1. Nature | 胆盐水解酶酰基转移酶活性扩大了胆汁酸的多样性

李康音

2024年2月7日，密歇根州立大学的研究人员在Nature在线发表题为Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity的文章。 胆汁酸 （BA） 是胆汁中的类固醇去污剂，由于其抗菌特性，有助于脂肪和脂溶性维生素的吸收，同时塑造肠道微生物组。 该研究确定了肠道微生物群负责 BA 代谢机制的酶，该机制涉及氨基酸与 BA 酰基位点的结合，从而产生多种微生物共轭胆汁酸 （MCBA）。研究人员发现这种转化是由胆盐水解酶（胆盐水解酶/转移酶，BSH/T）的酰基转移酶活性介导的。产气荚膜梭菌BSH/T在提供各种氨基酸和牛磺胆酸盐、糖胆酸盐或胆酸盐时迅速进行酰基转移，在pH值为5.3时达到最佳水平。产气荚膜梭菌BSH/T的氨基酸偶联是多种多样的，包括除脯氨酸和天冬氨酸以外的所有蛋白质氨基酸。MCBA的产生在肠道细菌中广泛存在，使用菌株特异性氨基酸。具有相似 BSH/T 氨基酸序列的物种具有相似的偶联谱，并且有几个BSH/T等位基因与偶联多样性的增加相关。BSH/T的三级结构定位和诱变实验表明，活性位点结构影响氨基酸选择性。这些MCBA产品具有抗菌特性，其中氨基酸疏水性越大，抗菌活性越强。 MCBAs的抑制浓度达到了在哺乳动物肠道中天然测量的浓度。喂给小鼠的MCBA进入肠肝循环，其中肝脏和胆囊浓度根据偶联氨基酸而变化。对人类粪便样本中的 MCBA 进行定量表明，它们的浓度等于或大于二级和初级 BA，并且在减肥手术后降低，从而支持 MCBA 作为 BA 池的重要组成部分，可以通过胃肠道生理学的变化来改变。总之，BSH/T 固有的酰基转移酶活性极大地丰富了 BA 化学，创造了一组以前被低估的代谢物，有可能影响微生物组和人类健康。

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发布时间: 2024-02-08

2. Science | 柑橘属油腺发育及精油生物合成的分子调控

李康音

2024年2月8日，果蔬园艺作物种质创新与利用全国重点实验室、华中农业大学柑橘团队邓秀新院士在Science杂志以封面论文形式发表了题为Molecular regulation of oil gland development and biosynthesis of essential oils in Citrus spp.的研究成果，该研究以柑橘油胞为新模式系统，揭示了分泌囊起始和发育的分子调控通路，为提升金柑类果实鲜食品质和增加甜橙、柠檬等精油产值提供重要理论基础。 复杂功能结构如何形成是一个重要生物学问题。植物进化出多种分泌结构来抵御植食动物取食和病原菌侵染。前人关于植物分泌结构研究大多聚焦于表皮分泌腺毛，如番茄腺毛、青蒿腺毛等。然而，亚表皮分泌囊、内部分泌结构如树脂道以及乳汁管等如何形成依然是迷，其主要原因在于缺乏合适模式研究系统。研究者发现，调控叶片边缘发育的两个重要转录因子CsDRNL和CsLMI1也控制油胞起始。CsDRNL直接作用于CsLMI1启动子保守调控元件GCC盒，促进油胞起始与分化。CsDRNL/CsLMI1调控模块激活CsMYC5，后者促进油胞鞘细胞分化、分泌腔形成以及精油合成。 该研究充分利用前期创制的遗传材料和柑橘枝刺模式系统（图2），取得了以下三点突破。一是通过正向和反向遗传学结合，发掘到柑橘油胞起始和发育核心调控因子CsLMI1。二是利用柑橘枝刺模式系统，发现了表皮信号调控亚表皮分泌结构发育的机制，即表皮油胞起始细胞特异表达的CsDRNL直接激活CsLMI1。三是证实了油胞发育与油胞次生代谢物合成与积累的协同作用，发现CsMYC5为CsDRNL/CsLMI1下游重要基因，同时调控油胞成熟分化与精油合成。 该研究不仅破解了柑橘油胞发育之谜，还将有助于柑橘产业高质量发展。首先，研究结果可以指导培育无油胞新品种，去除果皮精油苦麻味，提升金柑等果实鲜食品质（如年产值超30亿的“脆蜜金柑”）。其次，研究结果有助于促进柑橘果皮等综合利用，增加精油产值。柑橘精油具有芳香味、药用价值和抗虫功效等，是世界最重要的精油之一。研究揭示了油胞发育和精油合成的协同机制，有助于改良甜橙、柠檬等重要柑橘类果树以及开发有效调控措施，增加柑橘产业效益。

