要柑橘类果树以及开发有效调控措施,增加柑橘产业效益。

    发布时间: 2024-02-09

  • Nature | 钙感受器对G蛋白选择性和异构体调节的新机制
    李康音
    2024年2月7日,斯坦福大学Georgios Skiniotis团队在Nature 在线发表题为Allosteric modulation and G-protein selectivity of the Ca2+-sensing receptor的研究论文。 钙敏感受体(CaSR)是一个家族C的G蛋白偶联受体(GPCR),在调节全身钙稳态中起核心作用。 该研究使用冷冻电镜和功能分析来研究嵌入在脂质纳米盘中的人CaSR的激活及其在存在和不存在拟钙化药物cinacalcet的情况下与功能性Gi和Gq蛋白的偶联。高分辨率结构显示,Gi和Gq在活化的CaSR二聚体中驱动额外的构象变化,以稳定涉及关键蛋白-脂质相互作用的七跨膜结构域(7TM)的更广泛的不对称界面。 受体的选择性Gi和Gq偶联是通过细胞内环2和C端的大量重排实现的,它们对两种G蛋白亚型的结合有不同的贡献,导致不同的CaSR-G蛋白界面。这些结构还揭示了天然多胺靶向CaSR上的多个位点,通过压缩两个原体之间带负电荷的区域来增强受体的激活。此外,该研究发现氨基酸l-色氨酸是一种众所周知的CaSR细胞外结构域的配体,它占据了G蛋白偶联原聚体的7TM束,与cinacalcet和其他变构调节剂位于同一位置。总之,这些结果为CaSR对G蛋白的激活和选择性,以及内源性和外源性配体对其变构调节提供了一个框架。

    发布时间: 2024-02-08

  • Science | 植物利用两种光周期感知系统独立调控开花和生长
    李康音
    2024年2月9日,美国耶鲁大学分子细胞发育生物学系Joshua Gendron实验室在Science在线发表了题为Plants distinguish different photoperiods to independently control seasonal flowering and growth的研究论文。 光周期是季节变换中最稳定的外界环境信号,许多生物已经进化出光周期测量系统,以预测和适应与特定季节相关的生物和非生物变化。植物因其在特定季节开花而成为光周期研究的重要对象,对其分子机制已经研究的非常清楚。环境中的红光和蓝光被光受体感知后调控转录因子CONSTANS (CO)的稳定性,从而激活成花素 FLOWERING LOCUS T (FT) 的产生,促进植物开花。尽管对光周期开花的关注度很高,但研究显示植物的开花和生长都受光周期控制,且二者可以分开,并在一年中的不同时间段调控植物生长发育。例如,植物通常在长日照下生长迅速,但有些植物在短日照下可能更快地开花。然而,关于调控植物光周期生长的关键因子,包括光周期测量系统、细胞信号通路和光周期依赖的生长调节基因,我们都知之甚少。这种不足部分原因是由于缺乏与CO-FT途径相似的用于调控生长的遗传工具和标记物。 相对于短日照条件,拟南芥在长日照下生长更快。研究人员通过挖掘实验室构建的转录组数据库,寻找在长日照中诱导并且对植物正常生长至关重要的基因。鉴定到了一个植物用于产生肌醇的酶MYO-INOSITOL-1-PHOSPHATE SYNTHASE 1 (MIPS1),肌醇是控制生长各种重要过程所需的一种糖。研究发现MIPS1在长日照条件下被诱导高表达,而在短日照中不会。而且mips1突变植株在长日照下有生长缺陷,但在短日照下没有。因植物的光周期开花途径已经被阐明,因此研究人员测试了该生长突变体是否属于同一途径,结果发现mips1突变体并没有开花缺陷,这些实验表明光周期开花和生长在遗传上是可分的,并且控制开花的光周期测量系统并不控制光周期生长。 进一步的实验证明了MIPS1的表达和功能是由一套不同于CO-FT的光周期测量系统调节的(Metabolic Daylength Measurement System, MDLM),该系统与能量代谢相关并且受生物钟控制。这个植物光周期感知系统2021年由该实验室刘伟博士发现,被证明是植物短日照条件下生长所必需的。通过改变一天内不同时间段的光强度,证明了光周期生长和MIPS1功能是受MDLM系统调控,而开花则受到完全不同的绝对光周期控制,MIPS1表达和功能的发现表明了植物MDLM光周期感知系统对长日照和短日照的生长都起到重要作用。 综上所述,该研究发现植物能够测量自然界两种不同的光周期:植物的光感受器可以感知低强度光来测量绝对光周期,从而控制开花时间。与此同时,植物也可以感知较高强度光引起的光合作用周期(MDLM),以控制生长。开花时间和生长的独立调控使得植物能够协调季节性发育,以精确调节各种季节性生长发育的过程。