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发布时间: 2024-02-09

3. Nature | 钙感受器对G蛋白选择性和异构体调节的新机制

李康音

2024年2月7日，斯坦福大学Georgios Skiniotis团队在Nature 在线发表题为Allosteric modulation and G-protein selectivity of the Ca2+-sensing receptor的研究论文。 钙敏感受体(CaSR)是一个家族C的G蛋白偶联受体(GPCR)，在调节全身钙稳态中起核心作用。 该研究使用冷冻电镜和功能分析来研究嵌入在脂质纳米盘中的人CaSR的激活及其在存在和不存在拟钙化药物cinacalcet的情况下与功能性Gi和Gq蛋白的偶联。高分辨率结构显示，Gi和Gq在活化的CaSR二聚体中驱动额外的构象变化，以稳定涉及关键蛋白-脂质相互作用的七跨膜结构域(7TM)的更广泛的不对称界面。 受体的选择性Gi和Gq偶联是通过细胞内环2和C端的大量重排实现的，它们对两种G蛋白亚型的结合有不同的贡献，导致不同的CaSR-G蛋白界面。这些结构还揭示了天然多胺靶向CaSR上的多个位点，通过压缩两个原体之间带负电荷的区域来增强受体的激活。此外，该研究发现氨基酸l-色氨酸是一种众所周知的CaSR细胞外结构域的配体，它占据了G蛋白偶联原聚体的7TM束，与cinacalcet和其他变构调节剂位于同一位置。总之，这些结果为CaSR对G蛋白的激活和选择性，以及内源性和外源性配体对其变构调节提供了一个框架。

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发布时间: 2024-02-08

4. Science | 植物利用两种光周期感知系统独立调控开花和生长

李康音

2024年2月9日，美国耶鲁大学分子细胞发育生物学系Joshua Gendron实验室在Science在线发表了题为Plants distinguish different photoperiods to independently control seasonal flowering and growth的研究论文。 光周期是季节变换中最稳定的外界环境信号，许多生物已经进化出光周期测量系统，以预测和适应与特定季节相关的生物和非生物变化。植物因其在特定季节开花而成为光周期研究的重要对象，对其分子机制已经研究的非常清楚。环境中的红光和蓝光被光受体感知后调控转录因子CONSTANS (CO)的稳定性，从而激活成花素 FLOWERING LOCUS T (FT) 的产生，促进植物开花。尽管对光周期开花的关注度很高，但研究显示植物的开花和生长都受光周期控制，且二者可以分开，并在一年中的不同时间段调控植物生长发育。例如，植物通常在长日照下生长迅速，但有些植物在短日照下可能更快地开花。然而，关于调控植物光周期生长的关键因子，包括光周期测量系统、细胞信号通路和光周期依赖的生长调节基因，我们都知之甚少。这种不足部分原因是由于缺乏与CO-FT途径相似的用于调控生长的遗传工具和标记物。 相对于短日照条件，拟南芥在长日照下生长更快。研究人员通过挖掘实验室构建的转录组数据库，寻找在长日照中诱导并且对植物正常生长至关重要的基因。鉴定到了一个植物用于产生肌醇的酶MYO-INOSITOL-1-PHOSPHATE SYNTHASE 1 (MIPS1)，肌醇是控制生长各种重要过程所需的一种糖。研究发现MIPS1在长日照条件下被诱导高表达，而在短日照中不会。而且mips1突变植株在长日照下有生长缺陷，但在短日照下没有。因植物的光周期开花途径已经被阐明，因此研究人员测试了该生长突变体是否属于同一途径，结果发现mips1突变体并没有开花缺陷，这些实验表明光周期开花和生长在遗传上是可分的，并且控制开花的光周期测量系统并不控制光周期生长。 进一步的实验证明了MIPS1的表达和功能是由一套不同于CO-FT的光周期测量系统调节的（Metabolic Daylength Measurement System, MDLM），该系统与能量代谢相关并且受生物钟控制。这个植物光周期感知系统2021年由该实验室刘伟博士发现，被证明是植物短日照条件下生长所必需的。通过改变一天内不同时间段的光强度，证明了光周期生长和MIPS1功能是受MDLM系统调控，而开花则受到完全不同的绝对光周期控制，MIPS1表达和功能的发现表明了植物MDLM光周期感知系统对长日照和短日照的生长都起到重要作用。 综上所述，该研究发现植物能够测量自然界两种不同的光周期：植物的光感受器可以感知低强度光来测量绝对光周期，从而控制开花时间。与此同时，植物也可以感知较高强度光引起的光合作用周期（MDLM），以控制生长。开花时间和生长的独立调控使得植物能够协调季节性发育，以精确调节各种季节性生长发育的过程。

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发布时间: 2024-02-09

5. Cell｜跨生命领域的蛋白质同源寡聚化图谱

李康音

2024年2月6日，魏兹曼科学研究所等机构的研究人员在Cell上发表题为An atlas of protein homo-oligomerization across domains of life的文章。 该研究利用AlphaFold2这一人工智能技术，跨越生命树的四个领域（古菌(Pyrococcus furiosus)，细菌(Escherichia coli)，以及两种真核生物(Saccharomyces cerevisiae 和 Homo sapiens)。），对超过8000种同源寡聚体结构进行了建模，涵盖了简单寡聚，到环形结构和纤维结构。结果表明，从古菌到细菌，再到真核生物，大约有20%到45%的蛋白质能够形成同源寡聚体。这不仅增加了每个基因组同源寡聚体的结构覆盖率50%至150%，还揭示了数百种接口类型，其中三种已通过实验验证。 这些模型不仅为蛋白质的全基因组结构分析提供了基础，也为解读疾病突变提供了结构背景，揭示了人类中螺旋卷曲区域是四聚体结构进化的主要推动力。这一发现，不仅仅是科学的一大步，更是向我们展示了生命之舞中蛋白质和谐交响的美妙。

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发布时间: 2024-02-08

6. Nature | 空间转录组学揭示了长期记忆中神经元-星形胶质细胞的协同作用

李康音

2024年2月7日，洛克菲勒大学的研究人员在Nature在线发表题为Spatial transcriptomics reveal neuron–astrocyte synergy in long-term memory的文章。 记忆对过去的经验进行编码，从而实现未来的计划。基底外侧杏仁核是显著网络的中心，是情绪体验的基础，因此在长期恐惧记忆的形成中起着关键作用。 该研究使用空间和单细胞转录组学来阐明基底外侧杏仁核在长期记忆中的作用的细胞和分子结构。研究人员在神经元和星形胶质细胞亚群中鉴定了转录特征，这些特征具有记忆特异性并持续数周。这些转录特征涉及神经肽和 BDNF 信号传导、MAPK 和 CREB 激活、泛素化途径和突触连接作为长期记忆的关键组成部分。值得注意的是，在长期记忆形成时，由Penk增加和Tac表达降低定义的神经元亚群构成了基底外侧杏仁核记忆印记中最突出的组成部分。通过单细胞RNA测序和完整切片中的单分子空间转录组学观察到这些转录变化，从而提供了记忆印记的丰富空间图谱。空间数据使我们能够确定该神经元亚群与相邻的星形胶质细胞相互作用，功能实验表明神经元需要与星形胶质细胞相互作用来编码长期记忆。

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发布时间: 2024-02-08

7. Nature | 外周MMP+髓系细胞入脑响应应激和抑郁

李康音

2024年2月7日，西奈山伊坎医学院Scott J. Russo、Flurin Cathomas共同通讯在《Nature》发表论文“Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression”，提供了关于外周免疫因子如何影响应激情境下中枢神经系统功能和行为的开创性见解。这项研究突出了基质金属蛋白酶8（MMP8）在应激相关神经精神障碍，如重度抑郁障碍（MDD）发展中的作用。 该研究首先探讨了慢性心理社会压力对免疫系统的影响。研究揭示了慢性压力激活了天然免疫系统，导致应激易感性（susceptible, SUS）和具有应激耐受（resilient, RES）的小鼠中炎症单核细胞和中性粒细胞增加。这一观察结果在患有MDD的患者中也有所体现，他们表现出由单核细胞和中性粒细胞数量增加引起的白细胞增多。这表明，应激诱导的免疫变化不仅存在于动物模型中，而且还存在于患有MDD的人类中。进一步研究大脑对应激的反应发现，SUS小鼠在伏隔核（nucleus accumbens, NAc），一个处理奖赏和有害刺激的关键脑区域，表现出特异性增加的促炎性Ly6C-hi单核细胞。这些迁移到大脑的单核细胞表达Mmp8，而MMP8在中枢神经系统（CNS）的任何细胞中都不会产生或分泌。这一发现强调了外周免疫细胞在调节应激条件下大脑功能中的重要性。 该研究还表明，应激诱导的外周MMP8增加与NAc的细胞外空间（extracellular space, ECS）的改变相关。具体来说，SUS小鼠在NAc显示出ECS体积分数增加，与外周MMP8水平呈正相关。这表明，MMP8在重塑大脑的细胞外基质方面起着关键作用，这对于维持神经功能和完整性至关重要。研究人员随后探讨了MMP8与应激诱导的社交回避行为之间的因果关系。他们发现，重组MMP8（rMMP8）与亚阈社交挫败应激（subthreshold social defeat stress）联合使用促进了应激易感性，导致社交互动减少。此外，缺乏外周白细胞中MMP8的小鼠在慢性社交挫败应激后表现出社交回避行为减轻，表明MMP8是应激诱导的行为变化的关键介质。 最后，该研究考察了MMP8对NAc神经生理学的影响。结果显示，MMP8缺失减弱了应激诱导的NAc神经元兴奋性增加和自发性兴奋性突触后电流（EPSC）。这表明，MMP8在调节与应激易感性相关的神经生理变化中起着关键作用。 总的来说，这些发现建立了外周免疫因子如何影响应激情境下中枢神经系统功能和行为的机制。靶向特定外周免疫细胞源性基质金属蛋白酶，如MMP8，可能代表了一种新颖的治疗方法，用于治疗与应激相关的神经精神障碍。这项研究不仅推进了我们对应激诱导障碍的神经免疫相互作用的理解，还为开发创新的治疗策略开辟了途径。