    发布时间: 2024-02-09

  • Cell|跨生命领域的蛋白质同源寡聚化图谱
    李康音
    2024年2月6日,魏兹曼科学研究所等机构的研究人员在Cell上发表题为An atlas of protein homo-oligomerization across domains of life的文章。 该研究利用AlphaFold2这一人工智能技术,跨越生命树的四个领域(古菌(Pyrococcus furiosus),细菌(Escherichia coli),以及两种真核生物(Saccharomyces cerevisiae 和 Homo sapiens)。),对超过8000种同源寡聚体结构进行了建模,涵盖了简单寡聚,到环形结构和纤维结构。结果表明,从古菌到细菌,再到真核生物,大约有20%到45%的蛋白质能够形成同源寡聚体。这不仅增加了每个基因组同源寡聚体的结构覆盖率50%至150%,还揭示了数百种接口类型,其中三种已通过实验验证。 这些模型不仅为蛋白质的全基因组结构分析提供了基础,也为解读疾病突变提供了结构背景,揭示了人类中螺旋卷曲区域是四聚体结构进化的主要推动力。这一发现,不仅仅是科学的一大步,更是向我们展示了生命之舞中蛋白质和谐交响的美妙。

    发布时间: 2024-02-08

  • Nature | 空间转录组学揭示了长期记忆中神经元-星形胶质细胞的协同作用
    李康音
    2024年2月7日,洛克菲勒大学的研究人员在Nature在线发表题为Spatial transcriptomics reveal neuron–astrocyte synergy in long-term memory的文章。 记忆对过去的经验进行编码,从而实现未来的计划。基底外侧杏仁核是显著网络的中心,是情绪体验的基础,因此在长期恐惧记忆的形成中起着关键作用。 该研究使用空间和单细胞转录组学来阐明基底外侧杏仁核在长期记忆中的作用的细胞和分子结构。研究人员在神经元和星形胶质细胞亚群中鉴定了转录特征,这些特征具有记忆特异性并持续数周。这些转录特征涉及神经肽和 BDNF 信号传导、MAPK 和 CREB 激活、泛素化途径和突触连接作为长期记忆的关键组成部分。值得注意的是,在长期记忆形成时,由Penk增加和Tac表达降低定义的神经元亚群构成了基底外侧杏仁核记忆印记中最突出的组成部分。通过单细胞RNA测序和完整切片中的单分子空间转录组学观察到这些转录变化,从而提供了记忆印记的丰富空间图谱。空间数据使我们能够确定该神经元亚群与相邻的星形胶质细胞相互作用,功能实验表明神经元需要与星形胶质细胞相互作用来编码长期记忆。

    发布时间: 2024-02-08

  • Nature | 外周MMP+髓系细胞入脑响应应激和抑郁
    李康音
    2024年2月7日,西奈山伊坎医学院Scott J. Russo、Flurin Cathomas共同通讯在《Nature》发表论文“Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression”,提供了关于外周免疫因子如何影响应激情境下中枢神经系统功能和行为的开创性见解。这项研究突出了基质金属蛋白酶8(MMP8)在应激相关神经精神障碍,如重度抑郁障碍(MDD)发展中的作用。 该研究首先探讨了慢性心理社会压力对免疫系统的影响。研究揭示了慢性压力激活了天然免疫系统,导致应激易感性(susceptible, SUS)和具有应激耐受(resilient, RES)的小鼠中炎症单核细胞和中性粒细胞增加。这一观察结果在患有MDD的患者中也有所体现,他们表现出由单核细胞和中性粒细胞数量增加引起的白细胞增多。这表明,应激诱导的免疫变化不仅存在于动物模型中,而且还存在于患有MDD的人类中。进一步研究大脑对应激的反应发现,SUS小鼠在伏隔核(nucleus accumbens, NAc),一个处理奖赏和有害刺激的关键脑区域,表现出特异性增加的促炎性Ly6C-hi单核细胞。这些迁移到大脑的单核细胞表达Mmp8,而MMP8在中枢神经系统(CNS)的任何细胞中都不会产生或分泌。这一发现强调了外周免疫细胞在调节应激条件下大脑功能中的重要性。 该研究还表明,应激诱导的外周MMP8增加与NAc的细胞外空间(extracellular space, ECS)的改变相关。具体来说,SUS小鼠在NAc显示出ECS体积分数增加,与外周MMP8水平呈正相关。这表明,MMP8在重塑大脑的细胞外基质方面起着关键作用,这对于维持神经功能和完整性至关重要。研究人员随后探讨了MMP8与应激诱导的社交回避行为之间的因果关系。他们发现,重组MMP8(rMMP8)与亚阈社交挫败应激(subthreshold social defeat stress)联合使用促进了应激易感性,导致社交互动减少。此外,缺乏外周白细胞中MMP8的小鼠在慢性社交挫败应激后表现出社交回避行为减轻,表明MMP8是应激诱导的行为变化的关键介质。 最后,该研究考察了MMP8对NAc神经生理学的影响。结果显示,MMP8缺失减弱了应激诱导的NAc神经元兴奋性增加和自发性兴奋性突触后电流(EPSC)。这表明,MMP8在调节与应激易感性相关的神经生理变化中起着关键作用。 总的来说,这些发现建立了外周免疫因子如何影响应激情境下中枢神经系统功能和行为的机制。靶向特定外周免疫细胞源性基质金属蛋白酶,如MMP8,可能代表了一种新颖的治疗方法,用于治疗与应激相关的神经精神障碍。这项研究不仅推进了我们对应激诱导障碍的神经免疫相互作用的理解,还为开发创新的治疗策略开辟了途径。