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发布时间: 2024-02-08

8. Nature | 社会习得性威胁的独特皮层代码

李康音

2024年2月7日，美国国立卫生研究院的研究人员在Nature在线发表题为A distinct cortical code for socially learned threat的文章。 动物可以通过观察他人对威胁的反应来了解危险源，同时将自己的风险降至最低。然而，通过社会观察（称为观察性恐惧学习（OFL））来学习威胁以产生针对此类威胁的行为反应的独特神经机制仍然知之甚少。背内侧前额叶皮层 （dmPFC） 执行可能是 OFL 基础的几个关键功能，包括处理社会信息和消除威胁线索的歧义。 该研究表明 dmPFC 是小鼠 OFL 招募和必需的。使用细胞分辨率显微内窥镜钙成像，研究人员证明了 dmPFC 神经元编码观察恐惧，并且以一种不同于直接经验的方式进行编码。研究人员发现dmPFC神经元活动预测了威胁引发的冻结和移动状态之间的即将到来的切换。通过结合神经元回路映射、钙成像、电生理记录和光遗传学，研究人员发现 dmPFC 投射到中脑导水管周围灰色 （PAG） 限制了观察者冻结，而杏仁核和海马输入到 dmPFC 相反地调节观察者冻结。总之，该研究结果表明，dmPFC神经元计算观察恐惧的独特代码，并协调远程神经回路以选择行为反应。

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发布时间: 2024-02-08

9. Science | 谱系特异性对致癌驱动因素的不耐受限制了组织学转化

李康音

2024年2月9日，康奈尔医学院的研究人员在Science在线发表题为Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation的文章。 某些类型的癌症，如肺癌和前列腺癌，在对靶向治疗产生耐药性时，外观和行为会发生巨大变化，并表现出改变的遗传特征。在肺癌中，这种组织学转化 （HT） 可导致肺腺癌 （LUAD） 转化为一种侵袭性神经内分泌癌，与小细胞肺癌 （SCLC） 难以区分，后者在治疗上具有顽固性并意味着预后不良。这些事件被认为是耐药性的脱靶机制，因为原始的致癌驱动途径被认为不再对肿瘤细胞增殖至关重要。因此，出现了一个独特的、独立的驱动程序程序。 该研究能够在小鼠模型中重建肺HT。然后，研究人员表征了三个阶段的转录程序：在EGFR驱动的LUAD生长过程中;在致癌性EGFR减少后剩余的局限性疾病中;以及肿瘤细胞转化为神经内分泌 SCLC 的过程中。通过跟踪不同肺细胞谱系中单个癌基因的表达，研究人员证明了 HT 的过程受不同细胞类型对不同致癌驱动因素的耐受性调节。因此，虽然大多数肺细胞对Myc的转化具有抵抗力，但神经内分泌细胞对其致癌作用高度敏感;然而，它们的适应性受到突变的EGFR的损害。相反，肺泡上皮细胞在突变的EGFR下过度生长，但仅受Myc的损害。这个过程似乎需要失去两个肿瘤抑制基因，Trp53和Rb1，它们在人类SCLC中几乎普遍失活。此外，研究人员发现另一个肿瘤抑制基因Pten的缺失使Myc能够改变AT2谱系。然而，Rb1 的额外丢失是转化为神经内分泌表型所必需的。这些结果表明，Myc 和 Rb1 都是神经内分泌 HT 的关键调节因子。

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发布时间: 2024-02-09

10. Cell｜PARP1-DNA 聚合物驱动 DNA 修复位点组装，以防止断裂的 DNA 末端分离

李康音

2024年2月5日，德国德累斯顿工业大学Simon Alberti团队在Cell上发表题为PARP1-DNA co-condensation drives DNA repair site assembly to prevent disjunction of broken DNA ends的文章。 该研究报告了从纯化的全长蛋白质中重建 DNA 修复位点。使用定量生化和生物物理批量和单分子技术，证明 PARP1 与 DNA 损伤共凝结，介导断裂 DNA 末端的突触。病变周围的凝结是由有序的分层组装机制驱动的。最初的步骤是由 ZnF 结构域和 WGR 结构域之间的分子间相互作用驱动的，以稳定 PARP1 二聚体，然后是 DNA 结合的 PARP1 分子之间的 ZnF3 和 BRCT 结构域介导的分子间蛋白质-蛋白质相互作用，以组装成 PARP1-DNA 共缩合物。这些分子间相互作用施加平衡的双向缩合力，以防止 DNA 末端分离。 PARP1-DNA 共缩合与 PARP1 激活同时发生，并将 PAR 合成空间限制在损伤部位。PAR 聚合物招募效应蛋白，例如 FET 蛋白和聚 (ADP) 核糖糖水解酶 (PARG)，并介导 PARP1 从 DNA 末端释放，以启动冷凝物进行修复。FET 蛋白募集到引发的冷凝物中可防止冷凝物溶解并促进从刚性状态向动态状态的转变，从而为 FET 蛋白的冷凝特性提供迄今为止难以捉摸的功能作用。该研究结果为断裂的 DNA 末端如何保持空间连接同时允许修复因子提供了一种分子和物理机制。

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发布时间: 2024-02-08

11. Nature | 核糖体30S亚基被RNase R降解的结构基础

李康音

2024年2月7日，德国汉堡大学的研究人员在Nature在线发表题为Structural basis of ribosomal 30S subunit degradation by RNase R的文章。 蛋白质合成是细胞的主要耗能过程，需要核糖体的受控生产和周转。尽管过去几年我们对核糖体生物发生的理解取得了重大进展，但对核糖体降解的结构性见解一直缺乏。 该研究提出了与 3' 至 5' 核酸外切酶核糖核酸酶 R （RNase R） 相关的两种不同的小核糖体 30S 亚基降解中间体的天然结构。这些结构表明，RNase R 首先与 30S 平台结合，以促进功能上重要的抗 Shine-Dalgarno 序列和解码位点螺旋 44 的降解。然后，RNase R 在到达 30S 亚基的颈部区域时遇到障碍，这被 30S 头部的重大结构重排所克服，涉及核糖体蛋白的损失。RNase R 与这种运动平行，并使用其 N 端螺旋-转-螺旋结构域作为锚点重新定位到解码位点。体外降解试验表明，头部重排对 RNase R 构成了主要的动力学障碍，但也表明仅该酶就足以完全降解 30S 亚基。 总的来说，该研究结果为RNase R介导的30S降解提供了机制基础，并揭示了RNase R使用涉及结合位点锚定切换的动态机制靶向单体的30S亚基。

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发布时间: 2024-02-08

12. Science | 悬崖的演变推动了马达加斯加植物群的多样化

李康音

2024年2月8日，苏黎世联邦理工学院的研究人员在Science在线发表题为Escarpment evolution drives the diversification of the Madagascar flora的文章。 马达加斯加表现出高度的特有生物多样性，在过去数千万年中以持续和稳定的物种形成速度进化。马达加斯加的地形以多山的大陆裂谷悬崖为主，在这个地理特征的陡峭东侧发现了最高的植物多样性和稀有性。 使用过程显式模型，该研究表明，降水驱动的侵蚀和这种高地势地形的陆上退缩通过多种机制创造了短暂的栖息地组织，包括集水区扩张、高地残余物的隔离和地形障碍的形成。在百万年的时间尺度上，栖息地的隔离和重新连接就像一个异域物种形成泵，创造了观察到的生物多样性。

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发布时间: 2024-02-09

13. Nature | 冠状动脉疾病基因收敛到内皮细胞程序上

李康音

2024年2月7日，博德研究所的研究人员在Nature在线发表题为Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs的文章。 将全基因组关联研究 （GWAS） 的变异与疾病的潜在机制联系起来仍然是一个挑战。对于某些疾病，一个成功的策略是寻找多个GWAS位点包含在同一生物途径中起作用的基因的病例。然而，我们对哪些基因在哪些通路中起作用的了解并不完整，特别是对于细胞类型特异性通路或研究不足的基因。 该研究介绍一种将GWAS变体连接到函数的方法。该方法使用表观基因组学数据将变异与基因联系起来，使用Perturb-seq将基因与通路从头联系起来，并整合这些数据以识别GWAS位点与通路的收敛性。研究人员应用这种方法来研究内皮细胞在冠状动脉疾病 （CAD） 遗传风险中的作用，并发现 43 个 CAD GWAS 信号汇聚在脑海绵状血管畸形 （CCM） 信号通路上。该通路的两个调节因子 CCM2 和 TLNRD1 均与 CAD 风险变异相关，调节其他 CAD 风险基因并影响内皮细胞中的动脉粥样硬化保护过程。这些结果提出了一个模型，其中CAD风险部分是由致病基因收敛到内皮细胞中的特定转录途径驱动的。他们突出了常见和罕见血管疾病（CAD 和 CCM）之间的共同基因，并将 TLNRD1 确定为 CCM 信号通路中一种新的、以前未表征的成员。这种方法对于将变异与其他常见多基因疾病的功能联系起来将非常有用。