    发布时间: 2024-02-08

  • Nature | 社会习得性威胁的独特皮层代码
    李康音
    2024年2月7日,美国国立卫生研究院的研究人员在Nature在线发表题为A distinct cortical code for socially learned threat的文章。 动物可以通过观察他人对威胁的反应来了解危险源,同时将自己的风险降至最低。然而,通过社会观察(称为观察性恐惧学习(OFL))来学习威胁以产生针对此类威胁的行为反应的独特神经机制仍然知之甚少。背内侧前额叶皮层 (dmPFC) 执行可能是 OFL 基础的几个关键功能,包括处理社会信息和消除威胁线索的歧义。 该研究表明 dmPFC 是小鼠 OFL 招募和必需的。使用细胞分辨率显微内窥镜钙成像,研究人员证明了 dmPFC 神经元编码观察恐惧,并且以一种不同于直接经验的方式进行编码。研究人员发现dmPFC神经元活动预测了威胁引发的冻结和移动状态之间的即将到来的切换。通过结合神经元回路映射、钙成像、电生理记录和光遗传学,研究人员发现 dmPFC 投射到中脑导水管周围灰色 (PAG) 限制了观察者冻结,而杏仁核和海马输入到 dmPFC 相反地调节观察者冻结。总之,该研究结果表明,dmPFC神经元计算观察恐惧的独特代码,并协调远程神经回路以选择行为反应。

    发布时间: 2024-02-08

  • Science | 谱系特异性对致癌驱动因素的不耐受限制了组织学转化
    李康音
    2024年2月9日,康奈尔医学院的研究人员在Science在线发表题为Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation的文章。 某些类型的癌症,如肺癌和前列腺癌,在对靶向治疗产生耐药性时,外观和行为会发生巨大变化,并表现出改变的遗传特征。在肺癌中,这种组织学转化 (HT) 可导致肺腺癌 (LUAD) 转化为一种侵袭性神经内分泌癌,与小细胞肺癌 (SCLC) 难以区分,后者在治疗上具有顽固性并意味着预后不良。这些事件被认为是耐药性的脱靶机制,因为原始的致癌驱动途径被认为不再对肿瘤细胞增殖至关重要。因此,出现了一个独特的、独立的驱动程序程序。 该研究能够在小鼠模型中重建肺HT。然后,研究人员表征了三个阶段的转录程序:在EGFR驱动的LUAD生长过程中;在致癌性EGFR减少后剩余的局限性疾病中;以及肿瘤细胞转化为神经内分泌 SCLC 的过程中。通过跟踪不同肺细胞谱系中单个癌基因的表达,研究人员证明了 HT 的过程受不同细胞类型对不同致癌驱动因素的耐受性调节。因此,虽然大多数肺细胞对Myc的转化具有抵抗力,但神经内分泌细胞对其致癌作用高度敏感;然而,它们的适应性受到突变的EGFR的损害。相反,肺泡上皮细胞在突变的EGFR下过度生长,但仅受Myc的损害。这个过程似乎需要失去两个肿瘤抑制基因,Trp53和Rb1,它们在人类SCLC中几乎普遍失活。此外,研究人员发现另一个肿瘤抑制基因Pten的缺失使Myc能够改变AT2谱系。然而,Rb1 的额外丢失是转化为神经内分泌表型所必需的。这些结果表明,Myc 和 Rb1 都是神经内分泌 HT 的关键调节因子。

    发布时间: 2024-02-09

  • Science | 悬崖的演变推动了马达加斯加植物群的多样化
    李康音
    2024年2月8日,苏黎世联邦理工学院的研究人员在Science在线发表题为Escarpment evolution drives the diversification of the Madagascar flora的文章。 马达加斯加表现出高度的特有生物多样性,在过去数千万年中以持续和稳定的物种形成速度进化。马达加斯加的地形以多山的大陆裂谷悬崖为主,在这个地理特征的陡峭东侧发现了最高的植物多样性和稀有性。 使用过程显式模型,该研究表明,降水驱动的侵蚀和这种高地势地形的陆上退缩通过多种机制创造了短暂的栖息地组织,包括集水区扩张、高地残余物的隔离和地形障碍的形成。在百万年的时间尺度上,栖息地的隔离和重新连接就像一个异域物种形成泵,创造了观察到的生物多样性。

    发布时间: 2024-02-09

相关报告