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发布时间: 2024-02-08

14. Science | 海绵体成纤维细胞介导勃起

李康音

2024年2月9日，卡罗林斯卡学院的研究人员在Science在线发表题为Corpora cavernosa fibroblasts mediate penile erection的文章。 勃起是对性功能至关重要的生理过程，依赖于海绵体 （CC） 海绵状血管床内血流的复杂调节。在松弛的阴茎中，血管收缩剂去甲肾上腺素的交感神经释放可维持血管平滑肌细胞的强直收缩，从而限制阴茎血流。性唤起时，一氧化氮和乙酰胆碱从副交感神经中释放出来，通过血管平滑肌细胞的松弛介导血管舒张。流入的血液充满 CC，导致勃起。尽管内皮细胞和血管平滑肌细胞在勃起过程中的重要性已得到公认，但 CC 中大量的成纤维细胞在很大程度上被忽视了。成纤维细胞是人类CC中最大的细胞群，但它们的生理功能在很大程度上仍未得到探索。 该研究表明，CC中的成纤维细胞通过调节去甲肾上腺素的可用性在支持血管舒张方面起着关键作用。这个过程的功效取决于成纤维细胞的数量，成纤维细胞的数量受勃起活动的调节。勃起会暂时改变整个 CC 细胞的空间排列，导致成纤维细胞中 Notch 信号传导的下调。成纤维细胞中Notch信号传导的抑制导致成纤维细胞数量的显着增加，这可能导致异常勃起的特征性长期勃起。组成型活性Notch信号转导可减少成纤维细胞数量并降低血液灌注。提高勃起频率可减少Notch信号传导，增加成纤维细胞数量并促进血管舒张。相反，勃起复发的减少会增加Notch信号传导，减少成纤维细胞的数量并减少血液灌注。衰老是勃起功能障碍的主要危险因素之一，可减少成纤维细胞的数量并限制血液灌注。年轻动物中成纤维细胞的减少模仿了老年动物的血流表型。

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发布时间: 2024-02-09

15. Nature | 将头部方向信号转换为面向目标的转向命令

李康音

2024年2月7日，哈佛医学院的研究人员在Nature在线发表题为Transforming a head direction signal into a goal-oriented steering command的文章。 为了导航，我们必须不断估计我们前进的方向，我们必须纠正与目标的偏差。方向估计是通过头部方向系统中的环形吸引子网络完成的。然而，我们并不完全理解方向感是如何被用来指导行动的。果蝇连接组分析揭示了将头部方向系统连接到运动系统的三种细胞群（PFL3R、PFL3L 和 PFL2）。 该研究在导航过程中使用成像、电生理学和化学遗传学刺激来展示这些种群的功能。每个种群都会收到头部方向矢量的偏移副本，使得它们的三个参考系相对于彼此偏移约 120°。然后，每种细胞类型将自己的头部方向向量与共同的目标向量进行比较;具体来说，它通过非线性变换来评估这些向量的全等性。然后将所有三个细胞群的输出组合在一起以生成运动命令。当苍蝇朝向其目标的左侧时，PFL3R细胞被募集，并且它们的活动驱动向右转;PFL3L 的情况正好相反。同时，PFL2细胞提高转向速度，并在苍蝇远离其目标时被招募。随着方向误差的增加，PFL2 单元自适应地增加转向强度，有效地管理速度和精度之间的权衡。 总之，该研究结果显示了如何通过从以世界为中心的坐标到以身体为中心的坐标的转换，将大脑中的空间图与内部目标相结合，以生成动作命令。

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发布时间: 2024-02-08

16. Nature | 从淋巴瘤中找到强化T细胞的突变

李康音

2024年2月7日，美国西北大学Jaehyuk Choi、加州大学旧金山分校Kole T. Roybal共同通讯在Nature发表题为Naturally occurring T cell mutations enhance engineered T cell therapies的文章。 研究人员从淋巴瘤中系统地筛选了71种T细胞肿瘤突变，这些突变对T细胞信号传导、细胞因子产生以及持久性有强烈影响。这种系统方法发现了一个基因融合体，即CARD11–PIK3R3。这种融合体以一种依赖于抗原的方式显著增强了CARD11–BCL10–MALT1（CBM）复合物的信号传导和治疗性T细胞在几种免疫治疗难治模型中的抗肿瘤功效。体外和体内突变筛选表明，CARD11–PIK3R3增强了CBM信号传导，这对于正常T细胞在应对抗原时的激活和功能至关重要。这种融合基因产物由氨基端CARD11蛋白的CARD结构域和PIK3R3羧基端的SH2结构域组成，增强了NF-κB和AP-1信号传导，从而导致体内外IL-2产生增加和肿瘤杀伤增强。 此外，CARD11–PIK3R3增强了CAR T细胞，提高了嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）T细胞的抗肿瘤活性，减少了T细胞剂量需求，并减轻了对严格的淋巴清除预处理（harsh lymphodepletion preconditioning）的需求。这种融合基因增强了CAR T细胞在各种免疫治疗难治模型中的功效，包括实体肿瘤和难治性血液恶性肿瘤：这些肿瘤占成人癌症的90%。该研究还表明，CARD11–PIK3R3增强了TCR T细胞，促进了人类和小鼠治疗性TCR细胞的治疗功效。这种融合基因显著提高了肿瘤内细胞积累，增加了TNF、IFNγ和IL-2的产生，并促进了高功能的、干细胞样的T细胞在肿瘤内的积累。 总的来说，这项研究强调了利用自然发生的突变来增强工程化T细胞疗法的潜力。它为重新调整不同T细胞信号通路和功能输出的平衡和强度提供了强大而可调节的工具包，以更好地响应CAR信号传导。将CARD11–PIK3R3确定为T细胞功能和功效的有效增强剂为开发更安全、更有效的癌症免疫治疗开辟了新的途径。

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发布时间: 2024-02-08

17. Nature | 将同种异体目标转换为以自我为中心的转向信号

李康音

2024年2月7日，洛克菲勒大学的研究人员在Nature在线发表题为Converting an allocentric goal into an egocentric steering signal的文章。 与空间导航相关的神经元信号已在许多物种中描述。然而，缺乏对这些信号如何相互作用以指导导航行为的电路级理解。 该研究表征了果蝇中枢复合体中的神经元回路，该回路比较了内部生成的对苍蝇航向角和目标角的估计值——两者都以世界为中心（同种异体）坐标编码——以生成以身体为中心（以自我为中心）的转向信号。过去的研究表明，EPG神经元的活动代表了苍蝇在导航过程中的瞬间角方向或航向角。然而，动物的瞬间航向角并不总是与其目标角对齐，即它希望前进的同种异体方向。 研究人员描述了FC2细胞，这是果蝇大脑中的第二组神经元，其活动与果蝇的目标角度相关。FC2神经元的局灶性光遗传学激活诱导果蝇在向前行走时沿着实验者定义的方向定向。EPG 和 FC2 神经元单突触连接到第三类神经元，即 PFL3 细胞。研究人员发现，在目标导向导航期间，单个 PFL3 细胞对航向角和目标角都表现出结合的尖峰率调整。根据这三个细胞类别的解剖学和生理学，研究人员开发了一个模型，解释了该电路如何比较同种异体航向角和目标角，以在 PFL3 输出端子中构建以自我为中心的转向信号。PFL3活性的定量分析和光遗传学操作支持该模型。最后，使用新的导航记忆任务，研究人员表明，在PFL3细胞的子集中表达突触传递干扰物的果蝇沿任意目标方向定向的能力降低，其效应大小与模型的预测定量一致。这里描述的生物回路揭示了如何在大脑中比较两个群体水平的同种异体中心信号，以产生适合运动控制的以自我为中心的输出信号。

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发布时间: 2024-02-08

18. Cell｜单细胞分辨率下的循环和衰老小鼠雌性生殖道

李康音

2024年2月6日，德国癌症研究中心等机构的研究人员在Cell上发表题为The cycling and aging mouse female reproductive tract at single-cell resolution的文章。 女性生殖道 （FRT） 在生殖周期中经历了广泛的重塑。这种反复的重塑以及它如何塑造器官特异性衰老仍然很少被探索。 使用单细胞和空间转录组学，该研究系统地表征了在小鼠发情周期的每个阶段、蜕膜化和衰老期间卵巢、输卵管、子宫、子宫颈和阴道中发生的形态学和基因表达变化。这些分析表明，成纤维细胞通过协调细胞外基质 （ECM） 重组和炎症，在 FRT 重塑中发挥核心和高度器官特异性作用。该研究结果提出了一个模型，其中生殖寿命中的复发性FRT重塑驱动了纤维化和慢性炎症的逐渐，与年龄相关的发展。使用循环的化学消融直接测试了这一假设，该消融减少了衰老过程中的纤维化积累。该研究的图谱提供了关于发情、怀孕和衰老如何塑造女性生殖道器官的广泛细节，并揭示了生殖所需的反复重塑的意外成本。

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发布时间: 2024-02-08

19. Nature | 翻译选择性地破坏非功能性转录复合物

李康音

2024年2月7日，纽卡斯尔大学的研究人员在Nature在线发表题为Translation selectively destroys non-functional transcription complexes的文章。 转录延伸在 DNA 模板中的病变处停滞。为了修复 DNA 损伤，必须从受损位点去除停滞的转录延伸复合物 （EC）。 该研究表明，与细菌转录偶联的翻译会主动地从受损的 DNA 模板中去除停滞的 EC。相比之下，暂停但具有延伸能力的 EC 不会被核糖体移走。取而代之的是，它们被帮助恢复到过程伸长。研究人员还表明，核糖体在接近暂停但不是停滞的 EC 时会减慢速度。该研究结果表明，偶联核糖体在功能和动力学上区分了暂停的EC和停滞的ECs，确保仅选择性地破坏后者。这种功能鉴别由 RNA 聚合酶的催化结构域 Trigger Loop 控制。 研究人员表明，转录偶联的 DNA 修复解旋酶 UvrD，被提议引起停滞的 ECs3 的回溯，不会干扰核糖体介导的脱落。相比之下，转录偶联的 DNA 修复转位酶 Mfd4 与翻译协同作用，并去除未被核糖体破坏的停滞 EC。研究人员还表明，偶联核糖体可以有效地破坏错误掺入的 EC，这可能导致与复制的冲突5。研究人员认为，翻译偶联是一种古老的机制，也是从基因组中清除非功能性EC的主要机制之一。

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发布时间: 2024-02-08

20. Nature | 核因子ID3强化巨噬细胞抗肿瘤

李康音

2024年2月7日，斯隆—凯特林癌症研究所Frederic Geissmann团队在Nature发表题为The nuclear factor ID3 endows macrophages with a potent anti-tumour activity的文章。 库普弗细胞（KC）是肝脏的驻留型巨噬细胞，由于其高吞噬能力，被认为是对抗肿瘤进展的强大屏障。研究表明，KC的消耗导致各种肿瘤模型中肿瘤细胞的植入和转移增加，凸显了KC在限制肿瘤生长中的关键作用。然后作者探究了KC的周围环境。KC在肝脏肿瘤结节周围战略性地定位，形成一个核心肿瘤周围环境，协调强效的抗肿瘤反应。这个环境的特点是持续吞噬活肿瘤细胞，并招募和激活NK细胞和CD8+T细胞等淋巴细胞。究其机制，作者发现核因子ID3是KC的谱系决定因子，对其抗肿瘤活性至关重要。KC中ID3表达的丧失影响了它们对肿瘤细胞的激活，导致吞噬能力降低，淋巴效应细胞的招募和激活受到损害。 ID3调节关键巨噬细胞受体的表达，包括激活受体Dectin-1和抑制受体SIRPA，从而调节激活和抑制受体之间的平衡。这种微妙的调节对于建立强效的抗肿瘤免疫环境至关重要。而在ID3缺陷的KC中阻断SIRPA途径恢复了它们的抗肿瘤活性，这表明ID3通过调节SIRPA表达来维持KC的激活和吞噬能力。进一步地，ID3通过阻止转录因子E2A和ELK1结合到SIRPA启动子/增强子区域，从而抑制SIRPA表达并促进KC的激活。且人类KC表现出ID3表达和SIRPA抑制的保守特征，表明在调节KC激活和抗肿瘤免疫方面的机制可能在物种间保守。 最后，作者发现在ID3水平较低的巨噬细胞（如BMDM或hi-PSC-Mac）中强制表达ID3，可以赋予它们强大的抗肿瘤活性。这一发现表明，ID3可以用于广泛的癌症治疗。 总之，将ID3作为巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫的主要调控因子的发现为癌症免疫疗法开辟了新途径。利用工程技术使巨噬细胞表达ID3的能力可能被利用来增强现有治疗的疗效或开发新的免疫治疗策略。

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发布时间: 2024-02-08

21. Nature | 识别硬脑膜与大脑之间的直接联系

李康音

2024年2月7日，圣路易斯华盛顿大学等机构的研究人员在Nature在线发表题为Identification of direct connections between the dura and the brain的文章。 蛛网膜屏障划定了中枢神经系统和硬脑膜之间的边界。虽然蛛网膜屏障形成了一个隔板，但中枢神经系统和硬脑膜之间的沟通对于废物清除和免疫监测至关重要。蛛网膜屏障如何平衡分离和交流知之甚少。 研究人员使用转录组数据，开发了转基因小鼠来检查特定的解剖结构，这些解剖结构作为穿过蛛网膜屏障的途径。桥接静脉在穿过蛛网膜屏障的地方产生不连续性，形成我们称之为蛛网膜袖带出口 （ACE） 点的结构。ACE穴位产生的开口允许蛛网膜下腔和硬脑膜之间交换液体和分子，从而能够引流脑脊液并限制分子从硬脑膜进入蛛网膜下腔。在健康的人类志愿者中，磁共振成像示踪剂以类似的方式沿着桥接静脉进入蛛网膜下腔。值得注意的是，在神经炎症性疾病（如实验性自身免疫性脑脊髓炎）中，ACE点还能够进行细胞运输，代表免疫细胞从硬脑膜直接进入蛛网膜下腔的途径。 总的来说，该研究结果表明，ACE点是小鼠和人类神经免疫通讯解剖学的关键部分，它将中枢神经系统与硬脑膜及其免疫多样性和废物清除系统联系起来。

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发布时间: 2024-02-08

22. Cell｜大肠杆菌中抑制突变体接管的合成分化回路

李康音

2024年2月5日，魏兹曼科学研究所的研究人员在Cell上发表题为A synthetic differentiation circuit in Escherichia coli for suppressing mutant takeover的文章。 分化对于多细胞性至关重要。然而，它本质上容易受到无法分化的突变细胞的影响。这些突变体通过过度的自我更新来胜过正常细胞。目前尚不清楚哪些机制可以抵抗这种突变体的扩张。 该研究通过在大肠杆菌中设计一个合成分化回路来展示一种解决方案，该回路通过双相适应度策略选择这些突变体。该电路可调谐地产生干细胞、祖细胞和分化细胞的合成类似物。它通过将分化与必需酶的产生偶联来抵抗突变，从而不利于非分化突变体。选择的电路在长期演化中保持了正的分化率。令人惊讶的是，在生长条件的巨大变化中，这一速度保持不变。研究人员发现，转运扩增细胞（快速生长的祖细胞）是这种环境稳健性的基础。该研究结果提供了对分化稳定性的见解，并展示了一种强大的方法来设计进化稳定的多细胞联盟。

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发布时间: 2024-02-08